介入放射科

李鑫 劉鳳永*袁宏軍 陳現(xiàn)現(xiàn) 左太陽(yáng) 管陽(yáng) 付金鑫 王茂強(qiáng)【摘要】肝癌是世界上高發(fā)病率和高致死率的惡性腫瘤。隨著分子生物學(xué)以及科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，基于不可逆電穿孔原理衍變而來(lái)的納米刀技術(shù)在治療肝癌上已經(jīng)進(jìn)入人們的視野。在這里，我們主要從原理、優(yōu)勢(shì)以及最新的實(shí)驗(yàn)和臨床進(jìn)展等方面對(duì)納米刀治療肝癌展開綜述?！娟P(guān)鍵詞】不可逆電穿孔；納米刀；肝癌；治療The new technology for liver cancer treatment-NanoKnifeLi Xin，Liu Fengyong*，Yuan Hongjun，Chen Xianxian，Zuo Taiyang，Guan Yang，F(xiàn)u Jinxin，Wang MQ. Department of Interventional Radiology, General Hospital of PLA, Beijing 100853, ChinaCorresponding author: Liu Fengyong, Email: fengyongliu@aliyun.com.【Abstract】Hepatocellular carcinomais amalignant tumor withhigh morbidity and mortality rate in the worldwlde. With the development of molecular biology and scientific technology，nanoknife based on the principle of irreversible electroporation has came into view in the treatment of liver cancer. Here，We mainly review the nanoknife from principles, advantages and the latest experimental and clinical progress.【Key words】Irreversible Electroporation（IRE）；NanoKnife；Hepatocellular carcinoma；Treatment[1]1.引言原發(fā)性肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）嚴(yán)重威脅人類健康，世界范圍內(nèi)，在惡性腫瘤中發(fā)病率排名第五位，致死率排名第三位。由于我國(guó)肝炎患者基數(shù)較大，肝癌患者占全世界肝癌患者的55%左右[1]。手術(shù)切除是治療肝癌的首選方法，但是大多數(shù)患者發(fā)現(xiàn)病灶時(shí)，已經(jīng)處于中晚期，往往錯(cuò)過(guò)了手術(shù)切除的最佳時(shí)期，據(jù)統(tǒng)計(jì)，適合手術(shù)切除的肝癌患者不足20%[2]。近年來(lái)，經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）、射頻消融（radiofrequency ablation，RFA）、微波消融（microwave ablation，MWA）、冷凍消融（cryoablation）、粒子植入等治療手段逐漸成為肝癌的主要局部治療措施，取得了較為顯著的臨床效果[3]，但是對(duì)于毗鄰大血管、膽管、胰腺、胃腸道、膈肌、心臟等部位的腫瘤，其應(yīng)用往往受到一定限制[4-5]。隨著對(duì)細(xì)胞電生理特性的不斷探索以及電工技術(shù)的發(fā)展，基于不可逆電穿孔（irreversible electroporation，IRE）原理的納米刀（NanoKnife）技術(shù)逐漸成熟，由于其不產(chǎn)生灌注介導(dǎo)的“heat sink（熱沉）”效應(yīng)[6]，因此對(duì)于治療上述特殊部位的腫瘤具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。目前納米刀治療肝癌正積極開展于臨床治療和實(shí)驗(yàn)研究中，有望成為肝癌的一種全新的治療方法。2.納米刀的原理IRE基于可逆性電穿孔（reversible electroporation，RE）理論發(fā)展而來(lái)，最初僅被用于工業(yè)滅菌[7]。當(dāng)細(xì)胞處于強(qiáng)度為0.1~1.0KV的電場(chǎng)中時(shí)，細(xì)胞膜會(huì)出現(xiàn)納米級(jí)微孔，但這種納米級(jí)微孔在去除電場(chǎng)后很快閉合，這種現(xiàn)象稱為可逆性電穿孔，此原理可用于提高對(duì)抗體、RNA、DNA，化療藥物、染色劑和示蹤劑等基因和大分子物質(zhì)的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)[8]。當(dāng)電場(chǎng)強(qiáng)度增大到MV級(jí)別時(shí)，細(xì)胞膜出現(xiàn)的納米級(jí)微孔在去除電場(chǎng)后不會(huì)自動(dòng)閉合消失，細(xì)胞膜出現(xiàn)不可逆性破壞，在不使用化療藥物的前提下細(xì)胞即可凋亡，這種現(xiàn)象就稱為不可逆電穿孔（IRE）。納米刀就是基于此種原理設(shè)計(jì)而成：當(dāng)高壓直流脈沖電流通過(guò)電極針介導(dǎo)到達(dá)腫瘤組織，腫瘤細(xì)胞處于兩個(gè)電極針之間，形成一種類似電容器的結(jié)構(gòu)。隨著不斷充電和放電的進(jìn)行，造成靶區(qū)域電場(chǎng)的重新分布，致使細(xì)胞膜通透性增大，進(jìn)而細(xì)胞膜發(fā)生不可逆電穿孔，細(xì)胞內(nèi)環(huán)境紊亂導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣離子釋放[9]，激活細(xì)胞凋亡的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，引起腫瘤細(xì)胞死亡。