感染科

最近幾年乙肝抗病毒治療可謂“百家爭(zhēng)鳴、百花齊放”，針對(duì)目前干擾素和核苷類兩大類藥物，出現(xiàn)了各種各樣的抗病毒治療方案和臨床驗(yàn)證、針對(duì)核苷類經(jīng)治患者如何停藥、無(wú)活動(dòng)或低復(fù)制期抗病毒有無(wú)必要的研究和進(jìn)行干擾素治療的探索、免疫耐受期HBV攜帶者是否需要抗病毒治療及如何抗病毒治療等等；作為醫(yī)者，治療疾病的最佳目標(biāo)是在資源可及的情況下，讓患者承擔(dān)最少的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，在盡可能短的時(shí)間使患者的病情獲得穩(wěn)定好轉(zhuǎn)甚至治愈，并對(duì)其遠(yuǎn)期預(yù)后產(chǎn)生積極的影響，而且需要避免或者盡可能少地出現(xiàn)副反應(yīng)；為了達(dá)到這一目標(biāo)，個(gè)人也進(jìn)行了各種嘗試、觀察和思考，在此拋磚引玉，就一些問(wèn)題談?wù)剛€(gè)人的一些可能淺薄甚至錯(cuò)誤的觀點(diǎn)，或許能夠給大家?guī)?lái)某些思路和益處； 在發(fā)表個(gè)人看法之前，需要說(shuō)明一些問(wèn)題，作為2015年WHO發(fā)布的乙肝方面的指南未提及干擾素治療，是源于低收入地區(qū)干擾素資源限制及干擾素使用過(guò)程中不便于監(jiān)測(cè)副反應(yīng)而未推薦，并不代表干擾素不可以作為乙肝治療的首選藥物，尤其在發(fā)達(dá)地區(qū)在資源可及和副反應(yīng)可以比較方便監(jiān)測(cè)和處理的情況下是需要重新考慮的，比如2013年英國(guó)NICE指南就明確提出首選聚乙二醇干擾素，次選替諾福韋或恩替卡韋治療乙肝的推薦意見(jiàn)；因此，各種指南的出臺(tái)是在充分結(jié)合了當(dāng)時(shí)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)外更加注重于治療措施的可及性的情況下制定的，可能存在某些從純醫(yī)學(xué)角度出發(fā)的局限性，因?yàn)樵谖覈?guó)這兩大類藥物都可及，所以本討論更加注重于醫(yī)學(xué)專業(yè)方面的考量； 1.首選干擾素治療； 常常聽(tīng)到有些醫(yī)生說(shuō)干擾素治療貴、使用麻煩、監(jiān)測(cè)項(xiàng)目多、有效率低、副作用大而且多的一些觀點(diǎn)，并因此多采用核苷類藥物治療的現(xiàn)象； 不能說(shuō)不對(duì)，但也不能說(shuō)全對(duì)，治療相對(duì)麻煩、各種相對(duì)禁忌癥和禁忌癥需要考慮、副反應(yīng)多且復(fù)雜甚至有些可能較為嚴(yán)重，需要臨床嚴(yán)密監(jiān)測(cè)和細(xì)致處理，為患者和醫(yī)生帶來(lái)很多麻煩，這是實(shí)情，而且這也可能是臨床相當(dāng)多醫(yī)生不愿意為患者選擇這一治療方案的原因； 治療麻煩這點(diǎn)應(yīng)該不是主要問(wèn)題，只要治療效果好，相信大多患者可能都能克服；其實(shí)真正的困難應(yīng)該是副反應(yīng)和有效率方面的問(wèn)題，副反應(yīng)方面包括患者對(duì)于副反應(yīng)的接受能力和耐受程度以及我們醫(yī)生對(duì)于干擾素各種副反應(yīng)的表現(xiàn)、嚴(yán)重程度、監(jiān)測(cè)和處理的掌握情況；對(duì)于發(fā)熱、流感樣癥狀、脫發(fā)、血細(xì)胞下降等對(duì)機(jī)體損傷較輕且停藥后很快可以恢復(fù)的不會(huì)有后遺癥方面作用的副反應(yīng)，應(yīng)該提前向患者交待，囑咐其不必?fù)?dān)心并及時(shí)對(duì)癥處理，讓患者盡可能適應(yīng)治療，但對(duì)于甲狀腺疾病、自身免疫性疾病及精神疾患的誘發(fā)和加重等可能會(huì)有后遺癥的嚴(yán)重副反應(yīng)也應(yīng)該向患者說(shuō)明，并交代患者或家屬注意觀察患者這類疾病早期某些方面的癥狀變化以便及時(shí)告知醫(yī)生，并向其說(shuō)明這些疾病發(fā)生率相當(dāng)?shù)图霸缙诎l(fā)現(xiàn)的相對(duì)可控性，包括治療過(guò)程中需要患者密切配合醫(yī)生做好這方面的監(jiān)測(cè)和治療等等，消除患者對(duì)于應(yīng)用干擾素的恐懼和排斥心理；個(gè)人覺(jué)得醫(yī)生如何恰如其分地進(jìn)行引導(dǎo)、監(jiān)測(cè)和處理往往是患者安全完成干擾素治療的關(guān)鍵，當(dāng)然，這需要醫(yī)生付出更多得精力和耐心；我想，醫(yī)者仁心，作為醫(yī)生，真正從患者病情角度出發(fā)的付出雖然麻煩也是值得的，所以個(gè)人一般并不困擾于這些問(wèn)題； 至于經(jīng)濟(jì)方面的問(wèn)題，我們需要從長(zhǎng)遠(yuǎn)來(lái)看，短期內(nèi)干擾素治療可能花錢比核苷類藥物多，但從核苷類藥物停藥復(fù)發(fā)率高、停藥標(biāo)準(zhǔn)的不確切性、需要長(zhǎng)期維持治療、長(zhǎng)期治療副反應(yīng)的不可預(yù)見(jiàn)性等等來(lái)說(shuō)，核苷類藥物治療的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和帶給患者的精神壓力遠(yuǎn)大于干擾素治療，有研究從經(jīng)濟(jì)學(xué)角度已經(jīng)說(shuō)明了這些問(wèn)題，作為2013年NICE指南的推薦意見(jiàn)出臺(tái)可能就參考了這方面的因素； 其實(shí)，真正困擾我們的可能還是干擾素療效的問(wèn)題，畢竟干擾素治療的總體有效率僅僅40%左右，但我們需要從其他一些角度來(lái)看待這一問(wèn)題，干擾素治療一旦有效，它可以獲得相對(duì)穩(wěn)定的免疫控制而不需要長(zhǎng)期治療，甚至部分患者可以達(dá)到理想的治療目標(biāo)，而核苷類藥物所取得的e抗原血清學(xué)轉(zhuǎn)換沒(méi)有很好的穩(wěn)定性，理想目標(biāo)的獲得更加遙不可及，并且臺(tái)灣的研究證實(shí)同樣獲得病情控制的患者，干擾素治療組也較核苷類治療組肝癌發(fā)生率低，遠(yuǎn)期預(yù)后提示干擾素治療組更佳；目前，干擾素治療有效率偏低是實(shí)情，但可能與我們的適應(yīng)癥掌握和應(yīng)用技巧有關(guān)，可以嘗試一些可能提高其有效率的辦法，這需要我們更加深入地了解其作用途徑和機(jī)理，通過(guò)檢查和監(jiān)測(cè)盡可能快地明確哪些患者治療有效、哪些患者治療可能無(wú)效并采取相應(yīng)措施，不能因?yàn)橛行氏鄬?duì)較低就讓患者放棄有可能獲得穩(wěn)定免疫控制甚至臨床治愈的機(jī)會(huì)；而且，目前相當(dāng)多的患者在長(zhǎng)期核苷類藥物治療后希望安全停藥，越來(lái)越多的研究在聯(lián)合或序貫干擾素治療方面進(jìn)行探索，并取得了一些比初始單獨(dú)應(yīng)用干擾素治療更好的效果，這從另外一個(gè)角度說(shuō)明了我們?cè)诟蓴_素應(yīng)用方面的認(rèn)識(shí)不足，同時(shí)也說(shuō)明了干擾素作為當(dāng)前乙肝治療的首選必要性 ； 2.