小兒肌營養(yǎng)不良

杜氏肌營養(yǎng)不良癥（DuchenneMuscularDystrophy,DMD）是一種嚴(yán)重的遺傳性肌肉疾病，主要影響男孩。傳統(tǒng)激素（如潑尼松和地夫可特）是目前治療DMD的主要藥物，但它們的副作用（如生長遲緩、骨質(zhì)疏松和行為問題）常常讓患者和家屬感到困擾。近年來，一種新型的“溫和激素”——vamorolone，因其在保留傳統(tǒng)激素療效的同時(shí)顯著減少副作用而備受關(guān)注。什么是vamorolone？??????vamorolone是一種“分離性激素”，它通過抑制炎癥反應(yīng)（類似于傳統(tǒng)激素）來減緩DMD的進(jìn)展，但同時(shí)減少了傳統(tǒng)激素的副作用。它通過阻斷特定的炎癥通路（NFκB），同時(shí)避免與糖皮質(zhì)激素反應(yīng)元件（GRE）結(jié)合，從而減少了對生長、骨骼和行為的負(fù)面影響。vamorolone的療效如何？??????多項(xiàng)臨床試驗(yàn)表明，vamorolone在改善DMD患者的運(yùn)動功能方面與傳統(tǒng)激素（如潑尼松）效果相當(dāng)。例如，在一項(xiàng)為期6個(gè)月的隨機(jī)對照試驗(yàn)（VISION-DMD研究）中，vamorolone6mg/kg/天的療效與潑尼松0.75mg/kg/天相當(dāng)，且在長期隨訪（最長30個(gè)月）中，vamorolone持續(xù)顯示出穩(wěn)定的療效。???此外，早期開始vamorolone治療（如在4歲左右）可以帶來更好的臨床效果。對于已經(jīng)接受過傳統(tǒng)激素治療的患者，切換到vamorolone后，其療效也能保持穩(wěn)定。vamorolone的副作用有哪些？??????與傳統(tǒng)激素相比，vamorolone在以下方面表現(xiàn)出更優(yōu)的安全性：1.?生長和骨骼健康???傳統(tǒng)激素會導(dǎo)致生長遲緩和骨質(zhì)疏松，而vamorolone在治療30個(gè)月內(nèi)未觀察到身高百分位數(shù)的下降。初步數(shù)據(jù)顯示，vamorolone治療的患者椎體骨折的發(fā)生率低于每日潑尼松或地夫可特治療的患者。2.?行為問題???傳統(tǒng)激素可能引發(fā)焦慮、抑郁、易怒等行為問題，而vamorolone可能與較少的行為問題相關(guān)，但這一結(jié)論仍需更多研究驗(yàn)證。3.?體重增加和腎上腺抑制???vamorolone與傳統(tǒng)激素一樣，可能導(dǎo)致體重增加和腎上腺抑制，但嚴(yán)重程度可能因個(gè)體差異而異。4.?其他副作用???vamorolone可能引起庫欣樣特征（如面部圓潤），但目前尚無關(guān)于其他副作用（如高血壓、糖尿病、胃腸道癥狀等）的明確數(shù)據(jù)。溫和激素與傳統(tǒng)激素的差異比較vamorolone的適應(yīng)癥??????根據(jù)英國國家健康與臨床優(yōu)化研究所（NICE）的建議，vamorolone適用于4歲及以上的DMD患者。目前，美國FDA和歐洲EMA已批準(zhǔn)vamorolone上市，更多國家也在積極推進(jìn)其使用。未來展望??????盡管vamorolone在療效和安全性方面表現(xiàn)出色，但其長期效果（如超過30個(gè)月的使用）仍需進(jìn)一步研究。此外，vamorolone與地夫可特或間歇性激素治療的直接比較數(shù)據(jù)尚未發(fā)表，未來的研究將填補(bǔ)這些空白。???對于DMD患者及其家屬來說，vamorolone提供了一種更溫和、副作用更少的治療選擇，為改善患者的生活質(zhì)量帶來了新的希望。