不可逆電穿孔與微波消融和射頻消融引發(fā)細(xì)胞壞死治療腫瘤不同，IRE是通過(guò)誘發(fā)細(xì)胞凋亡來(lái)清除腫瘤組織[10]，不引起蛋白質(zhì)的變性和瘢痕的形成，而且細(xì)胞凋亡可同時(shí)激發(fā)免疫系統(tǒng)，促進(jìn)吞噬細(xì)胞吞噬死亡組織。故IRE是一種非熱性消融，不會(huì)對(duì)腫瘤鄰近血管、膽管、胰腺、膈肌、心臟、胃腸道等熱敏感性組織造成熱損傷和結(jié)構(gòu)的改變，可實(shí)現(xiàn)對(duì)熱消融不能治療的特殊部位的腫瘤進(jìn)行治療。目前，納米刀已運(yùn)用到胰腺癌、肝癌、腎臟腫瘤、骨腫瘤、腸腫瘤等腫瘤的臨床治療和實(shí)驗(yàn)研究中[11-14]。3.納米刀設(shè)備、使用方法3.1設(shè)備：目前，臨床上主要使用由美國(guó)AngioDynamics公司生產(chǎn)的IRE消融系統(tǒng)（NanoKnife;，Queensbury，New York）。其主要配置包括高壓電流發(fā)生器（最大功率輸出3KV，50A），心電圖（ECG）同步裝置（AccuSyneR同步裝置，AccuSync Medical Research Corporation，Milford，Connecticut）、腳踏開關(guān)和電極針。其中，高壓電流發(fā)生器可以產(chǎn)生25~45A的直流電和1500~3000KV的高壓脈沖；電極針有單極針和雙極針兩種類型，單極針長(zhǎng)度為15cm，雙極針長(zhǎng)度為25cm；雙極針主要用于治療邊緣增強(qiáng)或較小的腫瘤。在實(shí)驗(yàn)研究中，體型較大的動(dòng)物如兔、豬、狗等所用的納米刀設(shè)備與臨床上使用的相同之外，對(duì)于體型較小的動(dòng)物如大鼠以及在細(xì)胞分子水平的研究上有專用高壓電流發(fā)生器（ECM 830高壓電流發(fā)生器BTXHarvard Apparatus,Holliston,Massachusetts）和電極針。3.2使用方法：術(shù)前要經(jīng)CT或MRI成像來(lái)評(píng)估穿刺難度，通過(guò)腫瘤大小和形態(tài)共同決定探針的數(shù)量和間距選取并進(jìn)行正確布針[15]?；谙诮M織的電導(dǎo)率和消融體積的大小進(jìn)行數(shù)學(xué)建模，選取最佳的治療參數(shù)；首先進(jìn)行全身麻醉，確保在肌肉松弛條件下行消融治療；固定好裝置后打開開關(guān)，在進(jìn)行消融前，要預(yù)先測(cè)試脈沖，在脈沖平穩(wěn)之后再遞送脈沖，通常為70~90個(gè)脈沖，盡量在2min內(nèi)遞送完畢。如果治療區(qū)域較大或治療不徹底，應(yīng)重復(fù)治療以覆蓋靶區(qū)域；同時(shí)應(yīng)實(shí)時(shí)檢查波形以檢測(cè)在每個(gè)連續(xù)時(shí)間間隔內(nèi)遞送的電流的變化，一方面確保能量的穩(wěn)定傳送。另一方面，如果電流超過(guò)設(shè)定的閾值時(shí)，便說(shuō)明靶區(qū)域組織由于壞死導(dǎo)致電阻下降，電流升高，此時(shí)便可關(guān)閉開關(guān)，完成消融治療；治療完畢后，進(jìn)行CT或MRI成像，進(jìn)行后續(xù)相關(guān)監(jiān)護(hù)和對(duì)癥處理，以便盡快恢復(fù)。4.納米刀治療肝癌的優(yōu)勢(shì)與目前臨床上采用的肝癌治療措施[16]相比，納米刀有其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)：（1）納米刀克服了傳統(tǒng)的物理消融（射頻消融和微波消融等）存在的“heat sink”效應(yīng)，可實(shí)現(xiàn)對(duì)鄰近血管、膽管、胰腺、膈肌、心臟、胃腸道等部位的肝癌進(jìn)行消融治療。（2）手術(shù)時(shí)間大大縮短，常規(guī)的物理消融大約需要30min至數(shù)小時(shí)完成，而不可逆電穿孔術(shù)治療時(shí)間通常<5min，減少了患者術(shù)中并發(fā)癥的發(fā)生。（3）定位精確，最大程度地保護(hù)了肝臟組織，不破壞膠原支撐結(jié)構(gòu)等重要結(jié)構(gòu)，減少了正常組織不必要的損害；（4）有利于激活機(jī)體免疫系統(tǒng)，促進(jìn)吞噬細(xì)胞吞噬凋亡細(xì)胞。（5）不可逆電穿孔僅僅對(duì)細(xì)胞膜產(chǎn)生破壞作用，不引起蛋白質(zhì)的變性，有利于消融區(qū)域快速再生修復(fù)，因此納米刀治療的適應(yīng)癥比其他治療方法廣泛[17]5.納米刀治療肝癌的實(shí)驗(yàn)進(jìn)展自從IRE用于局部治療腫瘤的理論提出，納米刀便積極開展于動(dòng)物肝癌的治療和研究中，Yang Guo等[18]在SD大鼠N1-S1肝癌模型中進(jìn)行IRE治療，15天后腫瘤體積明顯縮小，腫瘤壞死區(qū)域與正常肝臟組織分界清晰，caspase 3（半胱氨酸蛋白酶）在短時(shí)間內(nèi)（1天）明顯存在，十五天后消失，認(rèn)為IRE在殺死腫瘤細(xì)胞的同時(shí)可最大程度地保護(hù)正常肝組織，并且與Lee EW等[19]認(rèn)為腫瘤細(xì)胞死亡主要是通過(guò)細(xì)胞凋亡途徑這一機(jī)制有所不同，該實(shí)驗(yàn)認(rèn)為除了通過(guò)細(xì)胞凋亡途徑，大部分是通過(guò)細(xì)胞壞死引起腫瘤死亡的，造成這種結(jié)論的原因有可能是實(shí)驗(yàn)中使用的IRE治療參數(shù)不合理造成的，因此作者認(rèn)為將來(lái)的IRE治療應(yīng)該精細(xì)化、個(gè)體化。在優(yōu)化納米刀治療的實(shí)驗(yàn)研究中，Ayelet Wandel[20]發(fā)現(xiàn)利用單極針或雙極針在豬的正常肝臟進(jìn)行IRE消融，消融區(qū)可以隨著重復(fù)的高電壓和增大的脈沖寬度而擴(kuò)大。不同的是，由于雙極針間隔較小，如果使用雙極針實(shí)現(xiàn)單極針的消融范圍，易引發(fā)電弧現(xiàn)象從而損害納米刀設(shè)備。作者發(fā)現(xiàn)通過(guò)低滲液體滴注或內(nèi)部電極灌注可以最優(yōu)化的抵抗電壓增大引起電弧現(xiàn)象的發(fā)生。這一結(jié)論可以在理論上克服雙極針治療的缺點(diǎn)，實(shí)現(xiàn)雙極針治療范圍的擴(kuò)大，優(yōu)化雙極針的治療策略。但是否可以推廣到腫瘤治療上需要進(jìn)一步的證實(shí)。大量實(shí)驗(yàn)研究已經(jīng)證明IRE可以用于治療原發(fā)性肝癌[21-22]。