神經(jīng)內(nèi)科

【摘要】重癥肌無力（myasthenia gravis,MG）是一種由神經(jīng)-肌肉接頭處傳遞功能障礙所引起的自身免疫性疾病，臨床主要表現(xiàn)為部分或全身骨骼肌無力和易疲勞，活動后癥狀加重，經(jīng)休息后癥狀減輕。重癥肌無力的發(fā)病原因分兩大類，一類是先天遺傳性，與自身免疫無關(guān)；另一類是自身免疫性疾病，比較常見。近幾十年來，MG的治療有很大的發(fā)展，有效降低了MG的病死率，但是至今仍無統(tǒng)一的治療方案。本文對MG的非手術(shù)治療進(jìn)展作一綜述?！娟P(guān)鍵詞】藥物治療；重癥肌無力；治療；綜述 重癥肌無力（myasthenia gravis,MG）是由乙酰膽堿受體抗體介導(dǎo)、T細(xì)胞依賴的神經(jīng)-肌肉接頭傳遞障礙的免疫性疾病。研究發(fā)現(xiàn)其主要發(fā)病誘因在于機(jī)體胸腺異常等原因產(chǎn)生抗乙酰膽堿受體抗體，破壞了突觸后膜上的乙酰膽堿受體，表現(xiàn)為虛弱、疲勞、四肢無力等肌無力癥狀。重癥肌無力也是一種反復(fù)發(fā)作、慢性遷延難治的疾病，嚴(yán)重時(shí)可能引起呼吸困難，危及生命，但只要給予及時(shí)有效的治療，多數(shù)患者臨床癥狀能得以緩解或減輕[1]。MG可以發(fā)生于任何年齡段，但以20-40歲的女性及60歲以上的男性居多[2]?，F(xiàn)在臨床上重癥肌無力的治療只要有藥物治療和手術(shù)治療，其中治療藥物種類繁多，尤其是近幾年臨床醫(yī)學(xué)的迅速發(fā)展使許多有效藥物的誕生。MG臨床治療主要包括藥物治療、血漿置換、靜脈注射免疫球蛋白和手術(shù)治療等，本文就非手術(shù)治療MG的臨床研究情況進(jìn)行綜述如下。1.膽堿酯酶抑制劑膽堿酯酶抑制劑通過對乙酰膽堿酯酶的可逆性抑制，使乙酰膽堿在突觸處積累，改善神經(jīng)肌肉接頭傳遞，從而改善MG患者的癥狀[3,4]。上世紀(jì)30年代開始研發(fā)出了膽堿酯酶抑制劑，膽堿酯酶抑制劑一直作為治療MG的一線藥物被廣泛應(yīng)用[5]。已成功救治了很多MG患者的生命，并逐漸成為重癥肌無力的有效治療藥物，常用的包括溴吡斯的明、新斯的明及普魯斯的明等，但該類藥物難以從根本上治愈MG，且長期使用還會引起神經(jīng)、肌肉接頭處病變加重，出現(xiàn)藥物敏感性降低、藥物依賴性增強(qiáng)、副反應(yīng)增大等[6]。膽堿酯酶抑制劑最適合用于全身型的MG患者：而對于眼肌型，則有可能加重其復(fù)視的程度；又因?yàn)槟憠A酯酶抑制劑易引起胃腸道不良反應(yīng)，所以對老年患者也應(yīng)慎用。膽堿酯酶抑制劑過量還可能引起膽堿能危象，因此本類藥物不建議大劑量長期使用，當(dāng)癥狀改善時(shí)，應(yīng)逐漸減量甚至停用。2.腎上腺皮質(zhì)激素腎上腺皮質(zhì)激素是一種公認(rèn)的常規(guī)治療重癥肌無力的藥物，有研究發(fā)現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)激素治療重癥肌無力的治療總有效率可達(dá)94.6%（共600例）[6]。腎上腺皮質(zhì)激素治療給藥方案有以下幾種：（1） 大劑量沖擊、遞減劑量維持給藥：1000mg甲基強(qiáng)的松龍靜脈滴注，1次/d，持續(xù)3d。