不能或不愿選干擾素治療的首選替諾福韋或恩替卡韋； 干擾素治療有效率畢竟有限，部分患者存在禁忌癥和因?yàn)楣ぷ骰蛏罘矫娴南拗贫荒芑虿辉笐?yīng)用干擾素，包括干擾素治療無(wú)效的患者，核苷類藥物是我們目前較好的選擇； 其實(shí)，如何選擇核苷類藥物，這個(gè)問(wèn)題經(jīng)歷了相當(dāng)多的曲折，從拉米夫定的上市給醫(yī)生和患者帶來(lái)的滿滿信心，到發(fā)生耐藥及停藥后肝病加重甚至部分人認(rèn)為不能應(yīng)用拉米夫定，到充分認(rèn)識(shí)到抗病毒治療的益處，到拉米夫定耐藥后單純換用阿德福韋酯或恩替卡韋，到較為少見(jiàn)地發(fā)現(xiàn)替比夫定的橫紋肌溶解、恩替卡韋乳酸性酸中毒鬧騰得沸沸揚(yáng)揚(yáng)，到長(zhǎng)期應(yīng)用拉米夫定、替比夫定、阿德福韋酯發(fā)現(xiàn)有較高的耐藥性，到認(rèn)識(shí)到拉米夫定、替比夫定及恩替卡韋的交叉耐藥而不建議相互換用，到核苷類藥物耐藥后處理的最佳方案為加用無(wú)交叉耐藥的藥物，到提倡初始聯(lián)合拉米夫定/替比夫定和阿德福韋酯，到核苷類藥物停藥后的高復(fù)發(fā)率，到發(fā)現(xiàn)阿德福韋酯長(zhǎng)期應(yīng)用出現(xiàn)概率并不低的腎功能損害和骨病，到長(zhǎng)期藥物治療首選替諾福韋或恩替卡韋建議的產(chǎn)生等等，我想，經(jīng)歷了這么多的風(fēng)風(fēng)雨雨，作為核苷類藥物的首選原則即強(qiáng)效、快速、低耐藥已經(jīng)毋庸置疑，其實(shí)極低毒副作用也應(yīng)作為選擇用藥條件，而作為這一原則的核苷類藥物的首選在各種指南也充分體現(xiàn)出來(lái)---首選替諾福韋或恩替卡韋； 個(gè)人將極低毒副作用這條加上，是因?yàn)楹塑疹愃幬镄枰L(zhǎng)期應(yīng)用，存在藥物累積損害作用，必須要高度注意，也許某天我們發(fā)現(xiàn)了替諾福韋或恩替卡韋存在較高的安全隱患，我們同樣會(huì)從首選方案中將其剔除； 所以，個(gè)人建議，從長(zhǎng)期用藥的耐藥性及安全性考慮，尚沒(méi)有產(chǎn)生耐藥的拉米夫定、替比夫定及阿德福韋酯以及初始進(jìn)行拉米夫定/替比夫定聯(lián)合阿德福韋酯治療患者可以將治療方案更改為替諾福韋或恩替卡韋；對(duì)于既往存在拉米夫定或替比夫定耐藥的加用阿德福韋酯的患者，在有替諾福韋的情況下，換用替諾福韋，在沒(méi)有替諾福韋使用的情況下，鑒于恩替卡韋耐藥屏障高于拉米夫定和替比夫定的特點(diǎn)（有研究證實(shí)拉米夫定耐藥換用恩替卡韋雖然導(dǎo)致較高的恩替卡韋耐藥率產(chǎn)生但同時(shí)仍舊可以發(fā)現(xiàn)部分患者是有效的），同時(shí)鑒于拉米夫定耐藥位點(diǎn)與阿德福韋酯耐藥位點(diǎn)較為接近，可能存在誘導(dǎo)耐藥，因此建議恩替卡韋加用阿德福韋酯治療，可能更加利于患者的遠(yuǎn)期病毒控制和病情的穩(wěn)定； 3.獲得穩(wěn)定的免疫控制是治療停藥的前提； 有研究表明：核苷類藥物治療獲得e抗原血清學(xué)轉(zhuǎn)換后繼續(xù)維持至少1年治療的患者，其停藥后復(fù)發(fā)率仍舊高且e抗原再次轉(zhuǎn)陽(yáng)的概率也遠(yuǎn)高于干擾素治療獲得e抗原血清學(xué)轉(zhuǎn)換的患者，也就是說(shuō)核苷類藥物可以達(dá)到一定程度的免疫控制，但并非穩(wěn)定的免疫控制；究其原因，我想，核苷類藥物對(duì)于免疫系統(tǒng)的作用是被動(dòng)的，是在病毒復(fù)制抑制后，病毒及病毒相關(guān)抗原物質(zhì)降低導(dǎo)致機(jī)體免疫負(fù)荷下降，相應(yīng)免疫細(xì)胞和免疫細(xì)胞因子有一定的盈余，機(jī)體免疫功能一定程度上恢復(fù)形成的，它真正對(duì)免疫系統(tǒng)的發(fā)育成熟沒(méi)有正向調(diào)節(jié)作用，因此它的免疫調(diào)節(jié)作用是單方面且有限的，這體現(xiàn)在部分患者應(yīng)用核苷類藥物抗病毒治療的初期轉(zhuǎn)氨酶一過(guò)性升高繼而很快恢復(fù)正常這一現(xiàn)象方面；而干擾素不僅僅有抑制病毒復(fù)制的作用，它還具有免疫調(diào)節(jié)作用，因此，它不僅僅可以通過(guò)減少病毒及病毒相關(guān)抗原在一定程度上被動(dòng)地恢復(fù)機(jī)體免疫功能，它還可以通過(guò)免疫系統(tǒng)網(wǎng)絡(luò)相互作用主動(dòng)地促進(jìn)機(jī)體非特異性免疫功能的增強(qiáng)并促使乙肝特異性免疫清除系統(tǒng)的發(fā)育成熟，甚至可以使部分HBVcccDNA降解，所以，通過(guò)一定療程的干擾素治療獲得的免疫控制多數(shù)是穩(wěn)定的免疫控制，臨床表現(xiàn)除了治療初期的一過(guò)性轉(zhuǎn)氨酶上升外，還維持較長(zhǎng)時(shí)間的轉(zhuǎn)氨酶輕度異常，由此獲得的免疫控制可以長(zhǎng)期維持穩(wěn)定，不易復(fù)發(fā)； 穩(wěn)定的免疫控制狀態(tài)的形成是機(jī)體免疫系統(tǒng)對(duì)乙肝病毒的特異性和非特異性清除反應(yīng)與病毒復(fù)制之間達(dá)到并保持穩(wěn)定的正平衡關(guān)系，最終表現(xiàn)為血清病毒很低或轉(zhuǎn)陰，病毒相關(guān)抗原表達(dá)降低甚至產(chǎn)生相應(yīng)抗體，在免疫應(yīng)答方面最為基礎(chǔ)的表現(xiàn)是e抗原出現(xiàn)血清學(xué)轉(zhuǎn)換，更好的表現(xiàn)是s抗原也出現(xiàn)血清學(xué)轉(zhuǎn)換直至病毒清除；無(wú)論是干擾素還是核苷類藥物治療乙肝，獲得穩(wěn)定的免疫控制是停藥的前提，如果達(dá)不到這一前提停藥，往往會(huì)導(dǎo)致乙肝復(fù)發(fā)； 4.干擾素治療作用發(fā)揮的條件； 個(gè)人認(rèn)為干擾素治療作用的發(fā)揮是首先通過(guò)促進(jìn)機(jī)體非特異性免疫功能繼而進(jìn)一步促進(jìn)特異性免疫功能的恢復(fù)和發(fā)育成熟而獲得的，因?yàn)榇蠖鄶?shù)乙肝患者針對(duì)其他感染的控制能力與正常人沒(méi)有明顯差異，其非特異性免疫功能應(yīng)該是沒(méi)有缺陷的，所以其作用的關(guān)鍵點(diǎn)在于機(jī)體是否已經(jīng)具備針對(duì)乙肝病毒相對(duì)成熟的特異性免疫系統(tǒng)的組織基礎(chǔ)，而這與遺傳基因的時(shí)序性表達(dá)、免疫系統(tǒng)發(fā)育微環(huán)境是密切相關(guān)的； 基于遺傳基因的時(shí)序性表達(dá)方面，臨床觀察到干擾素在青少年及年輕患者中應(yīng)用可以獲得較高的治療應(yīng)答率而在年齡較大的患者中應(yīng)答率會(huì)進(jìn)一步降低的現(xiàn)象；這一現(xiàn)象的出現(xiàn)與正常機(jī)體的生長(zhǎng)發(fā)育相似，針對(duì)乙肝病毒的非特異和特異性免疫系統(tǒng)需要機(jī)體達(dá)到一定的年齡階段并在合適的內(nèi)部條件和外界刺激下才能生長(zhǎng)發(fā)育得最好，如同我們只有在青春期補(bǔ)鈣補(bǔ)充營(yíng)養(yǎng)才能夠更加有利于長(zhǎng)高一樣，干擾素的促進(jìn)作用也需要針對(duì)乙肝病毒的特異性免疫系統(tǒng)發(fā)育到一定程度后才能起到最好效果； 對(duì)于免疫系統(tǒng)發(fā)育微環(huán)境方面，臨床觀察到HBV高載量的患者干擾素治療效果相對(duì)也會(huì)較低的現(xiàn)象，長(zhǎng)期高載量的病毒復(fù)制形成大量的病毒相關(guān)抗原物質(zhì)可能不利于針對(duì)乙肝病毒的特異性免疫系統(tǒng)功能的恢復(fù)和發(fā)育成熟，所以，我們?cè)趹?yīng)用核苷類藥物抑制病毒復(fù)制后會(huì)對(duì)針對(duì)乙肝病毒非特異性免疫系統(tǒng)功能的恢復(fù)及特異性免疫系統(tǒng)的組織基礎(chǔ)進(jìn)一步發(fā)育成熟帶來(lái)積極的作用，但這可能僅僅是影響特異性免疫系統(tǒng)發(fā)育成熟眾多微環(huán)境因素中的一個(gè)因素； 