這是日本人群中第二常見的肌營養(yǎng)不良癥，由福山（FKTN）基因突變引起。該病偶爾在其他國家報(bào)道。2011年，日本肌肉萎縮癥協(xié)會進(jìn)行了全國范圍內(nèi)的基因確診FCMD患者登記處。截至2013年9月底，共有207名FCMD患者登記。首次登記時(shí)的平均患者年齡為8.1±7.8歲（中位數(shù)，6歲;范圍，0-42歲）。80%的登記者存在FKTN基因中的純合3-KB插入突變，而20%的登記者存在復(fù)合雜合突變。，69名患者（33%）患有熱性驚厥發(fā)作和/或癲癇。近視是最常檢測到的異常（8.7%），其次是斜視（5.9%）。16%的患者需要呼吸支持，并且這一比例隨著年齡的增長而增加。16%的患者出現(xiàn)心功能障礙，22%的患者出現(xiàn)吞咽困難。目前開始進(jìn)行的治療包括糖皮質(zhì)激素治療，也在探索糖基化相關(guān)治療，基因治療也在日本開展。

一、概述面-肩-肱型肌營養(yǎng)不良癥（FSHD）是臨床常見的遺傳性肌病，以選擇性、非對稱性面肌、肩帶肌和上臂肌群進(jìn)行性肌萎縮和肌無力為臨床特征，目前尚無有效治療方法。FSHD名字來自以下3個(gè)部分:facies，醫(yī)學(xué)詞匯中代表臉的意思;scapula，解剖學(xué)詞匯中代表肩的意思;humerus，解剖學(xué)詞匯中代表從肩到肘的骨骼部分(即肱骨)。兒童期發(fā)病、累及面肌、與Duchenne型肌營養(yǎng)不良癥（DMD）和脊髓性肌萎縮癥（SMA）表現(xiàn)不同的進(jìn)行性肌萎縮和肌無力。在FSHD中，首先影響臉、肩和上臂，并且程度最嚴(yán)重。此外，其他肌常受累。FSHD的進(jìn)展非常緩慢，且很少影響心或呼吸系統(tǒng)，所以一般認(rèn)為它不會危及生命，大部分患者都有正常的壽命。絕大多數(shù)FSHD患者呈常染色體顯性遺傳，20歲后外顯率高達(dá)95%。根據(jù)遺傳方式可分為兩型，即FSHD1型和FSHD2型，其中，F(xiàn)SHD1型占95%，呈常染色體顯性遺傳；FSHD2型占5%，遺傳方式多樣，可呈常染色體顯性或隱性遺傳。二、臨床表現(xiàn)一般在青春期起病，其典型的臨床表現(xiàn)是患者肌無力主要累及面肌、肩胛肌群。嬰兒期至成年期的任何年齡階段都可出現(xiàn)臨床癥狀，常在20~40歲，嬰兒期患者是這類疾病中最嚴(yán)重的一型。該病進(jìn)展緩慢，患者在相當(dāng)長的時(shí)間內(nèi)可保持相對穩(wěn)定。面肌受累致閉目不合，撅嘴不能，蹙眉皺額困難，嘴唇增厚等。面肌主要累及眼輪匝肌和口輪匝肌，常為非對稱性，患者出現(xiàn)奇怪的扭曲笑容，口角處出現(xiàn)凹陷，無法撅嘴，面部表情抑郁、平淡。當(dāng)要求患者吹口哨時(shí)，嘴唇常特征性地呈橫向或水平位。患者不能完全閉緊眼睛，眼瞼很容易睜開。肩胛帶肌群受累表現(xiàn)為上臂抬舉困難，翼狀肩胛明顯。受累的肩胛帶肌包括背闊肌、斜方肌、菱形肌、前鋸肌。靜止時(shí)，患者表現(xiàn)為斜肩姿勢、肩膀前轉(zhuǎn)和肩胛骨上升，前臂上移或外展時(shí)肩胛骨常常向前外向轉(zhuǎn)動?；颊叱３１憩F(xiàn)活動障礙，尤其是那些需應(yīng)用肩胛肌肉的活動。約有1/3的患者無癥狀，僅能依據(jù)體格檢查進(jìn)行診斷。腹壁肌肉在疾病早期即可受累。典型的表現(xiàn)是腹壁下部肌嚴(yán)重受累，引起腹部突出。90%的患者可出現(xiàn)Beevors征(患者在仰臥時(shí)屈曲頸部臍部可向上，偶爾也會向下移動)。本病進(jìn)展緩慢，可數(shù)年靜止發(fā)展。大腿遠(yuǎn)端前群肌常受累最早最嚴(yán)重。典型的主訴包括行走時(shí)足部拖地，或明顯的足下垂導(dǎo)致頻繁的摔倒或者步態(tài)不穩(wěn)。少數(shù)情況下，患者可出現(xiàn)較嚴(yán)重的骨盆肢帶肌無力，從而影響髖部屈肌和外展肌，造成早期相對較重的步態(tài)不穩(wěn)?；颊哐铀杓⊙始?、眼外肌和呼吸肌一般不受累，吞咽功能不受影響。三、基因診斷FSHD的基因定位于4q35，4q35基因缺失有較高的敏感性和特異性，通過檢測可疑患者的基因，基本可以做出診斷，尤其是那些散發(fā)型患者或臨床表現(xiàn)不典型的患者?；贓coRI+BlnI雙酶切基因組DNA脈沖場凝膠電泳或瓊脂糖凝膠電泳聯(lián)合p13E-11探針的Southernblotting法，可通過完整分離4q和10q同源性EcoRI區(qū)域的全部片段，直觀分析各種復(fù)雜易位帶型并判斷體細(xì)胞嵌合，是目前FSHD分子診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”。?FSHD1型候選致病基因的篩選?約有95%的FSHD發(fā)病與4q35區(qū)域D4Z4重復(fù)序列整倍缺失有關(guān)，但其具體分子學(xué)機(jī)制和致病基因尚未闡明。目前在D4Z4重復(fù)序列內(nèi)部及其鄰近區(qū)域已發(fā)現(xiàn)多個(gè)候選致病基因，如DUX4、FRG1、FRG2、ANT1、DUX4C基因等，均與FSHD的發(fā)病密切相關(guān)，其中以針對DUX4基因的研究最為活躍。四、表觀遺傳學(xué)研究?FSHD1型和FSHD2型患者均存在D4Z4重復(fù)序列CpG島低甲基化，以及組蛋白抑制性修飾缺失的表觀遺傳學(xué)改變，例如組蛋白H3賴氨酸9三甲基化（H3K9me3）缺失，表明表觀遺傳學(xué)與FSHD的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。四、鑒別診斷FSHD1型與FSHD2型臨床表現(xiàn)相似，單純依靠臨床表現(xiàn)難以進(jìn)行鑒別。與FSHD1型不同的是，大多數(shù)FSHD2型為新發(fā)突變。FSHD1型呈常染色體完全顯性遺傳。FSHD2型遺傳方式復(fù)雜，有家族史的家系既可呈顯性亦可呈隱性遺傳。FSHD2型無4q35區(qū)域D4Z4重復(fù)序列的整倍缺失，其D4Z4重復(fù)序列長度與病情嚴(yán)重程度無關(guān)，F(xiàn)SHD2型患者至少有1條特定4qA單倍體型。此外，還要根據(jù)遺傳方式、發(fā)病年齡、病程進(jìn)展和臨床表現(xiàn)對進(jìn)行性肌營養(yǎng)不良的各型進(jìn)行分類，應(yīng)與假性肥大型(DMD)、肢帶性、遠(yuǎn)端型及眼肌型等進(jìn)行性肌營養(yǎng)不良相鑒別。五、治療與預(yù)后目前尚無特殊的治療，支持治療是主要治療手段。目前尚無藥物可改善FSHD患者的肌力或延緩疾病的進(jìn)展。