之后20mg地塞米松靜脈滴注，1次/d，持續(xù)10天。之后改為每天口服60mg～100mg潑尼松，1次/d,之后60mg潑尼松維持3個(gè)月，后逐漸減量每月遞減5mg或者隔日減量至5-15mg維持，至少1年以上。（2） 中劑量沖擊后小劑量維持給藥：①地塞米松聯(lián)合潑尼松給藥：對于延髓肌型、重癥肌無力危象以及全身型重癥肌無力患者可選擇該治療方案，靜脈滴注地塞米松，20mg/次，1次/d，持續(xù)1周后改為10mg/次，1次/d，持續(xù)2周。同時(shí)應(yīng)用膽堿酶抑制劑及抗生素。之后改為每天早晨口服30mg潑尼松，持續(xù)2周，更改劑量為20mg/天，持續(xù)3個(gè)月，再減量至5mg/d，持續(xù)1年后停藥。②對于眼肌型、輕度延髓肌型及全身型重癥肌無力患者，可選擇先給予1mg/kg·d潑尼松頓服，持續(xù)1周后，40mg/天服用2周，減量為30mg/d，之后劑量每周遞減5mg直至5mg/d，維持1年，有感染征象者加用抗生素、口服氯化鉀；(3)小劑量維持治療給藥：對于老年體弱、合并高血壓的重癥肌無力患者長期給予10mg/d的小劑量潑尼松維持治療，60%的患者癥狀得到改善[7]。80%的患者使用皮質(zhì)激素后可獲得顯著改善。該療法尤其適用于不能耐受其他藥物以及防止眼肌型MG發(fā)展成為全身型MG的患者[8,9] 。應(yīng)注意的是大劑量激素對重癥患者可能會引起膽堿危象的發(fā)生，以及上消化道出血、類固醇糖尿病、類固醇精神病、類固醇肌病和股骨頭缺血壞死等激素的嚴(yán)重不良反應(yīng)事件的發(fā)生。3、免疫抑制劑3.1 硫唑嘌呤 硫唑嘌呤 硫唑嘌呤通過抑制DNA和RNA合成，主要抑制T細(xì)胞功能，對B細(xì)胞功能也有微弱的抑制作用，常作為臨床輔助激素減量的藥物。一般持續(xù)給藥2～3 mg,／kg·d硫唑嘌呤，通常在用藥1個(gè)月后可見效，用藥時(shí)間約為1年。常見的不良反應(yīng)包括中性粒細(xì)胞減少、肝功能異常等。也有研究報(bào)道長期服用硫唑嘌呤可能會引起惡性腫瘤的發(fā)生率增加[9]。因其起效慢且有肝毒性、皮疹、白細(xì)胞減少等不良反應(yīng)，近年來已逐漸被其他免疫抑制劑取代。3．2 環(huán)磷酰胺 環(huán)磷酰胺具有破壞細(xì)胞DNA和抑制合成RNA作用，抑制分泌免疫活性細(xì)胞，尤其是B淋巴細(xì)胞，能阻斷細(xì)胞增殖。在體液免疫、細(xì)胞免疫中發(fā)揮著重要作用。該藥只用于其他類藥物治療無效或者不能耐受其他藥物治療的患者，一般用藥2個(gè)月后癥狀會改善，半年后要減小服用劑量，常見不良反應(yīng)為白細(xì)胞減少、脫發(fā)以及出血性膀胱炎等[11,12]。3．3 環(huán)抱菌素A 環(huán)抱菌素A作為一種新型高效免疫抑制劑，通過阻斷鈣調(diào)磷酸酶信號傳導(dǎo)而抑制T細(xì)胞依賴性免疫應(yīng)答，減少IL一2的生成和分泌，阻礙輔助性T細(xì)胞的活化。能降低AchR—Ab(乙酰膽堿受體抗體)滴度[11]。一般給藥劑量為3～8 mg/kg·d，需持續(xù)給藥1年左右。常見不良反應(yīng)包括血清肌酐升高、感冒樣、高血壓等。Lavrnic等[13]研究發(fā)現(xiàn)52例全身型重癥肌無力患者應(yīng)用環(huán)抱菌素A后14％患者完全緩解、38％患者穩(wěn)定緩解、33％患者中度緩解。