臨床研究還發(fā)現(xiàn)母嬰傳播的患者相對(duì)于非母嬰傳播的患者，對(duì)干擾素的應(yīng)答率也是有差異的，這可能與病毒及其相關(guān)抗原物質(zhì)作用于機(jī)體針對(duì)乙肝病毒的特異性免疫系統(tǒng)的時(shí)間節(jié)點(diǎn)及時(shí)間長(zhǎng)短有關(guān)，特異性免疫系統(tǒng)過(guò)早和長(zhǎng)期的受抑制可能損害并直接影響其發(fā)育成熟，最終影響到干擾素作用效果； 因此，干擾素療效的發(fā)揮需要患者具有相應(yīng)的能夠?qū)Ω蓴_素產(chǎn)生應(yīng)答的針對(duì)乙肝病毒具有特異性免疫清除反應(yīng)的免疫組織基礎(chǔ)； 因?yàn)槌跏紤?yīng)用干擾素單藥治療的患者往往這一免疫基礎(chǔ)尚不具備或未成熟，導(dǎo)致干擾素治療有效率相對(duì)較低，其實(shí)，干擾素治療的真正有效率并非如初始單藥治療那般低下，這在最近寧琴、萬(wàn)謨彬等教授進(jìn)行的核苷類經(jīng)治患者聯(lián)合或序貫干擾素治療的多個(gè)臨床驗(yàn)證中得以證實(shí)，在一定條件下干擾素完全可以獲得更高的治療有效率，這與核苷類藥物抑制病毒復(fù)制后免疫微環(huán)境改變?cè)谝欢ǔ潭壬洗龠M(jìn)機(jī)體免疫系統(tǒng)功能的恢復(fù)及患者非特異和特異性免疫系統(tǒng)基礎(chǔ)隨著時(shí)間推移發(fā)育成熟并可以接受干擾素的作用是分不開的； 綜上所述，決定干擾素能否有效的關(guān)鍵在于機(jī)體是否具備了針對(duì)乙肝病毒特異性免疫反應(yīng)系統(tǒng)的組織基礎(chǔ)、長(zhǎng)期病程中受致病因素的影響而受損的嚴(yán)重程度及治療時(shí)恢復(fù)和發(fā)育狀況如何；受損免疫組織在周圍微環(huán)境改變的情況下從某種程度上將還可以部分甚至完全修復(fù)，但錯(cuò)過(guò)最佳的干預(yù)時(shí)期，特異性免疫系統(tǒng)的發(fā)育成熟將會(huì)無(wú)法完成，所以，最為重要的可能還是時(shí)間問(wèn)題，對(duì)于初始干擾素治療無(wú)效的患者序貫核苷類藥物控制若干年后仍舊可以選擇干擾素治療，以期可以對(duì)干擾素應(yīng)答的特異性免疫系統(tǒng)的組織基礎(chǔ)具備后，再在干擾素作用下促進(jìn)特異性免疫系統(tǒng)的進(jìn)一步發(fā)育成熟而有機(jī)會(huì)獲得穩(wěn)定的免疫控制； 究竟乙肝患者的特異性免疫系統(tǒng)組織基礎(chǔ)中哪個(gè)細(xì)胞和細(xì)胞因子出現(xiàn)了問(wèn)題？鑒于干擾素作用于這一免疫系統(tǒng)網(wǎng)絡(luò)的復(fù)雜性，針對(duì)治療無(wú)效患者目前還無(wú)法確定在這一系列的反應(yīng)過(guò)程中哪個(gè)免疫細(xì)胞或因子是針對(duì)乙肝病毒特異性免疫反應(yīng)進(jìn)行控制的關(guān)鍵環(huán)節(jié)； 因此，目前無(wú)法確定特異性免疫系統(tǒng)具體缺陷環(huán)節(jié)來(lái)進(jìn)行調(diào)節(jié)和控制，我們能夠做到的，是盡可能地消除可能的影響因素（如抑制病毒復(fù)制），等待并發(fā)現(xiàn)時(shí)機(jī)，在合適的時(shí)間節(jié)點(diǎn)上應(yīng)用干擾素治療去促進(jìn)其進(jìn)一步發(fā)育成熟以期獲得穩(wěn)定的免疫控制； 5.核苷類藥物不宜與干擾素長(zhǎng)期聯(lián)合；（需要特別說(shuō)明，僅僅代表個(gè)人觀點(diǎn)?。? 理論上，核苷類藥物作用機(jī)理與干擾素作用機(jī)理是不同的，聯(lián)合可能會(huì)更加有利于對(duì)乙肝患者病情的控制，但多數(shù)早期研究并未提示聯(lián)合治療與單用干擾素治療有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，因此各種指南并未提及聯(lián)合治療，但從近期的核苷類經(jīng)治患者的序貫或聯(lián)合干擾素治療效果來(lái)看，似乎得到一些積極的作用，提示聯(lián)合治療時(shí)機(jī)和時(shí)間長(zhǎng)短可能會(huì)影響聯(lián)合治療的效果； 臨床研究發(fā)現(xiàn)核苷類藥物將血清病毒轉(zhuǎn)陰后，即使血清中病毒相關(guān)抗原再高，其肝臟炎癥反應(yīng)也會(huì)逐漸消退，肝臟組織學(xué)也會(huì)逐漸改善； 因?yàn)榉翘禺愋悦庖咔宄磻?yīng)一般不需要抗原刺激特異性免疫系統(tǒng)就可以完成，它是固有的，只要有抗原物質(zhì)存在就會(huì)不停的有清除反應(yīng)的發(fā)生，而乙肝患者肝臟炎癥反應(yīng)的發(fā)生從其自然史來(lái)看并非時(shí)時(shí)刻刻都在發(fā)生，由此提示肝臟的炎癥反應(yīng)是病毒所致的特異性免疫清除反應(yīng)，血清中完整的病毒顆粒則應(yīng)該是啟動(dòng)機(jī)體特異性免疫清除反應(yīng)的始動(dòng)因素，是特異性免疫清除系統(tǒng)發(fā)育成熟的必要條件； 臨床研究發(fā)現(xiàn)干擾素治療高ALT患者效果優(yōu)于低ALT患者，可能提示干擾素作用的發(fā)揮必須借助于機(jī)體特異性免疫清除反應(yīng)組織基礎(chǔ)的建立和維持一定的反應(yīng)強(qiáng)度，早期應(yīng)用核苷類藥物，對(duì)于降低機(jī)體非特異和特異性免疫的負(fù)荷進(jìn)而促進(jìn)免疫功能恢復(fù)有益，但特異性免疫系統(tǒng)的發(fā)育成熟除了需要一定的時(shí)間使其具備一定的免疫組織基礎(chǔ)外尚需要有一定抗原和相應(yīng)細(xì)胞因子的持續(xù)刺激來(lái)完成，快速而持久的病毒抑制消除相關(guān)抗原后可能不利于特異性免疫清除反應(yīng)的強(qiáng)度維持，可能在某種程度上影響干擾素免疫調(diào)節(jié)作用的發(fā)揮，這從早期的一些聯(lián)合治療試驗(yàn)研究可以發(fā)現(xiàn)一些端倪，比如恩替卡韋聯(lián)合干擾素治療似乎不如阿德福韋酯聯(lián)合干擾素治療效果好，因此，個(gè)人建議短期聯(lián)合可能更加有利于干擾素治療效果的發(fā)揮； 6.初始治療患者的個(gè)體化方案選擇； 其實(shí)，通過(guò)上述探討，“兩個(gè)首選”----沒(méi)有干擾素禁忌癥的首選干擾素治療，有干擾素禁忌癥或不愿進(jìn)行干擾素治療的首選快速、強(qiáng)效、低耐藥（還需要加上極低毒副作用）的核苷類藥物（替諾福韋或恩替卡韋）是個(gè)人一直推薦給患者的治療方案，對(duì)于高病毒載量的患者，考慮到其對(duì)免疫系統(tǒng)的抑制作用，為盡快使干擾素發(fā)揮療效，個(gè)人推薦初始聯(lián)合核苷類藥物治療，按干擾素治療的路線圖在治療3和6個(gè)月時(shí)進(jìn)行評(píng)估，如果出現(xiàn)s和e抗原明顯下降的患者，可以停用核苷類藥物治療而繼續(xù)序貫干擾素治療，而對(duì)于初始聯(lián)合或單獨(dú)應(yīng)用干擾素治療的患者在治療6個(gè)月尚未出現(xiàn)明顯的s和e抗原下降的患者建議停用干擾素繼續(xù)序貫核苷類藥物治療并繼續(xù)監(jiān)測(cè)其s和e抗原的變化，如果患者s和e抗原在某個(gè)時(shí)期有持續(xù)下降時(shí)，可以再聯(lián)合干擾素治療并按初始治療的監(jiān)測(cè)方法來(lái)進(jìn)行監(jiān)測(cè)以便確定是停用核苷類藥物序貫干擾素治療還是繼續(xù)序貫核苷類藥物治療； 7.