為了提高局部治療肝癌的有效性，臨床上已經(jīng)采用即時(shí)聯(lián)合和序貫聯(lián)合等聯(lián)合治療模式用于治療原發(fā)性或繼發(fā)性肝癌[23-24]。國(guó)內(nèi)外研究者已經(jīng)開展聯(lián)合納米刀技術(shù)治療肝癌的有效性研究。Alda LTam等[25]在通過(guò)納米金（NE）聯(lián)合IRE治療兔VX2腫瘤時(shí)發(fā)現(xiàn)IRE可導(dǎo)致納米顆粒沉積到腫瘤細(xì)胞內(nèi)以及腫瘤周圍細(xì)胞，實(shí)現(xiàn)了治療區(qū)域覆蓋腫瘤及腫瘤邊緣，為臨床上降低殘留腫瘤組織的存活率提供理論依據(jù)。同時(shí)發(fā)現(xiàn)雖然聯(lián)合IRE治療可以使納米顆粒進(jìn)入腫瘤細(xì)胞內(nèi)，但是載藥納米金沒(méi)有釋放化療藥物，未來(lái)的研究應(yīng)該進(jìn)一步聯(lián)合誘導(dǎo)載藥納米金釋放藥物以實(shí)現(xiàn)提高治療肝癌的有效性。Dominik Vollherbst等[26]在正常豬肝臟進(jìn)行TACE聯(lián)合IRE消融研究中發(fā)現(xiàn)：先實(shí)施IRE治療后進(jìn)行TACE與先行TACE后實(shí)施IRE治療相比，兩者產(chǎn)生的IRE區(qū)域相仿，但是在IRE周圍的RE區(qū)域內(nèi)，前者細(xì)胞內(nèi)出現(xiàn)明顯的化療藥物聚集，而后者卻沒(méi)有。這一研究為TACE聯(lián)合IRE治療肝癌提供了新的治療策略。此外，為了更方便快捷地進(jìn)行IRE實(shí)驗(yàn)研究，Suyashree Bhonsle等[27]研制了一種新型體外灌注器官模型，將其在不同參數(shù)電流脈沖下得到的消融結(jié)果與相應(yīng)的治療參數(shù)在動(dòng)物體內(nèi)得到的消融結(jié)果相比，兩者基本吻合，這種模型可能替代對(duì)動(dòng)物模型的IRE治療研究并且有助于在臨床中實(shí)現(xiàn)更優(yōu)化和有效的IRE應(yīng)用。6.納米刀治療肝癌的臨床進(jìn)展納米刀技術(shù)在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的成功為臨床上運(yùn)用不可逆電穿孔治療肝癌奠定了基礎(chǔ)。但納米刀的有效性和安全性目前沒(méi)有得到充分的認(rèn)可，自從納米刀第一次被應(yīng)用到臨床以后，有效性和安全性的研究從未停止過(guò)。近幾年，納米刀在肝臟腫瘤的應(yīng)用更加廣泛，安全性和有效性的研究也在實(shí)時(shí)論證和更新著。6.1.納米刀治療“特殊位置”的腫瘤：Rex G等[28]運(yùn)用不可逆電穿孔治療位置毗鄰胃、膽管或接近大血管的6名肝癌患者。術(shù)后復(fù)查，患者均未出現(xiàn)胃、血管以及膽管的損傷等嚴(yán)重并發(fā)癥，除1名患者由于腫瘤非常接近胃導(dǎo)致腫瘤消融不徹底留有存活的腫瘤外，其余5名患者均發(fā)現(xiàn)治療區(qū)域腫瘤消融徹底，壞死邊界清晰。對(duì)于鄰近膽囊的肝癌：SE Herwald等[29]使用納米刀治療一肝V段直徑為2.5cm的腫瘤，治療后一個(gè)月增強(qiáng)MRI提示腫瘤壞死完全而且膽囊沒(méi)有發(fā)生穿孔等損傷，僅有輕度的并非納米刀引起的膽囊炎，和消融區(qū)域內(nèi)血流灌注的改變。有效性相比，IRE似乎比局部化療效果更有效，但是需要更長(zhǎng)時(shí)間的復(fù)查情況予以論證。6.2.納米刀治療大肝癌：Jianying Zeng等[30]利用納米刀對(duì)8例大肝癌（5.1cm-11.5cm）患者進(jìn)行了治療，8例患者均順利完成手術(shù)，在圍手術(shù)期，除去發(fā)熱、疼痛和肝酶升高等常規(guī)術(shù)后不良反應(yīng)外，沒(méi)有發(fā)生重大并發(fā)癥，僅有腹脹，低鉀血，水腫，低白細(xì)胞和血液凝固異常這些輕微并發(fā)癥，經(jīng)過(guò)臨床對(duì)癥治療后癥狀緩解。在隨后復(fù)查中發(fā)現(xiàn)大肝癌的完全消融率為25%（2/8）。相比于小肝癌的消融成功率而言，大肝癌的消融成功率相對(duì)較低，其原因作者認(rèn)為可能是因?yàn)槟[瘤體積較大或沒(méi)有設(shè)定好治療參數(shù)以至于消融不徹底或是隨訪時(shí)間短造成的。但是有效性已經(jīng)比之前所報(bào)道的RFA治療大肝癌有效性高[31]，因此作者認(rèn)為納米刀治療大肝癌具有較高有效性和很好的安全性。6.3.納米刀治療肝轉(zhuǎn)移癌：Peter J.Hosein等[32]對(duì)29名結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移的患者(中位腫瘤大小為2.7cm)進(jìn)行IRE治療的安全性及有效性的回顧研究中發(fā)現(xiàn):一名患者因?yàn)樾g(shù)中出現(xiàn)心房顫動(dòng)終止治療外，其余28名患者全部完成IRE治療。術(shù)后隨訪中，兩名患者（7%）發(fā)生與使用IRE相關(guān)的3級(jí)或更高級(jí)別的不良反應(yīng)，分別為室性心律失常和心房顫動(dòng)，對(duì)癥治療后恢復(fù)正常。另有一名患者發(fā)生自限性2級(jí)腹痛和1級(jí)血膽，上腔鏡檢查和結(jié)腸鏡檢查診斷為食管炎。大多數(shù)患者于術(shù)后第二天發(fā)生自限性1級(jí)腹痛。術(shù)后一個(gè)月CT復(fù)查顯示消融區(qū)域腫瘤壞死完全，在治療區(qū)內(nèi)或附近沒(méi)有發(fā)生血管狹窄，血栓和膽汁狹窄。并且運(yùn)用MIAMI評(píng)價(jià)系統(tǒng)預(yù)測(cè)患者接受IRE治療后2年的無(wú)進(jìn)展生存率為18%，2年的總生存率為62%。6.4.大量的文獻(xiàn)報(bào)道稱IRE治療肝癌的短期安全性和有效性良好，但同時(shí)都指出缺乏長(zhǎng)期有效性和安全性的問(wèn)題。Christoph Niessen等[33]已將隨訪時(shí)間延長(zhǎng)到中期：34名患者肝臟共有65個(gè)惡性腫瘤行IRE治療。