其主要不良反應(yīng)為腎毒性，減藥或停藥后可恢復(fù)。其余的不良反應(yīng)包括惡心、頭痛、多毛癥和增加惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)[14]。3．4霉酚酸酯 霉酚酸酯可通過抑制鳥嘌呤的合成而選擇性阻斷T、B淋巴細(xì)胞增殖。雖然該藥物已廣泛應(yīng)用于MG的治療，但有關(guān)其臨床療效尚存在爭議。有報(bào)道顯示60％以上MG患者應(yīng)用霉酚酸酯治療有效，癥狀明顯改善或可減少糖皮質(zhì)激素(GC)用量，且患者耐受性較好[15].。4、 靜脈滴注丙種球蛋白靜脈注射免疫球蛋白除了具有抗感染作用外，越來越多地用于多種類型免疫相關(guān)性疾病的治療，如皮肌炎、川崎病、重癥肌無力、多發(fā)性硬化癥等，都獲得了滿意的療效。靜脈注射免疫球蛋白常用于病情較重的MG患者，尤其適用于不能耐受血漿置換或口服甲潑尼龍效果不佳等情況。也由于靜脈注射免疫球蛋白有更少的并發(fā)癥發(fā)生率，更適合老年患者和合并有其他疾病的患者。還有研究發(fā)現(xiàn)大劑量靜脈滴注丙種球蛋白對危重性和難治性MG患者治療有效、安全。有研究報(bào)道，22例腎上腺皮質(zhì)激素及膽堿酶抑制劑治療無效的MG患者給予每周1次的100～200mg／kg丙種球蛋白靜脈滴注治療5周后癥狀開始改善，其中危重患者劑量增加至200～400mg／kg，該結(jié)果還提示免疫球蛋白最大效應(yīng)時(shí)間為5～15天，平均起效時(shí)間為(6．5±2．2)天，近期治療有效率為90％，且治療后乙酰膽堿受體抗體含量(0．68±0．12)nmo]／L明顯低于治療前(1．05±0．35)nmol／L，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0．05)[16]。5、血漿置換 血漿置換包括雙重過濾法(DF)、免疫吸附法(IA)、血漿交換免疫吸附治療MG法及淋巴細(xì)胞交換法等。血漿置換可清除循環(huán)中的乙酰膽堿受體抗體。免疫吸附治療方案適用于各類MG及全身型MG患者，其主要是通過吸附泵將血漿中致病抗體特異性吸附出來，再將血液重新回輸至患者體內(nèi)。該治療方案需要親和力極高的配體過濾柱和血液分離器，現(xiàn)在市場上有多種過濾柱可供選擇。免疫吸附治療包括采血、分離、收集血漿、吸附抗體、回輸血液等過程[17]，但只要依照規(guī)范流程進(jìn)行操作，其并發(fā)癥發(fā)生率是可控制的。免疫吸附治療可迅速改善患者的臨床癥狀，縮短病程，加速緩解。多數(shù)患者應(yīng)用免疫吸附治療后癥狀都有不同程度改善，尤其是危重的MG患者，改善更為明顯。不良反應(yīng)：低血壓、低血鈣、白細(xì)胞一過性升高和纖維蛋白一過性降低，感染及畏寒、發(fā)熱、腹痛、腹瀉等過敏癥狀[18]。研究結(jié)果還證實(shí)血漿交換能顯著降低AchRab滴度和減少NK細(xì)胞。血漿置換方法能快速降低血漿抗體濃度而達(dá)到緩解癥狀的目的，在嚴(yán)格按照標(biāo)準(zhǔn)規(guī)程和防治措施下，不會對患者產(chǎn)生嚴(yán)重副作用，是安全有效的。但目前該方法治療費(fèi)用非常昂貴，臨床要嚴(yán)格掌握其適應(yīng)證。血漿置換起效快，療效顯著，但因?yàn)樾璐┐檀箪o脈及輸入血漿，也伴隨著較多潛在并發(fā)癥，如發(fā)熱、寒顫、低血壓、腦梗死及腎衰竭等[18]。