胸心腫瘤外科

食管癌的發(fā)病率在世界上排第8位，死亡率居第6位，每年全世界新發(fā)患者約40萬（HomsMYV，v.d.GaastA，SiersemaPD，etal.2008）。食管癌在我國以鱗癌為主，在西方發(fā)達(dá)國家以腺癌為主。中國的食管癌發(fā)病率在腫瘤中居第4位，其治療失敗的主要原因是遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、局部腫瘤未控制及復(fù)發(fā)。作為全身性治療手段，化療是食管癌綜合治療的重要組成部分。從20世紀(jì)80年代至今，食管癌的化療方案多采用順鉑與5-氟尿嘧啶的聯(lián)合化療方案，有效率在新輔助化療中為40%～58%（GebskiV，BurmeisterB，SmithersBM，etal.2007），在姑息化療中為25%～35%（EnzingerPC，IlsonDH，KelsenDP.1999）。近5年來，不斷有研究探索新一代化療藥物對食管癌治療的療效，主要集中于晚期食管癌的姑息化療。姑息化療以往的食管癌姑息化療多采用順鉑（Cisplain，DDP）與5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-FU）的聯(lián)合化療方案，有效率為25%～35%，中位生存時間為6～9個月，主要副作用為粘膜炎和骨髓抑制，但至今仍沒有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，證明姑息化療能延長晚期食管癌患者的生存。2006年Homs等（HomsMYV，v.d.GaastA，SiersemaPD，etal.2006）發(fā)表了晚期食管癌化療的Meta分析，收集了7個隨機(jī)對照臨床試驗（n＝1284），結(jié)果表明，以DDP聯(lián)合5-FU為主的姑息化療并不能延長晚期食管癌的生存。近年的研究多以新一代化療藥物與DDP或5-FU聯(lián)合的方案治療晚期食管癌。1.卡培他濱（capecitabine,Xeloda，希羅達(dá)）卡培他濱是口服氟尿嘧啶類藥物，在胃腸道以原藥的形式快速吸收，在肝臟和腫瘤組織內(nèi)被代謝成有抗腫瘤活性的5-FU。Lee等（LeeJ，ImYH，ChoEY.2008）進(jìn)行的Ⅱ期臨床試驗采用Xeloda1250mg/m2p.o.bidd1～d14和DDP60mg/m2i.v.d.d1每21d（XP）方案作為一線化療治療晚期食管鱗癌患者45例，有效率為57.8%，26例部分緩解（Partialresponse，PR），無患者達(dá)到完全緩解（Completeresponse，CR），無進(jìn)展生存期（Mediantimetoprogression，TTP）4.7個月（95%CI，2.5～7.0），中位生存時間（Mediansurvivaltime，MST）11.2個月（95%CI，8.5～13.9），副反應(yīng)中常見的是厭食（18/191，9.4%）與中性粒細(xì)胞減少（33/191，17.3%），手足綜合征發(fā)生率僅為3.1%（6/191），毒性易控制。另一位學(xué)者Lee等（LeeSS，KimSB，ParkSI，etal.2007）進(jìn)行的研究對48例M1a期的患者采用2個療程的XP（Xeloda1000mg/m2p.o.bidd1～d14和DDP60mg/m2i.v.d.d1每21d），然后再使用54Gy的放療＋同期單周方案XP（800mg/m2p.o.bidd1～d5和DDP30mg/m2i.v.d.d1）共5個療程，M1a期食管鱗癌的患者TTP為8.4個月（95%CI，5.5～11.3），MST為13.8個月（95%CI，10.4～17.3）。Xeloda服用方便，粘膜副反應(yīng)小，目前的小樣本試驗顯示療效似乎優(yōu)于5-FU，有待于Ⅲ期臨床試驗進(jìn)一步驗證。