核苷類經(jīng)治患者的停藥評(píng)估與選擇； 就目前的一些研究來(lái)看，對(duì)于低s抗原并發(fā)生e抗原血清學(xué)轉(zhuǎn)換的核苷類經(jīng)治患者，序貫或聯(lián)合干擾素都會(huì)有不錯(cuò)的療效，因此，對(duì)核苷類藥物治療的患者動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)其s和e抗原定量的變化，對(duì)于我們決定是否可以進(jìn)一步選擇干擾素治療來(lái)獲得穩(wěn)定的免疫控制以進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)停藥是非常必要的； 基于干擾素療效的不確切性，停藥序貫干擾素治療可能會(huì)給無(wú)效患者帶來(lái)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，個(gè)人更加主張初始聯(lián)合3-6個(gè)月，評(píng)價(jià)s和e抗原的下降情況來(lái)決定是停用核苷類藥物序貫干擾素治療還是停用干擾素繼續(xù)核苷類藥物治療； 但我們知道，核苷類藥物作用下，相當(dāng)一部分患者s和e抗原沒(méi)有明顯變化，這部分患者雖然也可以嘗試聯(lián)合干擾素觀察治療反應(yīng)，但多數(shù)可能并不能對(duì)干擾素治療產(chǎn)生應(yīng)答，能否實(shí)現(xiàn)停藥仍舊是臨床醫(yī)生所面臨的難題，可能需要再次等待時(shí)機(jī)； 8.無(wú)活動(dòng)/低復(fù)制期患者的處理； 免疫控制是相對(duì)穩(wěn)定的，機(jī)體免疫系統(tǒng)控制病毒復(fù)制及清除病毒能力與病毒復(fù)制能力之間存在此消彼長(zhǎng)的動(dòng)態(tài)平衡關(guān)系，體現(xiàn)在患者病毒水平可以在低水平和測(cè)不出之間反復(fù)波動(dòng)，多數(shù)學(xué)者基于這類患者大多病情相對(duì)穩(wěn)定，預(yù)后尚可，認(rèn)為不需要治療，而且目前各種指南也都不推薦進(jìn)行治療； 但這一控制狀態(tài)是可以變化的，最近有一項(xiàng)針對(duì)1086例這類患者在中位數(shù)長(zhǎng)達(dá)13年的隨訪研究中顯示近280位患者（每年近2%左右）可以出現(xiàn)e抗原陰性慢性乙肝和其他不良預(yù)后，另外有多項(xiàng)研究也證實(shí)對(duì)于這類患者HBsAg定量是其進(jìn)展為e抗原陰性慢性乙肝、肝硬化甚至肝癌的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，尤其是HbSAg定量較高的低復(fù)制期患者進(jìn)展為e抗原陰性慢性乙肝的可能性更大； 因?yàn)樘幱诿庖呖刂茽顟B(tài)，這類患者的特異性免疫系統(tǒng)的組織基礎(chǔ)已經(jīng)具備并相對(duì)成熟，因此個(gè)人認(rèn)為，這類患者應(yīng)用干擾素治療可以獲得較高的s抗原的清除效果，在能夠很好地處理干擾素副反應(yīng)的情況下應(yīng)該也需要進(jìn)行早期治療干預(yù)； 已經(jīng)有研究發(fā)現(xiàn)干擾素治療這類患者具有較高的s抗原血清學(xué)轉(zhuǎn)換率，但畢竟指南不支持，且相對(duì)于核苷類藥物而言干擾素副反應(yīng)較多，治療前需要患者簽署知情同意書； 至于核苷類藥物的干預(yù)，由于患者病情相對(duì)穩(wěn)定，出于其治療不能獲得穩(wěn)定的免疫控制、長(zhǎng)期用藥可能出現(xiàn)副反應(yīng)及誘導(dǎo)耐藥等方面考慮，個(gè)人不主張?zhí)崆案深A(yù)，但對(duì)于干擾素使用有禁忌或不愿使用干擾素治療的患者，如果評(píng)估存在高風(fēng)險(xiǎn)復(fù)發(fā)的患者進(jìn)行早期干預(yù)也未嘗不可，但這也屬于超指南用藥，必須簽字同意； 9.免疫耐受期患者處理； 鑒于目前兩大類藥物對(duì)于免疫耐受期患者的療效均不理想，因此各種指南均不推薦治療；但從疾病進(jìn)展來(lái)看，雖然此時(shí)對(duì)于肝臟炎癥和纖維化沒(méi)有較大影響，但對(duì)于遠(yuǎn)期肝細(xì)胞基因整合癌變、特異性免疫系統(tǒng)生長(zhǎng)發(fā)育的抑制、病毒準(zhǔn)種復(fù)雜程度及今后先天性耐藥可能增加的影響，個(gè)人認(rèn)為也需要治療； 曾經(jīng)有人嘗試使用激素來(lái)打破這一免疫耐受并進(jìn)一步對(duì)患者進(jìn)行治療，但好像并不成功，個(gè)人認(rèn)為可能由于免疫系統(tǒng)成長(zhǎng)及發(fā)育時(shí)間的關(guān)系，處于此期的患者其特異性免疫清除系統(tǒng)的組織基礎(chǔ)可能尚未建立或達(dá)到一定的成熟度，雖然激素可能在某些方面有刺激作用，但多數(shù)情況下也無(wú)法改變這一狀況，因此難以取得很好的療效；雖然需要治療，但目前的兩類藥物也無(wú)法改變這一狀況，我們能夠做的，可能還是等待時(shí)機(jī)； 10.干擾素治療過(guò)程中一些特殊情況的處理； 我們從急性乙肝的自然病史和部分自發(fā)出現(xiàn)s抗原血清學(xué)轉(zhuǎn)換的慢性乙肝患者的自然病史演變中可以發(fā)現(xiàn)一些規(guī)律，經(jīng)典的乙肝抗原抗體血清學(xué)變化是首先出現(xiàn)e抗原血清學(xué)轉(zhuǎn)換再出現(xiàn)s抗原的血清學(xué)轉(zhuǎn)換； 但近期在干擾素治療慢性乙肝患者時(shí)，我們發(fā)現(xiàn)好幾個(gè)患者出現(xiàn)了在HBVDNA檢測(cè)陰性后，繼而出現(xiàn)s抗原血清學(xué)轉(zhuǎn)換但始終e抗原維持較低水平不出現(xiàn)轉(zhuǎn)換的局面，開會(huì)交流時(shí)也經(jīng)常聽(tīng)到有關(guān)專家遇到過(guò)這類患者，記得丁香園lihai1999版主也曾經(jīng)發(fā)起過(guò)類似病例的討論； 這應(yīng)該是在干擾素作用下出現(xiàn)的一類特殊病例，為什么會(huì)出現(xiàn)這種現(xiàn)象？患者后期如何處理？ 機(jī)理方面環(huán)節(jié)眾多，極其復(fù)雜，但對(duì)于處理卻非常關(guān)鍵，這需要基礎(chǔ)研究的支持，有關(guān)機(jī)理方面討論可以參看以下鏈接（http://www.dxy.cn/bbs/thread/25369890），在此僅僅就如何處理談?wù)剛€(gè)人淺見(jiàn)； 曾經(jīng)和張文宏教授簡(jiǎn)短地探討過(guò)這類問(wèn)題，他認(rèn)為這種狀況的形成是因?yàn)楦蓴_素作用下活化的核酸酶可能對(duì)于表達(dá)s抗原的mRNA的剪切作用更強(qiáng)導(dǎo)致，同時(shí)認(rèn)為機(jī)體針對(duì)HBV特異性免疫控制能力尚未完全成熟，建議停用干擾素，序貫核苷類藥物觀察，如果仍舊不出現(xiàn)e抗原血清學(xué)轉(zhuǎn)換，待2-3年后再次進(jìn)行干擾素抗病毒治療； 目前多數(shù)專家認(rèn)為干擾素治療2年相對(duì)安全，然而這類患者往往2年都無(wú)法出現(xiàn)e抗原的血清學(xué)轉(zhuǎn)換，接下來(lái)是繼續(xù)干擾素治療，還是停止治療，還是序貫核苷類藥物治療，指南并無(wú)相關(guān)意見(jiàn)和建議； 個(gè)人認(rèn)為，雖然有專家提到更長(zhǎng)時(shí)間地應(yīng)用干擾素，但從安全角度來(lái)說(shuō)，這類患者用到2年應(yīng)該停用干擾素，除非有臨床研究證實(shí)更長(zhǎng)時(shí)間的干擾素治療也是相對(duì)安全的； 從治療效果來(lái)說(shuō)，如果患者的e抗原始終保持一定水平不變的話說(shuō)明療效沒(méi)有繼續(xù)發(fā)揮也應(yīng)該停用； 