氧化應(yīng)激增加是杜氏肌營養(yǎng)不良的常見特征。營養(yǎng)不良患者存在與高活性氧自由基。CoQ10治療能夠降低氧化應(yīng)激標(biāo)志物的水平，并減少營養(yǎng)不良肌肉細(xì)胞中異常細(xì)胞內(nèi)鈣流入。CoQ10為重要的內(nèi)源性抗氧化劑和線粒體呼吸鏈的關(guān)鍵成分。CoQ10可以間接調(diào)節(jié)線粒體外部的代謝途徑。補(bǔ)充CoQ10的疾病包括先天性CoQ10缺乏癥、酯基CoA脫水酶缺乏癥、杜氏肌營養(yǎng)不良癥、偏頭痛、唐氏綜合癥、注意力缺陷多動障礙、特發(fā)性心肌病和弗里德賴希共濟(jì)失調(diào)。CoQ的保健劑型是10毫克一片，每天使用1-2次，一次10毫克可以滿足日常的需要。上述疾病狀態(tài)下還是需要高劑量。需要使用100-300毫克一片的劑型，這是治病。要識別劑型的差異，我們的藥師發(fā)現(xiàn)有的劑型只含有極少量的藥物，有的劑型標(biāo)注100毫克，就是100毫克藥物。帕金森病患者一天要用2600毫克，顯然不是10毫克一片。