有效性方面，62個(gè)腫瘤（95.4%）在IRE治療后六周CT觀察腫瘤消融完全，沒(méi)有殘留病灶，術(shù)后3月、6月、12月的局部無(wú)復(fù)發(fā)生存期（LRFS）分別為87.4%、78.4%、74.8%；安全性方面，總并發(fā)癥發(fā)生率為27.5%，其中11.5%為重度并發(fā)癥（彌漫性腹腔內(nèi)出血、門靜脈血栓和肝膿腫），16%為輕度并發(fā)癥（肝血腫和不明顯氣胸），沒(méi)有死亡情況發(fā)生。這一結(jié)果與最近一單中心非隨機(jī)臨床試驗(yàn)的研究結(jié)果[34]相似：LRFS于IRE治療后3月和6月分別為78.9%和65.8%。3.3％為重度并發(fā)癥，為膽管擴(kuò)張和IRE消融區(qū)域內(nèi)的門靜脈和膽管狹窄，20.0％為輕度并發(fā)癥。以上數(shù)據(jù)顯示IRE治療肝癌有較好的安全性。中期腫瘤局部控制率較好，長(zhǎng)期有效性有待進(jìn)一步探討及論證。7.納米刀治療的局限和注意事項(xiàng)雖然納米刀治療肝癌有其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，但是納米刀也有一定的局限之處，首先，治療對(duì)象要求比較嚴(yán)格：對(duì)選擇行納米刀治療的患者要做全面的術(shù)前檢查，選擇合適的治療對(duì)象[35]；其次，術(shù)前要進(jìn)行復(fù)雜而全面的準(zhǔn)備工作：要確保患者處于全麻肌松狀態(tài)下[36]，利用心電圖同步裝置通過(guò)心臟門控實(shí)現(xiàn)脈沖在心室不應(yīng)期內(nèi)傳送到靶區(qū)域；最后，雖然納米刀在理論上不破壞大血管、膽管和一些重要結(jié)構(gòu)，但是有一些報(bào)道[37]稱利用單相波形電脈沖行IRE治療時(shí)，隨著電壓的增大，將產(chǎn)生焦耳加熱，導(dǎo)致熱損傷，引起鄰近腫瘤的大血管和膽管以及周圍重要結(jié)構(gòu)、組織的損傷。因此,在使用納米刀進(jìn)行治療時(shí)要時(shí)刻注意以下事項(xiàng):1.消融范圍包括腫瘤及腫瘤邊緣0.5cm-1cm范圍。2.高壓脈沖可能誘發(fā)動(dòng)作電位，導(dǎo)致肌肉強(qiáng)烈收縮，所以患者確保在全麻肌肉松弛條件下行IRE治療，否則會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重后果[38]。3.由于高壓脈沖可能導(dǎo)致心律失常，因此高壓直流電脈沖應(yīng)在心室不應(yīng)期（R波之后）內(nèi)遞送，以避免心律失常的發(fā)生，同時(shí)應(yīng)保持心電圖同步裝置實(shí)時(shí)監(jiān)控[39]。4.納米刀消融期間血壓會(huì)快速升高，據(jù)報(bào)道[40]使用大劑量的芬太尼進(jìn)行鎮(zhèn)痛可有效控制血壓升高。5.電極與電極之間必須始終保持平行狀態(tài)和恒定的電極距離才能按照術(shù)前設(shè)定的參數(shù)治療腫瘤，達(dá)到最佳的治療效果，因此，術(shù)中要時(shí)刻注意電極針布針位置及間距是否由于肌肉不自主收縮或其他原因發(fā)生改變。8.展望納米刀與傳統(tǒng)的物理消融相比，具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，但是納米刀同樣也存在一定的局限性和不足之處，相信隨著科研上治療參數(shù)的不斷優(yōu)化以及實(shí)踐中長(zhǎng)期有效性和安全性的論證，納米刀在肝癌的局部治療中必將占有一席之地。參考文獻(xiàn)1Torre 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解放軍總醫(yī)院（301醫(yī)院）作者：王茂強(qiáng) 文章號(hào)：W1069672015-4-27 11:30:08 良性前列腺增生（BPH）是中老年男性的常見(jiàn)疾病，文獻(xiàn)報(bào)道50歲以上男性發(fā)病率>50％，80歲以上男性發(fā)病率達(dá)到90％。BPH導(dǎo)致膀胱出口梗阻、排尿困難（下尿路阻塞癥狀，LUTS），最終引起膀胱和腎臟損害。目前，治療BPH的主要方法有藥物、外科手術(shù)和微技術(shù)療等，均有一定的局限性。保守治療BPH的藥物有α受體阻滯劑、5α還原酶抑制劑，這2種藥物可單獨(dú)應(yīng)用或聯(lián)合應(yīng)用，能一定程度減輕阻塞癥狀一線治療措施，適宜于中等程度的下尿路阻塞，但需要長(zhǎng)期用藥、有一定副作用。 良性前列腺增生（BPH）是中老年男性的常見(jiàn)疾病，文獻(xiàn)報(bào)道50歲以上男性發(fā)病率>50％，80歲以上男性發(fā)病率達(dá)到90％。BPH導(dǎo)致膀胱出口梗阻、排尿困難（下尿路阻塞癥狀，LUTS），最終引起膀胱和腎臟損害。目前，治療BPH的主要方法有藥物、外科手術(shù)和微技術(shù)療等，均有一定的局限性。保守治療BPH的藥物有α受體阻滯劑、5α還原酶抑制劑，這2種藥物可單獨(dú)應(yīng)用或聯(lián)合應(yīng)用，能一定程度減輕阻塞癥狀一線治療措施，適宜于中等程度的下尿路阻塞，但需要長(zhǎng)期用藥、有一定副作用。外科手術(shù)切除前列腺包括開放手術(shù)和經(jīng)尿道切除（TURP），前者是治療BPH的體積>80-100g的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)，而TURP是治療BPH的體積<80g的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)。外科治療療效確切，但創(chuàng)傷較大，存在住院時(shí)間較長(zhǎng)、術(shù)后疼痛不適、有一定比率的并發(fā)癥（尿道感染、尿道狹窄、術(shù)后疼痛、尿失禁、尿潴留、性功能障礙）發(fā)生率等問(wèn)題。各種微創(chuàng)技術(shù)，包括激光消融、經(jīng)尿道微波消融、經(jīng)尿道RFA、經(jīng)皮穿刺冷凍/RFA等的臨床應(yīng)用報(bào)道較多，試圖替代傳統(tǒng)外科治療、降低治療的風(fēng)險(xiǎn)，取得了一定的效果，但目前在療效、并發(fā)癥發(fā)生率、經(jīng)濟(jì)耗費(fèi)、安全性等綜合評(píng)估上，尚無(wú)任何一種微創(chuàng)治療技術(shù)被證實(shí)優(yōu)于TURP。前列腺動(dòng)脈栓塞術(shù)（prostaticarteryembolization，PAE）為治療BPH提供了一種新的選擇。