6、免疫調(diào)節(jié)劑(1) 轉(zhuǎn)移因子：其主要成分為核糖和多肽，具有調(diào)節(jié)機(jī)體細(xì)胞免疫和體液免疫功效，用藥劑量為2丸/次（每丸含3mg多肽、100μg核糖），2次/d；(2) 胸腺素注射液：第1次皮試過敏試驗(yàn)后皮內(nèi)注射0.1ml胸腺素注射液，之后肌肉注射20mg/次，2次/周，連續(xù)治療7周；（3） 胸腺肽注射液：肌肉注射2~4mg/次，間隔1d注射1次，連續(xù)治療60次，主要不良反應(yīng)為過敏反應(yīng)。7、中藥（1）參茸強(qiáng)力散：方用人參、鹿茸、馬錢子、淫羊藿、菟絲子、麻黃、枳實(shí)等。有研究報(bào)道，Ⅱa型MG患者口服參茸強(qiáng)力散的總有效率為92．50％明顯高于口服強(qiáng)的松片的對照組(68．42％)，(P<0．05)[19]；（2）黃芪復(fù)方：方用太子參、黃芪、枳殼、白術(shù)、枸杞子、升麻、何首烏等。有研究報(bào)道，73例重癥肌無力患者服用2年黃芪復(fù)方后10例痊愈、23例基本痊愈、32例顯效、8例好轉(zhuǎn)，總有效率達(dá)89％，且未發(fā)現(xiàn)任何毒副作用[20]。還有研究報(bào)道，黃芪復(fù)方對I型重癥肌無力患者療效明顯高于Ⅱ型重癥肌無力患者(P<0．05)；（3）強(qiáng)肌合劑：方用黨參、黃芪、淫羊藿、白術(shù)、茯苓、熟地黃、陳皮、黃精、雞血藤、鹿角膠等。有研究發(fā)現(xiàn)80例II a型MG患者分別給予潑尼松聯(lián)合強(qiáng)肌合劑及潑尼松治療，結(jié)果顯示治療2年后，中藥組治療有效率為80％，明顯高于對照組(35％)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0．05)[21]；（4）強(qiáng)肌健力口服液：由黨參、黃芪、當(dāng)歸、白術(shù)、柴胡、升麻、甘草、陳皮等提煉而成。研究發(fā)現(xiàn)強(qiáng)肌健力口服液治療MG的療效優(yōu)于補(bǔ)中益氣湯(P<0．05)[22]。8、 其他除上面介紹的各種治療方法外，還有免疫耐受治療[23]、造血干細(xì)胞移植療法[24]及MG疫苗療法等。9、 小 結(jié)隨著MG治療措施的不斷發(fā)展，該病的病死率從1958年前的30％左右降至接近于0的水平[25]。隨著重癥肌無力疾病的深入研究，其臨床治愈率會明顯提高。但目前尚缺乏重癥肌無力特效藥，許多科研設(shè)計(jì)也不夠嚴(yán)謹(jǐn)，許多非手術(shù)方法治療重癥肌無力的作用機(jī)制也不明確，此后，還需要對重癥肌無力的病因進(jìn)行更深入研究，以現(xiàn)代化試驗(yàn)手段挖掘更深層次的作用機(jī)制，為非手術(shù)治療重癥肌無力提供可靠依據(jù)。隨著對MG病理機(jī)制等基礎(chǔ)研究的深入，相信會有更多更好的治療方案出現(xiàn)。參考文獻(xiàn)：[1] Conti FB，Protti M，Belone M．Myasthenia gravis and its experimental model[J]．The immunobiology of all autoimmune disease，1996，3(4)：273—301．