替吉奧（S-1）也是一種口服氟尿嘧啶類藥物，由替加氟（FT）、吉美嘧啶（CDHP）及奧替拉西（Oxo）組成的復(fù)合物。在日本，S-1已被批準(zhǔn)治療晚期胃癌、結(jié)直腸癌、非小細(xì)胞肺癌、頭頸部癌癥。多項研究顯示，S-1是廣譜安全的抗癌藥物。有3篇個案報告（SeikeJ，YoshidaT，HondaJ，etal.2006；KanamoriN，F(xiàn)ujiiM，TakahashiT，etal.2007；SeikeJ，MatsuokaH，YuasaY，etal.2008）報道，晚期食管癌患者采用含S-1的聯(lián)合化療方案后達(dá)CR，但目前仍無Ⅱ期臨床試驗或小樣本的回顧性研究數(shù)據(jù)報道，仍有待于研究。2.紫杉類藥物紫杉類藥物能促進(jìn)微管的聚合和穩(wěn)定，阻斷有絲分裂，抑制腫瘤生長，具有廣譜的抗腫瘤效果，同時具有一定的放療增敏作用，且毒副作用易于耐受，目前在食管癌化療中的應(yīng)用比較廣泛。Huang等（HuangJ，CaiRG，MengPJ，etal.2006）開展了采用紫杉醇＋DDP（紫杉醇175mg/m2i.v.d.d1和DDP40mg/m2i.v.d.d2～d3每21d）作為一線方案治療晚期食管鱗癌的Ⅱ期臨床試驗（n=30），中位療程數(shù)為3個，結(jié)果顯示，有效率59.3%，CR5例（18.5%），PR11例（40.7%），TTP為5個月（1～23個月），MST為9.7個月（1～23個月）。17.9%的患者發(fā)生3至4度中性粒細(xì)胞減少，副反應(yīng)容易控制。Zhang等（ZhangXD，ShenL，LiJ，etal.2007）的研究也采用紫杉醇＋DDP（紫杉醇175mg/m2i.v.d.d1和DDP75mg/m2i.v.d.d1每21d）作為一線方案治療晚期食管鱗癌的臨床試驗（n=47），共接受2～6個療程的化療，化療有效率為42.6%，之后非隨機(jī)分為兩組，放療組21例，非放療組26例，結(jié)果顯示，非放療組的TTP為5個月，MST為11個月，放療組的TTP為13個月，MST為10個月。Cho等（ChoSH，ChungIJ，SongSY，etal.2005）的研究運用紫杉醇＋DDP（紫杉醇90mg/m2i.v.d.d1和DDP50mg/m2i.v.d.d1每14d）作為二線方案治療晚期食管鱗癌患者32例，有效率為41%，MST為7個月，1年生存率28.1%，2年生存率7.1%。多個小樣本研究將多西紫杉醇＋奈達(dá)鉑（OsakaY，TakagiY，HoshinoS，etal.2006；KanaiM，MatsumotoS，NishimuraT，et?al.2007；FujitaY，HiramatsuM，KawaiM，etal.2008）方案用于晚期食管鱗癌的二線治療，MST為7～11.4個月。紫杉醇的作用比較肯定，可進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗。3.長春瑞濱（vinorelbine，NVB）NVB的作用機(jī)制和紫杉類藥物相反，抑制微管聚合而促進(jìn)其解聚，從而抑制有絲分裂。Conroy等（ConroyT，EtiennePL.2002）對71例初治的晚期轉(zhuǎn)移性食管鱗癌患者予以NVB＋DDP（NVB25mg/m2i.v.d.d1,d8和DDP180mg/m2i.v.d.d1每21d）方案化療，有效率33.8%，TTP為3.6個月，MST為6.8個月，主要毒性反應(yīng)為中性粒細(xì)胞減少。長春瑞濱和紫杉類藥物聯(lián)合對晚期食管癌也顯示出一定的療效。Airoldi等（AiroldiM，CortesinaG，GiordanoC，etal.2003）報道對20例晚期食管鱗癌患者采用NVB+多西紫杉醇方案（NVB20mg/m2i.v.d.d1，多西紫杉醇80mg/m2i.v.d.d1每21d）化療，最多使用6療程，有效率為60%，MST為10.5個月。