目前PAE在歐美已經(jīng)得到了一定范圍的應(yīng)用，介入放射學(xué)醫(yī)師在充分熟悉盆腔血管解剖和應(yīng)用技術(shù)適當(dāng)?shù)那闆r下，PAE的安全性高、無(wú)嚴(yán)重并發(fā)癥和死亡病例。PAE后患者可停用藥物治療、下尿路阻塞癥狀可持續(xù)改善，對(duì)于需要外科治療的巨大前列腺增生亦有較好療效，近-中期臨床有效率達(dá)80-90％。PAE被視為近年介入放射學(xué)的重要進(jìn)展，其治療價(jià)值和意義類似于采用子宮動(dòng)脈栓塞術(shù)治療子宮肌瘤，有良好的應(yīng)用前景。PAE在國(guó)內(nèi)也有臨床應(yīng)用報(bào)道，但關(guān)注度尚不夠。筆者根據(jù)本單位的PAE經(jīng)驗(yàn)、結(jié)合復(fù)習(xí)文獻(xiàn)、就有關(guān)值得關(guān)注的幾個(gè)問(wèn)題做一概述。一、關(guān)于前列腺動(dòng)脈的解剖PAE的關(guān)鍵技術(shù)之一是辨認(rèn)前列腺動(dòng)脈，以避免誤栓前列腺周圍的正常血管（如膀胱動(dòng)脈、陰莖海綿體動(dòng)脈和直腸動(dòng)脈等）。解剖學(xué)專著對(duì)前列腺動(dòng)脈的描述大多一筆帶過(guò)，謂之“發(fā)自膀胱動(dòng)脈、膀胱下動(dòng)脈或陰部?jī)?nèi)-直腸動(dòng)脈”。近年解剖學(xué)期刊文獻(xiàn)對(duì)前列腺動(dòng)脈的研究大多基于對(duì)非前列腺增生的尸體標(biāo)本觀察，敘述多不一致，包括發(fā)自膀胱下動(dòng)脈（inferiorvesicalartery）41.5％、陰部?jī)?nèi)動(dòng)脈（internalpudendalartery）26.4％、臍動(dòng)脈（umbilicalartery）15.1％、閉孔動(dòng)脈（obturatorartery）5.7％、臀下動(dòng)脈（inferiorglutealartery）1.9％、髂內(nèi)動(dòng)脈（internaliliacartery）9.4％；其他尚有膀胱上動(dòng)脈、直腸下動(dòng)脈等。由于受離體標(biāo)本變形、非生理性硅膠灌注技術(shù)及正常前列腺動(dòng)脈細(xì)小等因素的影響，尸體解剖觀察的前列腺動(dòng)脈與活體、尤其是前列腺增生狀態(tài)下的前列腺動(dòng)脈是不一致的。葡萄牙里斯本大學(xué)的BilhimT等用CT增強(qiáng)血管成像（CTA）和血管造影術(shù)(DSA)對(duì)75例（均為擬做PAE的BPH患者）、150側(cè)盆腔動(dòng)脈做了比較細(xì)致分析，發(fā)現(xiàn)：一側(cè)盆腔有2支及2支以上（2-4支）前列腺動(dòng)脈者占43％，單支者57％；前列腺動(dòng)脈起源于陰部?jī)?nèi)動(dòng)脈中-遠(yuǎn)段占34.1％、與膀胱上動(dòng)脈共干起源20.1％、臀下動(dòng)脈-陰部?jī)?nèi)動(dòng)脈干17.8％、閉孔動(dòng)脈17.8％、與直腸下動(dòng)脈共干8.4％；少見(jiàn)起源包括臀下動(dòng)脈3.7％，副陰部?jī)?nèi)動(dòng)脈1.9％，臀上動(dòng)脈1.4％。另外，有近60％的前列腺動(dòng)脈與其他動(dòng)脈分支（膀胱、直腸、閉孔、陰部?jī)?nèi)、對(duì)側(cè)前列腺、臀上/下、副陰部?jī)?nèi)動(dòng)脈等）存在吻合支。作者單位（301醫(yī)院）用DSA、聯(lián)合旋轉(zhuǎn)血管造影和CB-CT（cone-beamCT）對(duì)117例（112例BPH、5例腫瘤）患者的前列腺動(dòng)脈及相鄰近動(dòng)脈進(jìn)行觀察，所見(jiàn)與BilhimT報(bào)道的主要差別有：(1)前列腺動(dòng)脈高位起源（直接發(fā)自髂內(nèi)動(dòng)脈前干4.3％，或陰部?jī)?nèi)動(dòng)脈起始部17.1％、臀下-陰部?jī)?nèi)動(dòng)脈干起始部18.2％、膀胱上動(dòng)脈29.1％，相當(dāng)于骶髂關(guān)節(jié)的下緣水平）占大多數(shù)（68.7％）、這是一個(gè)最大特點(diǎn)、也是尋找前列腺動(dòng)脈的標(biāo)志；(2)發(fā)自陰部?jī)?nèi)動(dòng)脈中-遠(yuǎn)段占25.6％、顯著低于BilhimT報(bào)道；(3)發(fā)自閉孔動(dòng)脈（3.0％）、直腸動(dòng)脈（2.7％）顯著低于葡萄牙學(xué)者的報(bào)道。(4)前列腺動(dòng)脈與其他動(dòng)脈分支之間的吻合支出現(xiàn)頻次與注射對(duì)比劑的壓力有關(guān)、用較高壓力注入對(duì)比劑可導(dǎo)致非生理性吻合支顯影。是觀測(cè)方法的不同、還是種族不同造成的上述結(jié)果差異，尚有待于進(jìn)一步研究。無(wú)論是活體還是離體研究、無(wú)論前列腺動(dòng)脈起源的差別，但最終供應(yīng)前列腺（抵達(dá)前列腺邊緣）的動(dòng)脈有兩個(gè)部分（支）：前外側(cè)支（anterior-lateralbranch）和后外側(cè)支（posterior-lateralbranch），前者是供應(yīng)前列腺中央部分和BPH結(jié)節(jié)的血管、多為優(yōu)勢(shì)供血血管，是理想的栓塞動(dòng)脈；而后外側(cè)支主要供應(yīng)前列腺周邊部分，向后可與直腸-精囊腺動(dòng)脈交通。 二、栓塞材料選擇關(guān)于PAE的最適宜栓塞材料，目前尚無(wú)一致意見(jiàn)。理論上，凡可用于子宮動(dòng)脈栓塞術(shù)（UAE）治療子宮肌瘤的材料均適用于PAE；但由于子宮肌瘤的血管構(gòu)筑（血管直徑、密度、螺旋樣類型等）與前列腺增生癥的血管結(jié)構(gòu)存在差別，故PAE不宜簡(jiǎn)單套用UAE技術(shù)。目前，巴西、葡萄牙、美國(guó)、英國(guó)、法國(guó)、意大利等作者報(bào)道所用的栓塞材料各異，有用PVA顆粒（100-200μm，顆粒不可變形、不能被吸收的聚乙烯材料，以葡萄牙為代表）者，也有用聚丙烯微球或類似材料顆粒（巴西：100-500μmEmbosphereMicrospheres[BiosphereMedical,Roissy,France]；USA：100–400μmEmbozene[CeloNova,SanAntonio,Texas])，后者柔軟、可變形?