[2] Colavito J，Cooper J，Ciuffreda KJ．Non—ptotic ocular myasthenia gravis：acommon presentation of all uncommon disease[J]．Optomet，2005，76(7)：363—375．[3] Mehndiratta M，Pandey S，Kuntzer T．Acetyleholinesterase inhibitor treatment for myasthenia gravis[OL]．Cochrane Database Syst Rev，2011，16(2)：CD006986．[4] 高波庭，楊明山，劉錫民．血清乙酰膽堿受體抗體、突觸前膜抗體和胸腺瘤相關(guān)抗體與重癥肌無力發(fā)病關(guān)系的研究[J]．中國神經(jīng)免疫學(xué)和神經(jīng)病學(xué)雜志，1994，1(1):36．[5] Yokoi K，Matsuguma H，Nakahara R，et a1．Multidisciplinary treatment for advanced invasive thymoma with 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高血壓是日常生活當(dāng)中常見的一種疾病，特別是多發(fā)生在老年人，因?yàn)槔夏耆穗S著年齡的增大，身體的各項(xiàng)機(jī)能在逐漸的下降，就會增加患有高血壓的風(fēng)險(xiǎn)，高血壓的患者在日常飲食當(dāng)中，會有很多事情需要注意的，下面我們來了解一下高血壓飲食禁忌有哪些切記“五不要”飲食原則。1、高血壓的患者，不能夠喝濃茶，尤其是比較濃烈的紅茶，因?yàn)榧t茶當(dāng)中所含有的茶堿最高，它能夠起到，引起大腦興奮，不安，失眠，心悸等不適應(yīng)的狀況，從而會造成血壓上升，而喝一些清淡的綠茶，則有利于高血壓疾病的治療。2、高血壓的患者，不能夠飲酒，九水當(dāng)中含有了酒精，酒精可以使的心率增快，血管收縮增快，血壓升高，還會促使鈣鹽，膽固醇等物質(zhì)沉積于血管壁上，會加速動脈硬化疾病的快速發(fā)展，大量長期的酗酒，更容易誘發(fā)動脈硬化疾病，加重高血壓，因此高血壓的患者一定要戒酒。3、高血壓患者最好不要吃一些高熱能的食物，比如葡萄糖，蔗糖，巧克力等等，這些食物會導(dǎo)致身體發(fā)胖。肥胖者高血壓發(fā)病率是非常高的，而高血壓的患者當(dāng)中，多半是有超重或者是肥胖的表現(xiàn)，所以說高血壓的患者，在飲食上應(yīng)該限制一些高熱能食物的食用量。4、患有高血壓的患者一定要避免總是吃含油脂比較多的東西，尤其是奶油，肥肉，動物油等等，而且也不能吃高膽固醇的東西過量，比如：蛋黃，動物肝臟等，盡量避免吃高鹽的東西，比如：腌制品，臘腸等等。5、一些辛辣，生冷的東西盡量也不要多吃，以免給患者的病情恢復(fù)造成負(fù)面影響，患者平時(shí)的飲食搭配一定要合理，除了需要保持飲食清淡一些，還要注重營養(yǎng)搭配，盡量多吃點(diǎn)蔬果類的食物比較好。患有高血壓的患者除了需要注意飲食調(diào)理，還要保持樂觀的心態(tài)，一定要保證身心健康，避免讓自己的情緒大起大落大喜大悲，這樣才能更好控制血壓，不會讓高血壓的病情變得更加嚴(yán)重，期間還應(yīng)該保證有良好的生活習(xí)慣，一定要避免熬夜。