因?yàn)閑抗原的表達(dá)究竟是與HBVcccDNA轉(zhuǎn)錄表達(dá)還是整合于肝細(xì)胞基因中的基因轉(zhuǎn)錄表達(dá)并不清楚，由于基因片段同源性大小影響基因整合的關(guān)系，而HBcAg抗原性強(qiáng)，其表達(dá)基因與肝細(xì)胞基因同源性小，HBV前C和C區(qū)基因整合于肝細(xì)胞基因的可能性很小，整合基因轉(zhuǎn)錄表達(dá)e抗原的可能性極小，所以，個(gè)人認(rèn)為e抗原的表達(dá)提示一定有HBVcccDNA的轉(zhuǎn)錄存在，因此也一定要進(jìn)行核苷類藥物序貫抗病毒治療； 因?yàn)榛颊卟《据d量已經(jīng)轉(zhuǎn)陰，耐藥風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較小，建議首先選用e抗原血清學(xué)轉(zhuǎn)換率高的核苷類藥物替比夫定進(jìn)行序貫治療，當(dāng)然也可選用其他核苷類藥物； 個(gè)人比較贊同張文宏教授認(rèn)為此類患者此時(shí)針對(duì)HBV特異性免疫系統(tǒng)尚未完全成熟的說(shuō)法，如果服用核苷類藥物期間出現(xiàn)e抗原下降，可以及時(shí)恢復(fù)干擾素治療，如果患者e抗原仍舊維持原有水平，等待時(shí)機(jī)，2-3年左右再次進(jìn)行干擾素治療觀察； 服用核苷類藥物期間也可以應(yīng)用一些沒(méi)有或少見(jiàn)副反應(yīng)的免疫調(diào)節(jié)藥物如胸腺肽a1等來(lái)調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)（最近好像看到翁心華教授在《中國(guó)醫(yī)學(xué)論壇報(bào)》提到核苷類藥物聯(lián)合胸腺肽a1治療可以提高e抗原血清學(xué)轉(zhuǎn)換率的說(shuō)法，這一療法也可以用于不愿或不能進(jìn)行干擾素治療患者，但需要進(jìn)一步進(jìn)行相關(guān)臨床驗(yàn)證），以期最終獲得e抗原的血清學(xué)轉(zhuǎn)換達(dá)到臨床治愈的目的； 11.乙肝肝硬化患者的抗病毒治療； 任何肝病導(dǎo)致的肝硬化其遠(yuǎn)期的肝癌發(fā)生率都會(huì)較正常人群大大升高，乙肝肝硬化患者也不例外，有效的抗病毒治療可以將其發(fā)生率降低，但還是要比正常人群發(fā)生率高，這也是經(jīng)常受到患者乃至部分臨床醫(yī)生質(zhì)疑抗病毒療效的地方，需要特別提到的是這種認(rèn)識(shí)是錯(cuò)誤的，因?yàn)樗麄兺⒁獾降氖悄承﹤€(gè)案，抗病毒治療可以使整體乙肝人群肝癌發(fā)生率明顯降低，這一結(jié)論經(jīng)過(guò)多年的臨床研究已經(jīng)證實(shí)； 因此如何改善并逆轉(zhuǎn)乙肝肝硬化患者的肝硬化程度并進(jìn)一步降低其肝癌的發(fā)生率是臨床醫(yī)生需要考慮的問(wèn)題； 這需要再次提到臺(tái)灣的研究，經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期隨訪發(fā)現(xiàn)，同樣抗病毒治療有效的乙肝患者，干擾素治療組相對(duì)于核苷類藥物治療組遠(yuǎn)期肝硬化和肝癌發(fā)生率要低，干擾素治療無(wú)效組相對(duì)于未進(jìn)行干擾素治療組遠(yuǎn)期肝硬化和肝癌發(fā)生率也要低，這些結(jié)論提示干擾素有一定的抗纖維化和抗腫瘤作用； 然而，在既往干擾素治療過(guò)程中，我們經(jīng)常有造成患者肝功能惡化的報(bào)道，甚至有造成肺纖維化的報(bào)道，尤其在有嚴(yán)重肝和肺纖維化的患者中更是如此，這些現(xiàn)象提示干擾素又有一定的促纖維化作用；我們需要弄清楚干擾素抗纖維化和促纖維化的具體機(jī)制，但尚有很多環(huán)節(jié)我們并不清楚，下面僅僅就個(gè)人比較淺顯的理解來(lái)說(shuō)明這一問(wèn)題； 纖維化產(chǎn)生的大致過(guò)程是組織細(xì)胞炎癥壞死導(dǎo)致間質(zhì)細(xì)胞增生，產(chǎn)生大量的膠原和細(xì)胞外基質(zhì)形成纖維化，期間有包括干擾素在內(nèi)的各種細(xì)胞和細(xì)胞因子參與調(diào)控，維持促纖維化和抗纖維化的相對(duì)平衡；纖維化產(chǎn)生的始動(dòng)因素是組織細(xì)胞在生物、理化等因素作用下造成炎癥壞死，所以，去除病因是抗纖維化治療的根本；組織細(xì)胞炎癥壞死的同時(shí)，促發(fā)進(jìn)一步的纖維化反應(yīng)，并通過(guò)負(fù)反饋調(diào)節(jié)纖維化反應(yīng)程度，如果促纖維化反應(yīng)始終持續(xù)而抗纖維化反應(yīng)調(diào)節(jié)不足，就可以導(dǎo)致纖維化不斷進(jìn)展； 干擾素在這一復(fù)雜的過(guò)程中可以扮演不同的角色：針對(duì)胞內(nèi)病原微生物，它可以通過(guò)免疫調(diào)節(jié)作用，促發(fā)溶細(xì)胞性和非溶細(xì)胞性免疫清除反應(yīng)，溶細(xì)胞性免疫清除反應(yīng)造成組織細(xì)胞的炎癥和壞死，從這方面來(lái)說(shuō)，它具有促纖維化作用；然而，由于其誘導(dǎo)的免疫清除反應(yīng)可以使得胞內(nèi)病原微生物獲得免疫控制、減少甚至清除，當(dāng)其對(duì)病原微生物產(chǎn)生有效控制或清除時(shí)，其促纖維化反應(yīng)是短暫可控的，同時(shí)其不斷減少甚至最終防止了由于病原微生物反復(fù)增生繁殖所造成不斷的細(xì)胞炎癥壞死而導(dǎo)致的持續(xù)性纖維化反應(yīng)，所以相對(duì)而言它在這方面最終起到的抗纖維化作用遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出其促纖維化作用；目前較多研究顯示干擾素在纖維化形成的較多環(huán)節(jié)中有抗纖維化形成的作用，但多數(shù)研究是建立在病變組織基礎(chǔ)較好的情況下得出這一結(jié)論，而對(duì)于組織炎癥壞死程度嚴(yán)重和具有一定程度纖維化基礎(chǔ)的患者，干擾素可能會(huì)存在促纖維化作用； 個(gè)人認(rèn)為，這與干擾素作用的組織基礎(chǔ)和途徑有關(guān)； 當(dāng)組織存在嚴(yán)重的炎癥壞死和纖維化時(shí)，其正常組織細(xì)胞已經(jīng)較少，組織細(xì)胞的再生修復(fù)能力差，干擾素治療所造成的溶細(xì)胞性免疫清除反應(yīng)導(dǎo)致的細(xì)胞炎癥和壞死速度超出其再生修復(fù)能力，這將導(dǎo)致組織器官功能不斷惡化，纖維化也會(huì)不斷進(jìn)展；而當(dāng)組織基礎(chǔ)較好時(shí)，其組織再生修復(fù)能力強(qiáng)，即使干擾素促發(fā)溶細(xì)胞性免疫清除反應(yīng)造成部分組織細(xì)胞炎癥壞死導(dǎo)致纖維化，但由于能夠很快再生修復(fù)，它不會(huì)造成組織器官功能惡化，同時(shí)，從遠(yuǎn)期其病原微生物不斷減少所導(dǎo)致持續(xù)性纖維化反應(yīng)不斷降低甚至消失來(lái)看，其短暫的促纖維化反應(yīng)會(huì)很快獲得控制并改善消失； 既往指南在指導(dǎo)丙肝肝硬化和乙肝肝硬化進(jìn)行干擾素治療時(shí)有較為明顯的差異，對(duì)于丙肝肝硬化Child-pugh 評(píng)分A級(jí)患者是需要并完全可以進(jìn)行干擾素治療的，B級(jí)評(píng)分的部分患者經(jīng)過(guò)恰當(dāng)處理改善評(píng)分后也是可以治療的，而對(duì)于乙肝肝硬化患者則提出即使處于代償期干擾素應(yīng)用也需要慎重的建議； 