；谒ㄈ麗盒阅[瘤和肝臟血管瘤的成功經(jīng)驗(yàn)，獲得腫瘤或病變?nèi)毖獕乃赖幕緱l件是：徹底栓塞腫瘤的微小血管、避免側(cè)枝或交通支形成，破壞腫瘤血管的內(nèi)皮細(xì)胞、誘發(fā)血栓形成，避免再通。因此，栓塞前列腺動(dòng)脈的顆粒應(yīng)該是直徑以≤100μm為宜，材料性質(zhì)應(yīng)該是柔軟、可變形者，以利于充盈整個(gè)血管床；理論上，用更小的顆粒(10-50μm)栓塞可能獲得更多的組織壞死，但經(jīng)交通支誤栓鄰近器官是一值得關(guān)注的問(wèn)題。除了栓塞顆粒的大小外，比較不同類型的栓塞材料的療效，也是值得重視的工作。需要強(qiáng)調(diào)的是，有些材料雖然可以用于血管內(nèi)栓塞治療血管畸形（如無(wú)水酒精、其他血管硬化劑、碘油、膠類等），但不宜盲目用于PAE。三、關(guān)于PAE適應(yīng)證BPH是一常見(jiàn)的專科疾病，開展PAE必須有泌尿外科醫(yī)師的協(xié)助和支持，其中有些BPH相關(guān)的?？菩詸z查（如IPSS[internationalprostatesymptomscore]國(guó)際前列腺癥狀評(píng)分、QOLscore[qualityoflifeassessment,QOL]生活質(zhì)量評(píng)分、尿流率peakurinaryflow[Qmax]和IIEFscore[InternationalIndexofErectileFunction]等）必須由?？漆t(yī)師或經(jīng)過(guò)?？朴?xùn)練的醫(yī)師實(shí)施。歐美推薦的PAE適應(yīng)證：年齡>50歲,明確為BPH所致的中-重度癥狀(IPSS>18、生活質(zhì)量評(píng)分[QoL]>3、尿流速率<12mL/sec、伴有或不伴有急性尿潴留)、經(jīng)藥物治療6個(gè)月以上效果不佳、前列腺體積>40g、有外科或微創(chuàng)外科治療指征者。需要做穿刺活檢的情況：臨床檢查（指診）、MRI或超聲波懷疑前列腺癌，PSA>4.0ng/mL。不推薦指征：前列腺或膀胱惡性腫瘤（以止血或姑息性治療者不是絕對(duì)禁忌證）；巨大膀胱憩室（>5cm）、巨大結(jié)石（>2cm）；腎臟功能失代償；急性尿路感染；神經(jīng)源性膀胱和逼尿肌功能異常；尿道狹窄；不能糾正的凝血機(jī)能障礙；其他做介入診療的情況。由于目前PAE的療效尚存在諸多不確定因素（見(jiàn)后），除了以上基本原則外，筆者就PAE的適應(yīng)證和禁忌癥強(qiáng)調(diào)如下：(1)當(dāng)前作為一補(bǔ)充性技術(shù)，PAE適宜于患者有明顯癥狀、藥物治療無(wú)效、且不適宜外科或其他治療方法者；(2)PAE對(duì)保守治療效果不佳的BPH相關(guān)出血是一成熟技術(shù)，也適宜富血管性、外科治療高風(fēng)險(xiǎn)巨大BPH（PAE可降低術(shù)中大出血并發(fā)癥）；(3)存在嚴(yán)重動(dòng)脈粥樣硬化、髂動(dòng)脈嚴(yán)重迂曲者不是PAE的絕對(duì)禁忌證。另外，BPH所致的癥狀包括尿急、尿頻、夜尿次數(shù)增多、排尿困難、尿失禁、血尿、腎積水等，PAE能夠使那些癥狀獲益或改善，需要進(jìn)一步界定。從我們有限的經(jīng)驗(yàn)看，PAE對(duì)BPH導(dǎo)致的急性尿潴留以及排尿困難、血尿等阻狀療效明確。四、關(guān)于PAE的療效評(píng)價(jià)傳統(tǒng)評(píng)價(jià)治療BPH所致LUTS療效的參數(shù)有主觀性指標(biāo)（如IPSS,QoL，IIEF）和客觀性指標(biāo)（如尿流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)[Qmax、膀胱殘余尿量、壓力參數(shù)等]，PSA，前列腺體積等），但不是所有的參數(shù)均獲得改善方視為有效。在臨床實(shí)踐中，通常選擇1-3項(xiàng)參數(shù)（如IPSS,QoL，Qmax）評(píng)價(jià)某一種技術(shù)的治療效果。一般將患者治療后的主觀感受（IPSS,QoL）作為主要的評(píng)價(jià)指標(biāo)；而實(shí)驗(yàn)室檢查（如PSA）和影像學(xué)檢查（如超聲波、MRI）僅作為參考指標(biāo)、而不是必要指標(biāo)。目前，對(duì)PAE臨床療效評(píng)價(jià)的標(biāo)準(zhǔn)尚不一致，這也是泌尿外科學(xué)界對(duì)PAE質(zhì)疑點(diǎn)之一。哪些參數(shù)或指標(biāo)適宜評(píng)價(jià)PAE療效？需要有能夠接受的行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。葡萄牙里斯本大學(xué)PiscoJM等采用主觀指標(biāo)（IPSS降低25％或者總分<18< span="">分；Qol至少降低1分或總分≤3分）。巴西圣保羅大學(xué)CarnevaleFC等定義臨床成功的指征為：急性尿潴留患者，于PAE后能夠撤除導(dǎo)尿管、接近正常排尿；IPSS及QoL明顯改善、無(wú)重要并發(fā)癥。美國(guó)BagalaS等采用美國(guó)泌尿外科學(xué)會(huì)（AUA）評(píng)分系統(tǒng)（類似QoL）、術(shù)后降低3分視為臨床治療成功。最近，美國(guó)介入放射學(xué)(SIR，JVIR,2014,25:1349)在對(duì)PAE述評(píng)中提到用IPSS（主觀指標(biāo)）和Qmax（客觀指標(biāo)）是評(píng)價(jià)PAE臨床療效的適宜指標(biāo)、與歐洲泌尿外科學(xué)會(huì)的建議一致，筆者單位也提倡采用此建議。關(guān)于PAE后前列腺體積變化的問(wèn)題：(1)PAE后前列腺體積縮小率15％-40％（平均約30％；大多數(shù)<30< span="">％），遠(yuǎn)比用同樣的技術(shù)栓塞子宮肌瘤后整個(gè)子宮縮小程度（50％-60％）低，原因尚不清楚，說(shuō)明還有進(jìn)一步探索的必要；(2)文獻(xiàn)報(bào)道，PAE后患者的臨床癥狀改善情況、尿流動(dòng)力學(xué)變化與前列腺體積縮小程度不完全一致：雖然PAE后前列腺體積有明確縮小、但癥狀無(wú)改善，PAE后前列腺體積無(wú)變化、但癥狀卻明顯改善；說(shuō)明PAE后前列腺體積縮小不是緩解癥狀的單一因素，其他因素如栓塞后前列腺血流減少（激素水平降低）導(dǎo)致前列腺組織學(xué)改變、張力變化等可能影響膀胱的排空?