療效有待于進(jìn)一步研究。4.喜樹堿類藥物喜樹堿類藥物通過抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶I而產(chǎn)生細(xì)胞毒作用，研究發(fā)現(xiàn)與DDP聯(lián)合有相互協(xié)同作用。Lee等（LeeDH，KimHT，HanJY，etal.2008）利用Irinotecan+DDP（Irinotecan65mg/m2i.v.d.d1，d8和DDP30mg/m2i.v.d.d1，d8每21d）方案治療晚期食管鱗癌患者32例，有效率為31.3%，TTP為4.4個月，MST為9.6個月，1年生存率27.4%，50%的患者出現(xiàn)3～4度中性粒細(xì)胞減少。Irinotecan單藥對于DDP治療失敗的晚期患者仍有一定療效。Burkart等（BurkartC，BokemeyerC，KlumpB，etal.2007）的Ⅱ期臨床研究顯示，對于14例DDP治療失敗的晚期食管鱗癌患者，采用單藥Irinotecan化療（Irinotecan100mg/m2i.v.d.d1，8，15，每28d)，TTP為2個月（1～8個月），MST為5個月（2～16個月）。5.奈達(dá)鉑（nedaplatin，NED）NED是第二代有機(jī)鉑類抗癌新藥，是DDP的類似物。Xu等（XuRH，ShiYX，GuanZZ，etal.2006）的Ⅱ期臨床研究，比較NED+5-FU與PF方案對晚期食管鱗癌的療效（n＝52），NF組30名，PF組22名，結(jié)果顯示，NF組的有效率高于PF組（29.62%vs.22.72%,P6.卡鉑（carboplatin）卡鉑在晚期食管鱗癌的姑息治療報導(dǎo)較少，Jiang等（JiangY，QiuXH，YangYX，etal.2006）的研究采用了卡鉑＋甲酰四氫葉酸＋5-FU方案治療晚期食管鱗癌32例，有效率為46.86%，MST為9個月，相比順鉑方案，該方案的胃腸道反應(yīng)很小，其療效有待于進(jìn)一步研究。綜上所述，新一代化療藥對于晚期食管鱗癌的療效未明確，Xeloda和紫杉醇的療效比較好，有效率接近50%，MST約10～11個月，NVB和伊立替康的療效似乎與傳統(tǒng)的方案療效相當(dāng)，NED與多西紫杉醇聯(lián)合為晚期食管鱗癌的二線治療提供更多的選擇。但目前的依據(jù)多來自小樣本的Ⅱ期臨床研究，亟待Ⅲ期臨床試驗以明確各種藥物的療效。另外，奧沙利鉑（Oxaliplatin，L-OHP）、吉西他濱（Gemcitabine，GEM）在食管腺癌的姑息治療中也有一定的療效，但在食管鱗癌的姑息治療方面甚少報道，其療效也有待于研究。新輔助化療20世紀(jì)80年代開始應(yīng)用以順鉑、5-Fu為基礎(chǔ)的術(shù)前聯(lián)合化療方案，之后順鉑和5-Fu聯(lián)合化療方案成為治療食管癌的標(biāo)準(zhǔn)方案，有效率約40%～58%（GebskiV，BurmeisterB，SmithersBM，etal.2007）。術(shù)前化療一般為2～3個療程，術(shù)前化療與手術(shù)之間的間歇期為2～4周。進(jìn)入上世紀(jì)90年代后期，隨著紫杉醇、多西紫杉醇、伊立替康、奈達(dá)鉑等新一代化療藥物的應(yīng)用，也開始應(yīng)用于食管癌的新輔助化療，并多于新輔助放療結(jié)合共同治療食管癌。Polee等（PoleeMB，TilanusHW，EskensFA，etal.2003）的Ⅱ期臨床試驗中，運用紫杉醇＋DDP（紫杉醇180mg/m2i.v.d.d1和DDP60mg/m2i.v.d.d1每14d）的新輔助化療方案治療50例食管癌患者（47例鱗癌，3例腺癌），ⅡA期1例，ⅡB期16例，Ⅲ期21例，12例分期不詳，患者接受3療程化療，有效的患者再接受3療程化療，之后接受手術(shù)，結(jié)果顯示，化療有效率為59%，MST為20個月，1年生存率68%，3年生存率30%。