女性DMD基因攜帶者可以無癥狀，也可以出現(xiàn)不同程度的肢體無力或心肌病，如何判斷三者之間的差異是臨床工作的難點(diǎn)，我們最近在國際神經(jīng)肌肉病雜志發(fā)表了最新的研究結(jié)果。對140名女性DMD基因變異攜帶者進(jìn)行分析，包括104名無癥狀攜帶者和36名有癥狀攜帶者。對53名攜帶者進(jìn)行了肌肉病理學(xué)分析，并對19名攜帶者進(jìn)行了X染色體失活分析。無癥狀攜帶者中，中位年齡為35.0歲，血清CK水平為131IU/L。有癥狀攜帶者的發(fā)病年齡分別為6.3歲，血清CK水平為6659IU/L。其中4名X-常染色體錯(cuò)位女性攜帶者均表現(xiàn)出DMD表型，70.0%的癥狀攜帶者存在性染色體失活。可以看出癥狀者發(fā)病都比較早。過來這個(gè)年齡段肌肉就沒事了。與BMD基因攜帶者相比，DMD基因攜帶者更有可能出現(xiàn)早發(fā)、快速進(jìn)行性肌無力、行走延遲、CK水平升高、肌營養(yǎng)不良蛋白嚴(yán)重減少和X染色體失活，后者影響更大。孩子母親在照顧孩子的時(shí)候，也注意自己的身體狀態(tài)。血清CK水平、肌肉力量、肌肉核磁共振和肌肉蛋白丟失程度決定了女性患者的疾病嚴(yán)重程度，也要注意觀察心臟功能和肢體的力量，而嚴(yán)重者需要進(jìn)行藥物治療。無力達(dá)到什么程度需要治療，需要參考DMD的治療方案。LiuC,MaJ,LuY,LuY,MaiJ,BaiL,WangY,ZhengY,YuM,ZhengY,DengJ,MengL,ZhangW,WangZ,YuanY,XieZ.Clinical,pathological,andgeneticcharacterizationinalargeChinesecohortwithfemaledystrophinopathy.NeuromusculDisord.2023;33(10):728-736.

肢帶型肌營養(yǎng)不良2D基因治療目前進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，動物研究的基因治療的效果非常明顯，可以把動物的肌酸激酶完全下降到正常范圍，小動物安全性良好，確定了安全劑量，下個(gè)月進(jìn)入藥品生產(chǎn)階段，以及大動物的安全性試驗(yàn)，在通過醫(yī)院的倫理委員會批準(zhǔn)后，2025年的8月可以開展臨床研究階段。我們招聘6名4-12歲的患者進(jìn)行基因治療的臨床研究?；颊邞?yīng)在北大醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科或罕見病中心通過基因和肌肉活檢進(jìn)行了診斷，有肢體無力，心臟損害不明顯，肌肉核磁共振檢查只有輕度的脂肪化，簽署知情同意書，可以進(jìn)入排隊(duì)等候階段。這次是免費(fèi)治療，至2015年3月名額滿了。

肌肉活檢提供了壞死/再生損傷的上游證據(jù)，可以看到分葉纖維相。蛋白質(zhì)印跡法檢測鈣蛋白酶3對診斷鈣化癥很有幫助，當(dāng)該蛋白缺失或嚴(yán)重減少時(shí)具有很高的特異性，大約三分之二的人Calpin蛋白3完全丟失或嚴(yán)重減少。剩下的20%-30%的人蛋白質(zhì)含量正常，但功能喪失。肌肉MRI通常顯示一種高度特異性的纖維-脂肪替代模式，主要累及髖內(nèi)收肌和小腿肌。脊柱的伸肌比脊柱的旋轉(zhuǎn)肌受到的影響更嚴(yán)重，脊柱前凸的發(fā)生率更高。其次是基因檢查。治療：這種治療神經(jīng)肌肉疾病的策略依賴于腺相關(guān)病毒(AVV)載體介導(dǎo)的基因轉(zhuǎn)移。這樣的方法正在Genethon開發(fā)。2006年獲得了第一個(gè)原理證據(jù)，表明在特定肌肉啟動子的依賴下，表達(dá)Calain3的AAV1載體的有效性，能夠在肌肉內(nèi)或局部注射后恢復(fù)Calain-3缺陷小鼠的表型。轉(zhuǎn)基因在肌節(jié)水平得到了令人滿意的定位，并伴隨著蛋白分解活性的恢復(fù)、肌肉萎縮的糾正和力量的提高。全身注射這種基因治療產(chǎn)品會導(dǎo)致心臟毒性。第二代病毒載體在不影響骨骼肌治療效果的情況下消除心臟毒性。一種與Calain3附著的肌肉彈性有關(guān)的蛋白質(zhì)，會在抑制酶活性方面發(fā)揮作用，蛋白酶抑制劑可以發(fā)揮作用，減少蛋白的分解。改善內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)急和減少肌肉脂肪化也有治療作用。