；谕瑯拥脑?，有學(xué)者提出PAE后產(chǎn)生的心理因素也不可忽視（PAE是否真有效？），甚至提出用安慰劑與PAE做對(duì)照研究的設(shè)想。五、PAE的技術(shù)難點(diǎn)和挑戰(zhàn)(一)對(duì)前列腺動(dòng)脈解剖的認(rèn)識(shí)、認(rèn)知尚有一定局限性，除了前列腺動(dòng)脈的起源以存在爭(zhēng)議外，對(duì)參與前列腺供血的動(dòng)脈是多支還是非生理性交通支（僅在病理情況下開放）尚不明了。(二)高齡患者多存在比較嚴(yán)重的髂動(dòng)脈粥樣硬化、動(dòng)脈迂曲、狹窄阻塞等，是PAE的主要技術(shù)難點(diǎn)之一，約有10％患者存在前列腺動(dòng)脈開口狹窄、開口處成直角甚至銳角使超選擇性插管十分困難。(三)約有5％-10％的患者于PAE術(shù)中僅能找見(jiàn)一側(cè)盆腔的前列腺動(dòng)脈，此情況并不是真正的一側(cè)前列腺動(dòng)脈缺如或發(fā)育不良，而是因前列腺動(dòng)脈過(guò)于細(xì)小、嚴(yán)重狹窄、起源變異等因素而未能顯示前列腺動(dòng)脈。此情況下不得不實(shí)施單側(cè)PAE。文獻(xiàn)報(bào)道，栓塞單側(cè)PAE的臨床癥狀緩解率達(dá)52.6％、前列腺體積平均縮小率15％；但筆者單位的經(jīng)驗(yàn)是僅約1/3單側(cè)PAE患者術(shù)后癥狀有所緩解，其中半數(shù)于6個(gè)月內(nèi)癥狀反復(fù)至栓塞前水平。因此不能認(rèn)為單側(cè)PAE是完全性技術(shù)成功（單側(cè)優(yōu)勢(shì)供血、一側(cè)前列腺動(dòng)脈不發(fā)育等情況除外）。(四)栓塞后再通（癥狀復(fù)發(fā)）問(wèn)題：這是影響中-遠(yuǎn)期療效不可忽視的問(wèn)題。巴西學(xué)者報(bào)道PAE后癥狀復(fù)發(fā)的發(fā)生率約5％。筆者對(duì)10例做第二次PAE（第一次PAE后癥狀改善不明顯8例，第一次PAE后癥狀曾一度緩解、術(shù)后3，6個(gè)月復(fù)發(fā)2例）的資料分析發(fā)現(xiàn)：?jiǎn)蝹?cè)栓塞（首次未能找見(jiàn)另外一側(cè)前列腺動(dòng)脈2例、夾層或痙攣造成一側(cè)前列腺動(dòng)脈過(guò)早閉塞2例），雖然栓塞兩側(cè)前列腺動(dòng)脈、但漏栓塞其中1支前列腺動(dòng)脈（均為后外側(cè)支，4例），側(cè)枝形成（首次栓塞的前列腺動(dòng)脈完全閉塞、栓塞技術(shù)適當(dāng)，但有多支細(xì)小側(cè)枝形成供應(yīng)前列腺2例）是第一次PAE失敗的原因。其中，如何避免供應(yīng)前列腺的側(cè)枝建立是一影響PAE中-遠(yuǎn)期療效的焦點(diǎn)和難點(diǎn)。六、與其他治療方法的比較(一)與傳統(tǒng)開放性外科手術(shù)和TURP相比，PAE的優(yōu)勢(shì)有哪些？無(wú)需全麻或腰麻、不經(jīng)過(guò)尿道途徑、無(wú)出血風(fēng)險(xiǎn)、住院時(shí)間短甚至無(wú)需住院、可重復(fù)治療、不存在傳統(tǒng)開放性外科手術(shù)和TURP的常見(jiàn)并發(fā)癥（尿道狹窄、術(shù)后疼痛、尿失禁、性功能障）等是PAE的優(yōu)勢(shì)；而客觀有效率偏低、影響療效的因素較多、遠(yuǎn)期療效的不確定性等是當(dāng)前PAE的問(wèn)題。(二)需要客觀比較PAE與HoLEP的療效：HoLEP（鈥激光前列腺剜除術(shù)）被認(rèn)為是與TURP療效等同、甚至優(yōu)于TURP的技術(shù)，其特點(diǎn)是不受前列腺體積大小的限制（TURP適宜于體積<80mL者），剔除前列腺組織的效率高、并發(fā)癥發(fā)生率較低也是HoLEP的優(yōu)勢(shì)。雖然PAE也不受前列腺體積大小的限制，但總體而言，前列腺體積愈大、血液供應(yīng)愈豐富，則技術(shù)和臨床成功率愈高。(三)需要與其他微創(chuàng)技術(shù)進(jìn)行比較：治療BPH的微創(chuàng)技術(shù)尚有經(jīng)皮穿刺微波、射頻、冷凍等。文獻(xiàn)報(bào)道，在既往應(yīng)用的各種微創(chuàng)技術(shù)近期療效優(yōu)良，但約25％的患者在2年內(nèi)需要接受TURP，因?yàn)檫@些微創(chuàng)技術(shù)治療后維持療效的時(shí)間有限。需要觀察PAE后2年以上的療效。小結(jié)：用PAE治療BPH被視為近年泌尿外科和介入放射學(xué)的重要進(jìn)展之一，其治療價(jià)值和意義被認(rèn)為類似于采用子宮動(dòng)脈栓塞術(shù)治療子宮肌瘤,但尚有不同聲音（主要來(lái)自泌尿外科學(xué)界），目前啟動(dòng)較大范圍的普及應(yīng)用尚有一定限度和困難。根據(jù)筆者的經(jīng)驗(yàn)，目前PAE作為一種補(bǔ)充治療技術(shù)，可選擇性用于藥物治療失敗、影響生活質(zhì)量、無(wú)外科治療指征、不適宜其他微創(chuàng)（如TURP,HoLEP，微波等）治療的患者。從目前大樣本報(bào)道資料看，即使應(yīng)用技術(shù)適當(dāng)、選擇的栓塞材料適宜，PAE后前列腺的縮小程度有限（大多數(shù)約30％）、臨床有效率70％～80％，與用同樣的方法栓塞子宮肌瘤的縮小幅度（60-70％）和臨床療效（90-95％）有差別；隨訪2年以上的LUTS癥狀復(fù)發(fā)、血管再通、新生前列腺結(jié)節(jié)等，也是值得關(guān)注的問(wèn)題。