2007年，Gebski等（GebskiV，BurmeisterB，SmithersBM，etal.2007）的Meta分析，收集了8個術(shù)前化療并手術(shù)與單純手術(shù)的隨機(jī)對照臨床試驗（n＝1724），并收集了10個隨機(jī)研究（n＝1209）比較新輔助放化療并手術(shù)與單純手術(shù)的療效，總的結(jié)果顯示，術(shù)前化療可使食管癌患者的死亡相對危險度減少10%，（HR0.90；95%CI0.81～1.00；P=0.05），并可使食管癌患者的2年生存率增加7%，即為減少一個病例的死亡而需要接受化療的病人數(shù)（風(fēng)險降低的絕對值的倒數(shù)）為15人；術(shù)前放化療也可降低食管癌患者的死亡風(fēng)險（HR0.81；95%CI0.70～0.93；P?=0.002），可使其死亡相對危險度減少19%，并可使食管癌患者的2年生存率增加13%，即為減少一個病例的死亡而需要接受放化療或化療的病人數(shù)為8人。由此提示，術(shù)前放化療比術(shù)前化療更加有效。因此，更多的研究采用新一代化療藥物進(jìn)行新輔助放化療。在新輔助放化療中，紫杉醇的研究比較多。Hsu等（HsuFM，LinCC，LeeJM，etal.2008）回顧性分析了127例接受同期放化療的食管鱗癌患者，比較紫杉醇＋DDP（TP）和PF方案的療效，患者均為Ⅱ～Ⅲ期，44例接受了根治性放化療，83例接受了新輔助放化療并手術(shù)治療，TP組患者57例，PF組患者70例，最終兩組患者的生存沒有統(tǒng)計學(xué)差異，但TP組的pCR率為41%，而PF組為27%。Lin等（LinCC，HsuCH，ChengJC，etal.2007）的研究采用TP方案的新輔助放化療治療中晚期食管癌，入組97例患者，鱗癌92例，腺癌5例，最終61例患者接受了手術(shù)，26例患者接受根治性放化療，有效率64%，pCR率為25%，TTP為15.6個月，MST為28.8個月。2008年，荷蘭已啟動新輔助放化療的Ⅲ期臨床試驗（CROSS試驗），該試驗化療方案為紫杉醇＋卡鉑，有望明確新輔助放化療并手術(shù)的療效。中山大學(xué)腫瘤防治中心（楊弘，傅劍華，胡祎，等.2008）于2000年1月～2004年12月開展了術(shù)前放化療并手術(shù)治療局部晚期食管癌的Ⅱ期臨床試驗，連續(xù)收治符合入組條件的胸段局部晚期食管鱗癌患者42例。術(shù)前放化療方案：去甲長春花堿25mg/m2，于第1、8、22、29天靜脈注射，或5-FU2.4g/m2于第1～3、22～24天持續(xù)72h靜脈注射，及DDP75mg/m2，第1、22天靜脈注射，同期采用常規(guī)分割放療2.0Gy/d，每周5天，總量40Gy。放化療結(jié)束4～6周后，施行食管癌切除，重建消化道。全組42例，其中41例完成術(shù)前放化療，術(shù)前放化療的臨床有效率83.3%；40例進(jìn)一步接受手術(shù)，R0切除率97.5%，病理完全緩解率為23.8%。全組1、3、5年生存率分別為66.9%、54.5%、44.9%，中位生存時間為43.4個月；1、3、5年無病生存率分別為61.1%、48.7%、39.5%，中位無病生存時間為32.7個月。術(shù)前放化療引起的骨髓抑制、肺毒性、食管毒性，多數(shù)為1～2度，無術(shù)前放化療的毒副反應(yīng)導(dǎo)致無法手術(shù)或死亡。術(shù)后肺部感染、嚴(yán)重心律失常、圍手術(shù)期死亡率分別是22.5%、20%、5%。結(jié)果表明，術(shù)前放化療并手術(shù)可取得較高的臨床有效率和完全病理緩解率，明顯降低食管癌的分期，有望提高局部中晚期食管癌的生存率。