其實(shí)，這與干擾素在抗病毒時(shí)的作用途徑是相關(guān)的，對(duì)于僅僅存在于細(xì)胞質(zhì)中的RNA病毒，干擾素只要通過(guò)誘導(dǎo)抗病毒蛋白途徑來(lái)增強(qiáng)RNA核酸酶活性直接剪切病毒相關(guān)RNA就可以控制或清除病毒，多數(shù)不需要啟動(dòng)溶細(xì)胞性免疫清除反應(yīng)來(lái)控制或清除病毒，因此很少造成組織細(xì)胞炎癥壞死而加重纖維化；而對(duì)于乙肝病毒，HBVcccDNA存在于細(xì)胞核內(nèi)，非溶細(xì)胞途徑很難將其控制或清除，多數(shù)需要溶細(xì)胞性免疫清除反應(yīng)來(lái)控制或清除，因此往往造成組織細(xì)胞炎癥壞死并加重纖維化程度，當(dāng)患者處于嚴(yán)重肝臟炎癥壞死和纖維化時(shí)，由于其再生修復(fù)能力較差，常常導(dǎo)致肝功能惡化和纖維化加重的局面，指南因此在指導(dǎo)干擾素治療時(shí)特別對(duì)患者的肝功能和肝臟纖維化程度做了相關(guān)要求； 因此，對(duì)于乙肝肝硬化失代償期，是干擾素治療的絕對(duì)禁忌癥，鑒于此期患者多數(shù)后期會(huì)合并腎功能損害，對(duì)于核苷類的兩個(gè)首選藥物，個(gè)人建議首選恩替卡韋，如果既往使用拉米夫定或替比夫定或恩替卡韋耐藥加用或尚未加用阿德福韋酯的患者，建議直接更換為替諾福韋，當(dāng)然，需要注意腎功能及相關(guān)骨病的監(jiān)測(cè)，必要時(shí)根據(jù)eGFR調(diào)整藥量或用藥間隔時(shí)間；同時(shí)鑒于此期患者免疫功能低下，容易發(fā)生感染，如前所述，可以聯(lián)合胸腺肽a1進(jìn)行免疫調(diào)節(jié)治療，可能會(huì)對(duì)感染的發(fā)生和病毒的免疫控制帶來(lái)某些益處，但這需要臨床驗(yàn)證的進(jìn)一步證實(shí)； 對(duì)于代償期乙肝肝硬化患者，是可以慎重使用干擾素治療的，鑒于前述其具有遠(yuǎn)期抗肝纖維化、抗腫瘤及刺激針對(duì)乙肝病毒特異性免疫系統(tǒng)成熟實(shí)現(xiàn)免疫控制的作用，個(gè)人建議可以應(yīng)用而且有條件最好應(yīng)用；但需要注意方法和時(shí)機(jī)，如前所述，血清學(xué)病毒轉(zhuǎn)陰可以明顯降低甚至完全抑制肝臟炎癥反應(yīng)，首先可以應(yīng)用核苷類藥物將病毒轉(zhuǎn)陰，在評(píng)估肝臟炎癥基本消失和纖維化明顯改善的情況下，充分權(quán)衡干擾素應(yīng)用所導(dǎo)致的肝細(xì)胞炎癥壞死對(duì)于現(xiàn)有肝功能和纖維化的影響可能較小后，聯(lián)合干擾素進(jìn)行治療；因?yàn)槠胀ǜ蓴_素半衰期短，停藥副反應(yīng)恢復(fù)較快，建議首先使用普通干擾素治療，如果能夠耐受，進(jìn)一步改換為聚乙二醇干擾素進(jìn)行治療，用藥期間必須嚴(yán)密監(jiān)測(cè)患者肝功能及相關(guān)副反應(yīng)情況，并及時(shí)處理以確?；颊甙踩S持干擾素治療；繼續(xù)按照干擾素治療路線圖，出現(xiàn)明顯s和/或e抗原定量下降的，在聯(lián)合3-6月后停用核苷類藥物，如果治療6個(gè)月，s和e抗原沒(méi)有明顯下降的患者放棄干擾素治療而繼續(xù)核苷類藥物序貫治療；對(duì)于部分失代償期患者經(jīng)過(guò)核苷類藥物治療逆轉(zhuǎn)至代償期后，在條件允許的情況下，也可以按上述方法進(jìn)行干擾素階段性聯(lián)合后的序貫治療； 12.生育期抗病毒治療；（特別說(shuō)明，多數(shù)為探討意見(jiàn)，不代表指南意見(jiàn)和建議） 因?yàn)槌錾筮M(jìn)行主動(dòng)和被動(dòng)免疫可以將e抗原陽(yáng)性母親所產(chǎn)新生兒HBV慢性感染率降低到5-15%以內(nèi)，將e抗原陰性母親所產(chǎn)新生兒HBV慢性感染率降低到0-2%以內(nèi)，有部分研究表明如果聯(lián)合早期產(chǎn)前阻斷可以幾乎100%阻斷新生兒HBV慢性感染，而且就有限的時(shí)間觀察新生兒出生缺陷及生長(zhǎng)發(fā)育與正常人群沒(méi)有明顯差異，所以只要是處于生育期的女性都可以妊娠而不需要擔(dān)心將HBV傳染給子代，不需要等到將HBV復(fù)制獲得穩(wěn)定的免疫控制后才懷孕； 目前一些臨床研究顯示出通過(guò)早期應(yīng)用核苷類藥物進(jìn)行產(chǎn)前阻斷聯(lián)合主動(dòng)和被動(dòng)免疫進(jìn)行產(chǎn)后阻斷可以將新生兒HBV慢性感染阻斷率提高到100%左右，因?yàn)楫a(chǎn)前阻斷所用核苷類藥物均不能將感染細(xì)胞中的HBVcccDNA清除掉，所以，通過(guò)這一臨床研究我們可以比較肯定的是：通過(guò)生殖細(xì)胞（精子和卵子）將HBV傳染給下一代的說(shuō)法應(yīng)該是不成立的；男性HBV慢性感染患者不會(huì)通過(guò)精子將HBV傳染給子代，因此也不需要等到將HBV復(fù)制獲得穩(wěn)定的免疫控制后才可以生育； 目前抗病毒治療的兩大類藥物相對(duì)于女性患者來(lái)說(shuō)，屬于妊娠B級(jí)的有替諾福韋、替比夫定和拉米夫定，恩替卡韋、阿德福韋酯屬于妊娠C級(jí)；可能由于血睪屏障的關(guān)系，就目前一些有限的研究表明，對(duì)于男性慢性乙肝患者，其服用恩替卡韋或阿德福韋酯期間意外生育的子代較正常人群子代在出生缺陷及生長(zhǎng)發(fā)育方面并無(wú)明顯差異，因此，可能對(duì)于男性患者并不需要更換原有的C級(jí)核苷類藥物為B級(jí)藥物治療后方能進(jìn)行生育；但由于核苷類藥物上市時(shí)間尚短、子代觀察年限有限、觀察人群有限等，對(duì)于此類患者尚需要進(jìn)一步向其說(shuō)明目前研究的局限性及其所生新生兒存在極低的遠(yuǎn)期風(fēng)險(xiǎn)可能，因此，生育時(shí)用藥需要簽署知情同意書；而干擾素具有明確的生殖毒性，在使用干擾素期間及停用干擾素半年內(nèi)不應(yīng)進(jìn)行生育； 對(duì)于至少1年半沒(méi)有計(jì)劃生育的慢性乙肝患者的抗病毒治療同普通患者，推薦首選干擾素治療，不能或不愿進(jìn)行干擾素治療的首選替諾福韋或恩替卡韋治療；對(duì)于高病毒載量的患者建議首選初始聯(lián)合干擾素和核苷類藥物，3-6個(gè)月時(shí)通過(guò)乙肝五項(xiàng)定量變化來(lái)評(píng)價(jià)干擾素療效，以此決定序貫干擾素還是核苷類藥物進(jìn)一步治療； 對(duì)于近期有生育計(jì)劃的患者，可以首選核苷類藥物治療，男性患者恩替卡韋、替諾福韋都可以選擇，女性患者建議首選替諾福韋、次選替比夫定或拉米夫定進(jìn)行抗病毒治療；男性患者在同伴懷孕后可以聯(lián)合干擾素治療，3-6個(gè)月時(shí)通過(guò)乙肝五項(xiàng)定量變化評(píng)價(jià)干擾素療效，以此決定序貫干擾素還是核苷類藥物進(jìn)一步治療；女性患者在分娩恢復(fù)后也可以參照此方案進(jìn)行治療； 對(duì)于抗病毒治療時(shí)意外妊娠，雙方只要有一方屬于應(yīng)用干擾素期間及停藥半年內(nèi)的，建議流產(chǎn)；男性服用妊娠C級(jí)核苷類藥物沒(méi)有必要讓同伴流產(chǎn)，但可能存在生殖風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)向其說(shuō)明；女性服用核苷類藥物屬于C級(jí)藥物的，建議盡可能流產(chǎn)，如果不同意，建議換B級(jí)藥物，換藥需要注意有無(wú)耐藥存在，如果存在耐藥后的聯(lián)合用藥，盡可能選用替諾福韋，如果沒(méi)有耐藥尚可以選擇替比夫定或拉米夫定，但妊娠前應(yīng)用C級(jí)核苷類藥物及妊娠早期應(yīng)用核苷類藥物可能存在生殖風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)向患者說(shuō)明； 