LGMD2B是一種常見的近端-遠(yuǎn)端肌病，由dysferlin基因突變導(dǎo)致。在20歲以后迅速發(fā)病。加重因素可能是體育鍛煉和炎癥。根據(jù)Gardner-Medwin和Walton分級，進(jìn)行運(yùn)動超過1000小時(shí)的患者達(dá)到4級無力的時(shí)間要快兩年。對肌肉炎癥的免疫抑制治療在研究中，包括針對細(xì)胞因子和補(bǔ)體的治療研究，目前沒有結(jié)論，防止劇烈的體力活動可以延緩發(fā)展。AMP激活的蛋白激酶γ-1結(jié)合在位于第三和第四個(gè)C2結(jié)構(gòu)域之間的一個(gè)區(qū)域。通過體外激光損傷實(shí)驗(yàn)，證明了AMPK復(fù)合體在骨骼肌纖維肌膜損傷修復(fù)中起著至關(guān)重要的作用。損傷誘導(dǎo)的AMPK復(fù)合體的積累依賴于鈣離子的存。AMPKα的磷酸化對于質(zhì)膜修復(fù)是必不可少，用AMPK激動劑處理人肌管觀察到的膜修復(fù)損傷，AMPK激活劑二甲雙胍的治療改善了斑馬魚和dysferlin缺乏癥小鼠模型的肌肉表型。患者用二甲雙胍治療也是可行的方法。

1.什么表現(xiàn)？包括從嚴(yán)重的1A型先天性肌營養(yǎng)不良到較輕的遲發(fā)性LAMA2-肢帶型肌營養(yǎng)不良。前者典型特征是新生兒嚴(yán)重肌張力下降、運(yùn)動能力差和呼吸衰竭。生長不良、胃食道返流、吸入和反復(fù)的胸部感染。隨著疾病的發(fā)展，出現(xiàn)面部肌肉無力、顳下頜關(guān)節(jié)痙攣和巨舌癥，損害進(jìn)食，并可能影響言語。在遲發(fā)性LAMA2肌營養(yǎng)不良，從兒童早期到成年發(fā)病，表現(xiàn)出肌肉肥大、脊柱強(qiáng)直、關(guān)節(jié)痙攣，最突出的是肘部。進(jìn)行性呼吸功能不全、脊柱側(cè)彎和心肌病。2.是什么病？LAMA2基因突變影響層粘連蛋白-211的α2亞單位的產(chǎn)生，并導(dǎo)致部分或完全的層粘連蛋白-211缺乏，出現(xiàn)肌營養(yǎng)不良表現(xiàn)。3.怎樣確診？LAMA2肌營養(yǎng)不良癥的診斷是依據(jù)提示性臨床表現(xiàn)，并經(jīng)分子遺傳學(xué)檢測確定LAMA2致病變異為雙等位基因(純合子或復(fù)合雜合子)。4.怎么治療？避免使用的藥物包括：琥珀膽堿在麻醉誘導(dǎo)中有高鉀血癥和心臟傳導(dǎo)異常的風(fēng)險(xiǎn)；他汀類藥物、降膽固醇藥物，因?yàn)橛屑∪鈸p傷的風(fēng)險(xiǎn)。維生素C治療有一定效果?？寡趸委熞约按龠M(jìn)肌纖維再生的藥物可以使用。改善線粒體的藥物可以使用。層粘連蛋白-111具有治療LAMA2肌營養(yǎng)不良的潛力。通過CRISPR激活Lama1上調(diào)可以補(bǔ)償Lama2缺乏，上調(diào)人類LAMA1作為潛在治療策略，CRISPRA介導(dǎo)的LAMA1上調(diào)可能是MDC1A的一種突變非依賴性治療方法。5.找誰看??？看到這里，請不要對號入座，自作主張進(jìn)行治療，要找肌肉病領(lǐng)域的大夫看病。我院兒科有熊暉大夫，神經(jīng)內(nèi)科包括俞萌、張巍、王朝霞、袁云。通過以下方式預(yù)約：①“北京大學(xué)第一醫(yī)院服務(wù)號”微信公眾號；②支付寶生活號關(guān)注“北京大學(xué)第一醫(yī)院”；③網(wǎng)絡(luò)預(yù)約請登錄北京市預(yù)約掛號統(tǒng)一平臺www.114yygh.com，實(shí)名注冊后預(yù)約；④電話預(yù)約：(010)114。