輔助化療2008年，Zhang等（JZhang，H-QChen，Y-WZhang，etal.2008）進(jìn)行的Meta分析，收集了6個手術(shù)并術(shù)后輔助化療與單純手術(shù)的隨機(jī)對照臨床試驗（n＝1001），結(jié)果顯示，術(shù)后輔助化療未能延長食管癌患者的生存，進(jìn)一步分層分析顯示，在出現(xiàn)區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者中，有延長生存的趨勢（OR0.763；95%CI0.538-1.083；P>0.05）。作者還報道了食管癌輔助化療的回顧性研究結(jié)果，試驗中總共入組270例食管癌患者，化療組90例，未化療組180例，平均年齡化療組53.81歲（34～68歲），未化療組56.06歲（30～77歲），兩組均只有4.4%為腺癌患者，均有大約74%的患者接受食管癌三野淋巴結(jié)清掃手術(shù)，化療方案為順鉑（25mg?m-2?d-1,第1～3天）+氟尿嘧啶（375mg?m-2?d-1,第1～5天）+亞葉酸（135mg?m-2?d-1,第1～5天），3周為一個化療周期，術(shù)后7周內(nèi)給藥，計劃接受4～6周期化療。其研究結(jié)果顯示，術(shù)后輔助化療未能延長食管癌患者的生存，但可以延長ⅣA期患者的生存，未化療組26例ⅣA期患者的1、3年生存率分別為75%、25%，化療組22例IVA期患者的1、3年生存率均為100%（P=0.01）。之前Malthaner等（MalthanerRA，WongRK，RumbleRB，etal.2004）的Meta分析結(jié)果也顯示，術(shù)后輔助化療未能提高食管癌患者的預(yù)后。因此，目前極少有臨床試驗研究新一代化療藥對食管鱗癌輔助化療的作用。但以前的臨床試驗多以DDP＋5-FU化療方案為主，新的化療藥在有效率、副反應(yīng)、運用便利性都優(yōu)于傳統(tǒng)方案，所以，我們認(rèn)為運用新的化療藥物對于中晚期食管鱗癌進(jìn)行術(shù)后輔助化療是未來的一個研究方向。綜上所述，目前食管癌的化療發(fā)展緩慢，在姑息化療、新輔助化療、輔助化療領(lǐng)域均無明確結(jié)論與標(biāo)準(zhǔn)方案。主要原因是：西方發(fā)達(dá)國家多為食管腺癌，其臨床研究中食管鱗癌患者多為少數(shù)，得出的結(jié)論難以應(yīng)用于食管鱗癌的治療；我國雖為食管鱗癌高發(fā)國家，但缺少嚴(yán)格的前瞻性隨機(jī)對照臨床試驗。對比其他腫瘤，如乳腺癌、肺癌，其化療、分子靶向藥物的研究發(fā)展十分迅速，且目前的研究熱點已集中于3個方面：由大概病理分型向具體病理分型發(fā)展，如肺癌以往只分為小細(xì)胞肺癌與非小細(xì)胞肺癌，現(xiàn)在化療要考慮到腺癌、大細(xì)胞癌或鱗癌；由表型（Phynotype）向基因型（Genotype）發(fā)展，如應(yīng)用吉非替尼治療非小細(xì)胞肺癌，以往只考慮EGFR有無表達(dá)，現(xiàn)在需考慮EGFR的19、20、21位點有無突變；由基因是否表達(dá)向表達(dá)多少發(fā)展，如應(yīng)用赫賽汀治療乳腺癌，不但要考慮CerBb-2有無表達(dá)，還需考慮其是否過表達(dá)。分子生物學(xué)的轉(zhuǎn)化研究極大的促進(jìn)了腫瘤治療的發(fā)展，也為腫瘤個體化治療的實現(xiàn)提供了可能。我們有些醫(yī)生認(rèn)為食管癌的化療療效差，沒有研究的前途，其實上世紀(jì)末晚期肺癌的治療中位生存期也只有8個月，同樣很差，經(jīng)過盡20年的研究，其中位生存期延長至1年，現(xiàn)在結(jié)合分子分型選擇患者進(jìn)行治療，中位生存期可達(dá)2年，食管癌同樣有很好的研究前景。目前腫瘤藥物治療的發(fā)展十分明確，我們作為食管鱗癌的高發(fā)國家，不能坐等發(fā)達(dá)國家的研究進(jìn)展，而且由于不同人種的遺傳差異，我們也無法照搬其他國家的研究結(jié)果，我們應(yīng)開展自己的臨床試驗，過程中重視分子生物學(xué)的轉(zhuǎn)化性研究，尋找與食管鱗癌治療相關(guān)的分子標(biāo)志物，并在世界的食管癌學(xué)術(shù)領(lǐng)域取得應(yīng)有的地位，這一事業(yè)勢在必行。