對(duì)于e抗原陽(yáng)性高病毒載量的免疫耐受期女性，目前一些研究顯示妊娠初期和中晚期抗病毒治療對(duì)于產(chǎn)前阻斷效果是存在差異的，但由于樣本量及對(duì)比方法方面的缺陷可能影響觀察效果，是否真正有差異尚不十分明確，考慮到長(zhǎng)期免疫耐受期抗病毒治療可能增加今后耐藥風(fēng)險(xiǎn)、停藥后肝病爆發(fā)加重、增加患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)及生殖毒性等因素，如果患者確實(shí)想進(jìn)行產(chǎn)前阻斷，目前指南多推薦在孕26-28w時(shí)再進(jìn)行抗病毒治療以降低新生兒感染HBV風(fēng)險(xiǎn)；基于B級(jí)藥物對(duì)于妊娠毒性從AIDS患者長(zhǎng)期治療患者的子代來(lái)看并無(wú)大礙，如果初期抗病毒阻斷效果優(yōu)于中晚期抗病毒阻斷，個(gè)人建議可以將抗病毒治療節(jié)點(diǎn)適當(dāng)提前，而非一定要到孕26-28w時(shí)才進(jìn)行抗病毒治療，當(dāng)然長(zhǎng)時(shí)間免疫耐受期抗病毒治療是否影響遠(yuǎn)期耐藥增加、增加生殖毒性風(fēng)險(xiǎn)、加重經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)及停藥后產(chǎn)生嚴(yán)重肝病等問(wèn)題，需要進(jìn)一步觀察，此類患者用藥前一定要詳細(xì)說(shuō)明目前研究和觀察的局限性，需要簽署知情同意書；此類產(chǎn)前阻斷患者，一旦分娩結(jié)束需要停用核苷類藥物并繼續(xù)進(jìn)行臨床觀察，但對(duì)于患者治療期間出現(xiàn)HBVDNA轉(zhuǎn)陰的需要考慮已經(jīng)進(jìn)入免疫清除期，應(yīng)該繼續(xù)進(jìn)行抗病毒治療；男性免疫耐受期患者不需要抗病毒可以進(jìn)行生育，但未感染過(guò)HBV的配偶需要預(yù)先注射乙肝疫苗并產(chǎn)生相應(yīng)血清濃度（＞10IU/ml）的HBs Ab后再懷孕可能較為安全； 對(duì)于干擾素治療有效但療程尚未結(jié)束或未達(dá)到停藥標(biāo)準(zhǔn)的女性患者，如果因?yàn)槟承┨厥庠蛴袕?qiáng)烈地生育要求，可以停用干擾素首選替諾福韋，次選替比夫定或拉米夫定序貫治療半年后再進(jìn)行生育，因?yàn)楦蓴_素有治療后效應(yīng)，在服用核苷類藥物期間每3月動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)乙肝五項(xiàng)定量變化，如果期間出現(xiàn)e抗原血清學(xué)轉(zhuǎn)換甚至s抗原血清學(xué)轉(zhuǎn)換的患者，可以停藥觀察，對(duì)于分娩恢復(fù)后仍舊需要抗病毒治療的可以重新進(jìn)行干擾素治療；男性患者可以首選替諾福韋或恩替卡韋序貫治療半年后再進(jìn)行生育，待妻子懷孕后仍舊需要抗病毒治療的可以重新進(jìn)行干擾素治療； 13.干擾素抗病毒治療的時(shí)機(jī)； 成人感染HBV的自然清除率在90%以上，由此說(shuō)明人群具有HBV先天性免疫清除缺陷的遺傳基因的比例是非常低甚至是不存在的；而嬰幼兒感染HBV的慢性化率卻要高出很多，說(shuō)明嬰幼兒時(shí)期針對(duì)HBV特異性免疫清除系統(tǒng)是不完善的，因?yàn)槎鄶?shù)患者并非存在先天性HBV特異性免疫清除缺陷的遺傳基因，所以推測(cè)不能被機(jī)體免疫系統(tǒng)快速清除的HBV對(duì)于后期機(jī)體針對(duì)HBV特異性免疫清除系統(tǒng)的生長(zhǎng)發(fā)育和成熟是有影響的；因此，不同年齡階段對(duì)于HBV免疫清除能力的不同，90%以上并非緣于先天性的遺傳基因存在缺陷，而是緣于患者在感染HBV時(shí)其針對(duì)HBV的特異性免疫清除系統(tǒng)相關(guān)遺傳基因的時(shí)序性表達(dá)是否具備相應(yīng)基礎(chǔ)以及其后的表達(dá)、分化及生長(zhǎng)過(guò)程中受到HBV等影響的大??； 織細(xì)胞遺傳基因的表達(dá)除了有明顯的時(shí)序性外，具有相應(yīng)遺傳基因的相關(guān)組織細(xì)胞在不同的微環(huán)境中可以出現(xiàn)不同表達(dá)、分化和生長(zhǎng)，在針對(duì)HBV特異性免疫清除反應(yīng)組織基礎(chǔ)尚未形成和發(fā)育成熟時(shí)感染HBV會(huì)影響這一組織細(xì)胞的正常表達(dá)、分化和生長(zhǎng)，最終引起針對(duì)HBV特異性免疫清除系統(tǒng)的發(fā)育缺陷和成熟障礙，導(dǎo)致多數(shù)機(jī)體始終難以具備完善成熟的針對(duì)HBV的特異性免疫清除系統(tǒng)，形成感染的慢性化； 雖然受到所處微環(huán)境的不利影響，但機(jī)體針對(duì)HBV特異性免疫清除系統(tǒng)的組織細(xì)胞的表達(dá)、分化和生長(zhǎng)仍舊會(huì)繼續(xù)，期間形成典型的乙肝自然史的四個(gè)時(shí)期，自然條件下，經(jīng)歷過(guò)時(shí)序性表達(dá)時(shí)期，多數(shù)患者特異性免疫清除系統(tǒng)會(huì)出現(xiàn)一些缺陷而最終導(dǎo)致特異性清除功能障礙形成終身慢性HBV感染，但仍舊有少數(shù)患者可能由于感染HBV時(shí)年齡相對(duì)較大及存在某些特殊的影響因素，其特異性免疫清除系統(tǒng)會(huì)在此期間完全發(fā)育成熟，表現(xiàn)為為數(shù)不多的自發(fā)免疫清除 ； 因此，在機(jī)體針對(duì)HBV特異性免疫系統(tǒng)發(fā)育成熟時(shí)期，通過(guò)干擾素等治療，調(diào)整其所處微環(huán)境及組織系統(tǒng)的表達(dá)，使特異性免疫清除系統(tǒng)盡可能達(dá)到發(fā)育成熟，取得穩(wěn)定的免疫控制甚至最終清除HBV感染的效果； 鑒于基因時(shí)序性表達(dá)的關(guān)系，干擾素治療時(shí)機(jī)非常重要，需要在機(jī)體針對(duì)HBV特異性免疫清除系統(tǒng)遺傳基因出現(xiàn)時(shí)序性表達(dá)時(shí)用藥才可能起到作用，在此之前或以后都可能無(wú)效，由此，年輕患者可以“一生一試”甚至“一生多試”，不要放過(guò)機(jī)會(huì)，不要等到最佳時(shí)期過(guò)后再進(jìn)行干擾素治療的干預(yù)，很可能會(huì)貽誤時(shí)機(jī)，不會(huì)再有獲得免疫控制乃至清除的機(jī)會(huì)，簡(jiǎn)單的比方，過(guò)了青春期，我們?cè)僭趺囱a(bǔ)鈣和鍛煉也不會(huì)將身高再提高，應(yīng)該說(shuō)，干擾素治療也需要“適逢其會(huì)”！

誤區(qū)1：肝功能正常就沒(méi)事，無(wú)需進(jìn)一步檢查和治療；臨床常見(jiàn)一些患者（包括部分乙肝患者和大部分丙肝患者），平時(shí)體檢僅僅查肝功能，只要肝功能正常，多數(shù)患者甚至部分臨床醫(yī)生認(rèn)為種情況無(wú)需進(jìn)一步處理和治療，因此一直沒(méi)有進(jìn)一步檢查和處理，但多年以后部分患者有癥狀發(fā)病既已是肝硬化或肝癌了，為什么呢？這是因?yàn)楦喂δ茏鳛樵u(píng)價(jià)肝臟有無(wú)活動(dòng)性病變存在一定缺陷，針對(duì)一項(xiàng)乙肝患者的研究表明，近20%肝功能正常的所謂HBV攜帶患者，肝穿刺組織病理提示有明顯的炎癥或纖維化存在，所以，肝功能正常患者也有存在肝臟慢性活動(dòng)性病變甚至嚴(yán)重肝臟病變的可能，而這部分患者是需要抗病毒治療的；因此，建議有條件的慢性HBV感染患者盡可能行肝穿刺組織學(xué)檢查，尤其病毒載量較高的患者，如不能進(jìn)行，也必須保證3-6月定期復(fù)查肝功能、HBVDNA定量、AFP、肝膽脾B超、肝纖維化四項(xiàng)或肝纖維化無(wú)創(chuàng)診斷等檢查，而不能僅僅檢查肝功能，以便動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)病情變化，確定是否進(jìn)一步抗病毒治療；對(duì)于丙肝患者，肝功能檢查更不能客觀反映肝臟病變情況，臨床多見(jiàn)肝功能正常的患者其實(shí)已經(jīng)有早期肝硬化了，丙肝病毒不會(huì)造成機(jī)體的免疫耐受狀況，目前指南建議只要丙肝患者HCVRNA定量陽(yáng)性就應(yīng)該抗病毒治療，所以，發(fā)現(xiàn)丙肝抗體陽(yáng)性的患者一定要檢測(cè)HCVRNA定量。