2013年正值人類歷史上第一臺食管癌切除術(shù)100周年，回顧這一個世紀(jì)以來食管癌診治技術(shù)的發(fā)展歷程，我們?nèi)〉昧碎L足的進(jìn)步，但仍面臨著諸多問題和挑戰(zhàn)。時間如白駒過隙，2013年又從我們身邊走過。在此，筆者就2013年食管癌診治領(lǐng)域的進(jìn)展進(jìn)行簡要回顧總結(jié)。2013版NCCN食管癌指南的更新美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)是由美國21家腫瘤研究中心組成的非盈利學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)，匯集了腫瘤防治領(lǐng)域相關(guān)的內(nèi)科、外科、影像學(xué)、生物、流行病學(xué)、營養(yǎng)學(xué)等臨床專家，每年發(fā)布各種惡性腫瘤臨床實踐指南，NCCN指南注意利用循證醫(yī)學(xué)證據(jù)達(dá)成廣泛共識，因而得到了全球腫瘤臨床醫(yī)師的認(rèn)可與遵循。2013年11月15-17日，美國胸外科協(xié)會(AATS)食管外科專題研討會在波士頓舉行，AATS前主席、NCCN指南制定的主要參與者、美國杜克(Duke)大學(xué)胸外科達(dá)米科(D’Amico)教授應(yīng)邀在會上對2013NCCN食管癌臨床實踐指南進(jìn)行了詳細(xì)的講解，筆者參加了本次會議，并于會前專程赴Duke大學(xué)訪問，與D’Amico教授進(jìn)行了深入的交流，下面對2013年度NCCN食管癌臨床實踐指南的更新進(jìn)行介紹。診斷與腫瘤分期相比于2012年NCCN食管癌/胃食管交界癌診治指南，2013年版本做了多處修改和更新，其中，最大的亮點是新指南根據(jù)病理類型分別就食管鱗癌和腺癌，制定了獨立的“模塊化”治療方案。在食管癌診斷方面，指南進(jìn)一步肯定了內(nèi)鏡下黏膜切除(EMR)對早期食管癌的診斷和治療價值。EMR可提供準(zhǔn)確的T分期、腫瘤分化程度、脈管浸潤的信息，同時EMR也可評估Barrett食管或重度不典型增生。對于直徑≤3cm的病灶，EMR可以為內(nèi)鏡超聲(EUS)補(bǔ)充提供準(zhǔn)確的T分期。當(dāng)EMR所切除的食管癌病變直徑<2cm、病理結(jié)果證實為中或高分化、黏膜肌層未受累、且無脈管浸潤時，EMR的遠(yuǎn)期治療效果也將是非常滿意的。食管細(xì)胞學(xué)刷片的診斷價值被弱化，可以預(yù)見此項技術(shù)在今后將面臨被淘汰的境地。與2009年新版TNM分期相對應(yīng)，2013NCCN新指南也細(xì)化了T4的分類，規(guī)定腫瘤侵犯鄰近的胸膜、膈肌或心包，定義為T4a(可切除)，而侵犯諸如氣管、主動脈、椎體、肺、心臟、肝臟或胰腺等結(jié)構(gòu)則被定義為T4b(不可切除)。需要注意的一點是，2009版TNM分期規(guī)定食管癌手術(shù)淋巴結(jié)清掃數(shù)目應(yīng)≥12枚，而NCCN新指南中規(guī)定的淋巴結(jié)清掃數(shù)目為≥15枚。食管癌的綜合治療指南新增加的觀點認(rèn)為，圍術(shù)期化療可作為治療方案之一，但不推薦作為首選。誘導(dǎo)化療在具有臨床指征的前提下可能具有合理性。根據(jù)臨床循證依據(jù)，指南具體調(diào)整了部分術(shù)前新輔助放化療方案：奧沙利鉑+5-FU化療方案的循證等級由2A上調(diào)至1，而紫杉醇+順鉑方案、卡鉑+5-FU方案、奧沙利鉑+多西他賽+卡培他濱等新輔助化療方案均被刪除;新增了5-FU+順鉑作為圍術(shù)期化療方案(循證等級為1級);刪除了根治性化療中的奧沙利鉑+多西他賽+卡培他濱方案;新增了卡培他濱+順鉑作為術(shù)后化療方案;新的指南亦將序貫化療和放化療部分刪除，不再敘述。對于食管癌的放射治療原則，改動則較大。新增加的觀點認(rèn)為，總體上，食管癌的放療指南，同樣適用于SiewertⅠ和Ⅱ型胃食管交界腫瘤，而根據(jù)患者臨床狀態(tài)，SiewertⅢ型腫瘤可選擇食管癌或胃癌的放療指南，這些推薦的方案可根據(jù)腫瘤主體位于哪一部位進(jìn)行具體調(diào)整。臨床上也應(yīng)重視放療期間對胃的保護(hù)，避免增加后期可能的消化道重建手術(shù)(如胃食管吻合口)風(fēng)險。相比于2012年版本中“術(shù)前或術(shù)后放療劑量為45～50.4Gy(1.8～2Gy/day)”的粗略規(guī)定，新指南更詳細(xì)推薦了各類放療的劑量，包括：術(shù)前放療劑量為41.4～50.4Gy(1.8～2Gy/day)，術(shù)后放療劑量為45～50.4Gy(1.8～2Gy/day)，根治性放療劑量為50～50.4Gy(1.8～2Gy/day)。較高劑量的放療可能更適用于頸部食管癌(尤其是無法手術(shù)的患者)。臨床診治指南在指導(dǎo)臨床工作中的作用十分重要，它的制定基于最新最強(qiáng)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，使疾病的臨床診療規(guī)范化、標(biāo)準(zhǔn)化，有著廣泛的臨床適用性。NCCN腫瘤臨床實踐指南目前在國際上被眾多腫瘤臨床工作者所遵循，但我們也應(yīng)該注意，一是它基于的醫(yī)學(xué)參考文獻(xiàn)并不一定是最客觀無偏性的，二是它仍然是西方學(xué)者主要基于西方患者群體的臨床資料和研究結(jié)果而制訂，因此我們不能完全照搬，而應(yīng)結(jié)合我國國情與食管癌的臨床特點來制訂我國自己的食管癌診療指南。2013年，中國抗癌協(xié)會食管癌專業(yè)委員會在原2011年制定的《食管癌規(guī)范化診治指南》基礎(chǔ)上，由赫捷院士主編出版了第2版指南，新的指南更全面地反映了當(dāng)今食管癌治療的現(xiàn)狀，尤其是推動我國食管癌微創(chuàng)治療的快速規(guī)范化發(fā)展，重點增加了食管癌內(nèi)鏡和微創(chuàng)外科治療的章節(jié)，以便能更好地指導(dǎo)食管癌臨床工作。實際上，我們從NCCN指南和國內(nèi)食管癌診治指南，結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)的報告頻率，不難看出，近年來食管癌內(nèi)鏡治療、微創(chuàng)手術(shù)和綜合治療是幾個熱點話題，這幾個方面代表了食管癌診治觀點與技術(shù)在未來幾年的發(fā)展方向。可以預(yù)見新版食管癌/胃食管交界癌TNM分期有以下3個方向值得期待與關(guān)注：修訂與擴(kuò)展現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)、構(gòu)建臨床決策模型、構(gòu)建預(yù)后判斷模型。新版TNM分期的爭議和新觀點自2010年，全球開始使用2009年第7版食管癌/胃食管交界癌TNM分期標(biāo)準(zhǔn)，第7版分期標(biāo)準(zhǔn)首次納入了中國的病例資料，筆者有幸參與了該標(biāo)準(zhǔn)的討論和制定。2009版TNM分期的主要改動增加了食管癌病理類型(鱗癌和腺癌)、腫瘤部位、分化程度等指標(biāo)，定義細(xì)化了T1(T1a/T1b)、T4(T4a/T4b)，并基于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目細(xì)化了N分期。