誤區(qū)2：保肝降酶藥吃了無(wú)害；很多肝病患者不論什么情況都習(xí)慣吃上一些保肝降酶藥物，認(rèn)為這樣對(duì)病情有利；殊不知，藥物大多需要經(jīng)過(guò)肝腎代謝，多數(shù)都可能增加肝臟負(fù)擔(dān)，加重肝臟損害；另外，降酶藥物猶如止痛藥物一樣，容易造成假象，掩蓋病情變化，使醫(yī)生和患者放松警惕，往往造成轉(zhuǎn)氨酶下降但其實(shí)病變已經(jīng)很嚴(yán)重的情況，給患者健康帶來(lái)不可估量的損害。誤區(qū)3：中藥無(wú)害，適于慢性調(diào)理；近年來(lái)，由于廣告宣傳造成誤導(dǎo)，導(dǎo)致許多人都認(rèn)為中藥是自然物質(zhì)，對(duì)人體無(wú)害的觀念，造成有病就服用一些中藥的習(xí)慣；同時(shí)，許多患者病急亂投醫(yī)，聽(tīng)信一面之詞，相信偏方、驗(yàn)方，不根據(jù)自己病情亂服中藥、外敷草藥、甚至割手放血等，臨床上一些患者因此造成病情加重，甚至伴發(fā)嚴(yán)重感染，導(dǎo)致病情惡化的嚴(yán)重后果；其實(shí)，是藥三分毒，中藥也一樣，并非純天然物質(zhì)就無(wú)毒，有些中藥毒副作用非常大，臨床相當(dāng)一部分藥物性肝炎由服用中藥引起，尤其服用藥理、毒理不甚明確的中藥驗(yàn)方和偏方往往會(huì)給觀眾帶來(lái)嚴(yán)重?fù)p害；另外，有些中藥驗(yàn)方和偏方往往夸大療效，中藥驗(yàn)方對(duì)某些個(gè)體可能有效，但大多數(shù)缺乏大規(guī)模的臨床驗(yàn)證，且其成分復(fù)雜，藥效往往取決于產(chǎn)地、采收季節(jié)和制法等多種難以控制的因素，因此，是否對(duì)多數(shù)患者有效，值得商榷；目前，有臨床報(bào)道具有抗病毒作用的中藥僅僅是苦參素，而且臨床證實(shí)療效也不確切，其余藥物多無(wú)抗病毒作用，因此，用于慢性調(diào)理多無(wú)益處還可能增加肝臟負(fù)擔(dān)。

1.對(duì)于兩對(duì)半出現(xiàn)表面抗體、e抗體和核心抗體（也即所謂245陽(yáng)性）人群，可以存在以下?tīng)顩r：1）急性乙肝尚處于恢復(fù)期或已經(jīng)自愈的人群；2）慢性乙肝接近或已經(jīng)達(dá)到臨床治愈的人群；3）隱匿性乙肝正在抗病毒治療的患者；2.這類狀況的人群能否獻(xiàn)血，關(guān)鍵是需要明確其血液中是否存在具有生物活性的HBV或HBVcccDNA以及由此造成受血者HBV感染的可能；3.作為隱匿性乙肝正在抗病毒治療的患者，其肝細(xì)胞中仍舊存在HBVcccDNA，而目前的抗病毒治療僅僅在很大程度上抑制其復(fù)制，并不能完全杜絕其復(fù)制，而且此類人群針對(duì)HBV免疫清除能力存在缺陷，因此只要存在HBVcccDNA就有可能存在轉(zhuǎn)錄、復(fù)制和表達(dá)，抗病毒治療所致血液中HBVDNA檢測(cè)不出只能說(shuō)明在其檢測(cè)靈敏度范圍內(nèi)檢測(cè)不出病毒，并不能說(shuō)明血液中真正沒(méi)有任何HBV，仍舊可能存在目前檢測(cè)靈敏度尚不足以檢測(cè)出的少量病毒，這種血液輸給受血者存在感染HBV的風(fēng)險(xiǎn)，因此這類人群不能獻(xiàn)血；由此可以這么認(rèn)為：慢性HBV感染者不管血液病毒載量是否可測(cè)，都不能獻(xiàn)血，這同樣適用于慢性乙肝正在抗病毒治療并接近臨床治愈的人群；而急性乙肝尚處于恢復(fù)期時(shí)，血夜中的HBV可能并未完全清除干凈，因此也不能獻(xiàn)血；4.那么，急性乙肝自愈后以及慢性乙肝達(dá)到臨床治愈后是否可以獻(xiàn)血？因?yàn)槭苎卟环痔囟ㄈ巳?，可能是免疫抑制患者，因此只要血液中存在具有生物活性的HBV或HBVcccDNA，不管數(shù)量多少，都有可能造成受血者感染HBV；在正常狀況下，這類人群針對(duì)HBV已經(jīng)具備較強(qiáng)的特異性和非特異性免疫清除能力，即使肝細(xì)胞或血液中有殘存的HBVcccDNA并出現(xiàn)少量復(fù)制，無(wú)需任何治療和處理，這類人群的自身免疫系統(tǒng)也能夠及時(shí)將其殺滅，一般不會(huì)再出現(xiàn)乙肝復(fù)發(fā)；因此推測(cè)這類人群血液中不應(yīng)該存在具有生物活性的HBV（但這僅僅限于推測(cè)）；因此這類人群的血液中是否還存在具有生物活性的HBVcccDNA將是決定其能否獻(xiàn)血的關(guān)鍵；有研究發(fā)現(xiàn)部分這類人群中肝細(xì)胞里仍舊有HBVcccDNA的存在，作為供體肝移植后受體存在HBV再激活風(fēng)險(xiǎn)，因此不建議此類人群作為非HBV感染者的供肝來(lái)源；但HBV作為嗜肝細(xì)胞病毒，是否僅僅存在于肝細(xì)胞中或僅僅在肝細(xì)胞中才具有復(fù)制活性？不少研究報(bào)道除肝細(xì)胞外，在腎臟、胰腺及PBMC等組織細(xì)胞中也可以檢測(cè)到HBV DNA，但只有HBVcccDNA才能作為mRNA和pgRNA的復(fù)制模板，因此能否檢測(cè)到HBVcccDNA才是決定這些組織細(xì)胞能否復(fù)制出HBV的關(guān)鍵；部分研究認(rèn)為HBV感染者甚至急性乙肝恢復(fù)期患者血液中PBMC存在HBVcccDNA；但有學(xué)者則對(duì)慢性乙肝患者血液進(jìn)行檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)并無(wú)HBVcccDNA存在；之所以出現(xiàn)截然不同的結(jié)果，是因?yàn)槭躵cDNA干擾，PBMC中檢測(cè)到的所謂HBVcccDNA完全可能是肝細(xì)胞復(fù)制出來(lái)的HBV被其吞噬后造成的，目前尚沒(méi)有一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)科學(xué)的方法來(lái)檢測(cè)HBVcccDNA；同時(shí)，即使PBMC中確實(shí)可以檢測(cè)到HBVcccDNA，這完全可以是感染HBV的肝細(xì)胞壞死后被其吞噬造成的；因此此方面尚存較大爭(zhēng)議；如果確實(shí)如同一些研究認(rèn)為PBMC可以存在HBVcccDNA并具有復(fù)制活性，那么這部分人群是不宜獻(xiàn)血的；如果PBMC中并不存在HBVcccDNA或者雖然有HBVcccDNA卻沒(méi)有復(fù)制活性，這類人群基本上是可以獻(xiàn)血的；但不管是否存在rcDNA的干擾，只要這類人群PBMC中可以檢測(cè)到HBV DNA，就說(shuō)明機(jī)體內(nèi)尚存在HBV復(fù)制，因?yàn)椴荒鼙ＷC所有復(fù)制出的HBV均能夠被及時(shí)殺滅，原則上這類人群不宜獻(xiàn)血；5.綜上所述，因?yàn)榇嬖谳^多不確定因素和爭(zhēng)議，安全起見(jiàn)，目前感染過(guò)HBV的人群不宜獻(xiàn)血；但對(duì)于急性乙肝自愈人群及慢性乙肝臨床治愈人群，尚需要研究進(jìn)一步證實(shí)其血液中是否真正存在具有生物活性的HBV或HBVcccDNA以明確這類人群是否可以獻(xiàn)血；6.展望：可以設(shè)計(jì)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，將急性HBV感染并清除的動(dòng)物血夜接種到免疫缺陷的動(dòng)物體內(nèi)，觀察有無(wú)HBV激活現(xiàn)象發(fā)生來(lái)進(jìn)一步明確這一問(wèn)題。