通過4年來的臨床實踐，第7版TNM分期標(biāo)準(zhǔn)也產(chǎn)生了許多新的疑問和爭議，我們注意到，第7版食管癌TNM分期標(biāo)準(zhǔn)存在以下問題：該標(biāo)準(zhǔn)只適用于單純手術(shù)切除、未經(jīng)術(shù)前與術(shù)后輔助放療、化療患者的預(yù)后評估;不適用于非手術(shù)治療、無法手術(shù)及單純手術(shù)探查的患者;對T4b及M1患者的代表性很差;頸段食管癌和按頭頸腫瘤治療的上段食管癌也游離于本系統(tǒng)之外。除此之外，多篇文獻(xiàn)也在探討以淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目來定義N分期是否準(zhǔn)確和具有代表性，部分學(xué)者提議應(yīng)考慮以淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移區(qū)域來進(jìn)行N分期的定義。第7版TNM標(biāo)準(zhǔn)新引入的腫瘤部位指標(biāo)也產(chǎn)生了爭議，中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院傅劍華教授的研究結(jié)果顯示在中國食管癌人群中，腫瘤部位并不對術(shù)后長期生存產(chǎn)生影響。2016年第8版食管癌/胃食管交界癌TNM分期制定工作已在緊鑼密鼓地進(jìn)行，2013年的主要工作為各中心收集、上傳數(shù)據(jù)資料，在2014年，將計劃完成數(shù)據(jù)分析和討論，并開始新版TNM分期初稿的撰寫。我們可以預(yù)見的是，新版食管癌/胃食管交界癌TNM分期有以下3個方向值得期待與關(guān)注：修訂與擴(kuò)展現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)對0期與Ⅳ期腫瘤的分期評價需要完善，改變對ⅠA期與ⅢC期的組成;改進(jìn)ⅡB期腺癌與ⅡA、ⅡB期鱗癌的同質(zhì)性;增加臨床分期(cStage)、誘導(dǎo)治療后cStage與根治性非手術(shù)治療后臨床分期(ycStage),以及誘導(dǎo)治療后病理分期(ypStage);加入其他影響預(yù)后的非解剖性因素，如分子指標(biāo)等;加入非食管切除術(shù)后生存資料：如0期與ⅠA期內(nèi)鏡治療患者的預(yù)后，Ⅳ期腫瘤姑息性切除術(shù)的預(yù)后等;增加對頸段食管癌的分期。構(gòu)建臨床決策模型根據(jù)患者的臨床特點、臨床分期以及其他在臨床決策時已知的腫瘤特點建立有效的腫瘤復(fù)發(fā)與死亡的預(yù)測模型;通過不同的新輔助治療評估臨床降期的可能性;編制基于智能手機(jī)的臨床決策模型程序，根據(jù)臨床分期預(yù)計不同治療手段后的腫瘤復(fù)發(fā)與生存時間。構(gòu)建預(yù)后判斷模型建立基于患者臨床特點、修訂后的病理分期(pStage和ypStage)、其他腫瘤特點及實施的治療方案預(yù)測患者的腫瘤復(fù)發(fā)與死亡;編制基于智能手機(jī)的個體化預(yù)后評估工具，以便根據(jù)病理分期與所受治療，來預(yù)測某個患者的腫瘤復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移。參與制定第8版食管癌/胃食管交界癌TNM分期標(biāo)準(zhǔn)除第7版時的13個單位外，又新增15家知名醫(yī)學(xué)中心，四川大學(xué)華西醫(yī)院為中國(包括港澳臺地區(qū))唯一新增單位，并與日本東邦大學(xué)代表亞洲，提交了東方人群食管癌患者的臨床病理數(shù)據(jù)。中國是食管癌發(fā)病大國，我們需要積極參加國際交流與合作，擴(kuò)大國際影響，制訂更適合我國人群的食管癌國際分期，并在食管癌研究國際場合產(chǎn)生我們自己的影響力。