主要參考文獻(xiàn)1.McWilliamsJP,KuoMD,RoseSC,BaglaS,CaplinDM,CohenEI,FaintuchS,SpiesJB,SaadWE,NikolicB:Societyofinterventionalradiologypositionstatement:prostatearteryembolizationfortreatmentofbenigndiseaseoftheprostate.JVascIntervRadiol2014,251349-1351.2.PiscoJ,CamposPinheiroL,BilhimT,DuarteM,RioTintoH,FernandesL,VazSantosV,OliveiraAG:Prostaticarterialembolizationforbenignprostatichyperplasia:short-andintermediate-termresults.Radiology2013,266:668-677.3.CarnevaleFC,daMotta-Leal-FilhoJM,AntunesAA,BaroniRH,MarcelinoAS,CerriLM,YoshinagaEM,CerriGG,SrougiM:Qualityoflifeandclinicalsymptomimprovementsupportprostaticarteryembolizationforpatientswithacuteurinaryretentioncausedbybenignprostatichyperplasia.JVascIntervRadiol2013,24:535-542.4.BaglaS,MartinCP,vanBredaA,SheridanMJ,SterlingKM,PapadourisD,RhollKS,SmirniotopoulosJB,vanBredaA:EarlyresultsfromaUnitedStatestrialofprostaticarteryembolizationinthetreatmentofbenignprostatichyperplasia.JVascIntervRadiol2014,25:47-52.5.WangMQ,eta.ProstaticarterialembolizationforthetreatmentofLUTSduetobenignprostatichyperplasia:Acomparativestudyofmediumandlargesizeprostates.BJUInt.2015Apr7.doi:10.1111/bju.13147.6.WangMQ,etal.Prostaticarterialembolizationforthetreatmentoflowerurinarytractsymptomsduetolarge(>80mL)benignprostatichyperplasia:resultsofmidtermfollow-upfromChinesepopulation.BMCUrol.2015,16;15(1):33.

TIPS該走向何處？作者：解放軍總醫(yī)院介入放射科 王茂強(qiáng) 來(lái)源：中國(guó)醫(yī)學(xué)論壇報(bào) 日期：2011-07-07 經(jīng)頸靜脈途徑肝內(nèi)門體靜脈支架分流術(shù)（TIPS）是治療門靜脈高壓癥食管胃靜脈曲張出血的介入治療技術(shù)之一。經(jīng)過(guò)20余年的基礎(chǔ)和臨床研究，人們對(duì)TIPS的臨床應(yīng)用價(jià)值已經(jīng)有了比較一致的認(rèn)識(shí)。 與外科治療（分流和斷流術(shù)）相比，TIPS具有創(chuàng)傷性小、技術(shù)成功率高、可控制分流道直徑、能同時(shí)栓塞靜脈曲張以及并發(fā)癥發(fā)生率低等優(yōu)點(diǎn)。 但關(guān)于TIPS的應(yīng)用也存在一些爭(zhēng)議。尤其是隨著內(nèi)鏡技術(shù)應(yīng)用的日益廣泛，大多數(shù)醫(yī)院TIPS手術(shù)量呈現(xiàn)一種減少的趨勢(shì)，盡管與內(nèi)鏡治療相比，TIPS在急診止血成功率和遠(yuǎn)期療效方面有一定優(yōu)勢(shì)。 對(duì)于門靜脈高壓癥食管胃靜脈曲張出血患者，內(nèi)鏡下治療是否真的優(yōu)于TIPS？限制TIPS應(yīng)用的“瓶頸”在哪里？在臨床上，該如何選擇TIPS應(yīng)用的適應(yīng)證？本期特邀解放軍總醫(yī)院王茂強(qiáng)教授發(fā)表觀點(diǎn)，并介紹TIPS應(yīng)用的臨床經(jīng)驗(yàn)與體會(huì)。 接受TIPS治療的患者為何愈來(lái)愈少？ 在1993-1996年間，解放軍總醫(yī)院每年實(shí)施TIPS約90例，以后逐年遞減，在2000-2004年間，每年實(shí)施TIPS不到10例。2005年以來(lái)，接受TIPS的病例數(shù)有所增多，但總體上仍然≤20例/年。而且，國(guó)內(nèi)外大多數(shù)醫(yī)院也呈現(xiàn)此類下降趨勢(shì)。 TIPS在我院應(yīng)用減少的主要原因是內(nèi)鏡治療技術(shù)（包括注射硬化劑、組織膠、套扎等）的迅速開展與普及。內(nèi)鏡技術(shù)具有普及率較高、操作較容易、花費(fèi)較低以及可多次重復(fù)實(shí)施等特點(diǎn)，使患者更傾向于選擇內(nèi)鏡治療，這是對(duì)TIPS繼續(xù)在臨床擴(kuò)大應(yīng)用的最大挑戰(zhàn)。 其次，在2000年以前，我院未設(shè)置介入科，也無(wú)介入治療病區(qū)，完全依賴臨床科室（90%為消化科）收治介入治療患者，對(duì)TIPS適應(yīng)證的選擇、患者術(shù)前準(zhǔn)備、術(shù)后處理、隨訪等均由臨床醫(yī)師承擔(dān)，患者多不能直接與介入醫(yī)師溝通，影響了對(duì)治療方法的選擇，但這不是主要原因。 最后，TIPS存在一定的技術(shù)缺陷，包括分流道狹窄發(fā)生率較高，可能降低患者肝內(nèi)血流灌注，術(shù)后肝性腦?。℉E）的發(fā)生率較高，以及術(shù)后需要定期隨訪、花費(fèi)較高等，這些均限制了TIPS的臨床應(yīng)用。 內(nèi)鏡下治療靜脈曲張出血效果優(yōu)于TIPS？ 從治療原理看，TIPS具有分流（降低門靜脈壓力）和斷流（栓塞靜脈曲張）的效果，理應(yīng)比內(nèi)鏡途徑治療（單純斷流）靜脈曲張復(fù)發(fā)率低，遠(yuǎn)期療效好。而臨床實(shí)踐證明，內(nèi)鏡下治療靜脈曲張后，雖然門靜脈壓力不下降，甚至有所升高，但患者可不再發(fā)生出血，肝功能亦不受影響。 近年研究發(fā)現(xiàn)，門靜脈高壓癥所致靜脈曲張可分為“有害靜脈曲張”和“無(wú)害靜脈曲張”，前者位于食管胃腸道黏膜層，甚至以靜脈球形式突出至消化管腔，受消化液腐蝕或食物殘?jiān)臋C(jī)械損傷后易發(fā)生破裂出血；而所謂“無(wú)害性靜脈曲張”則位于消化管外、器官周圍、腹膜后及胸腹壁等處，不易或很少發(fā)生破裂出血，無(wú)須進(jìn)行干預(yù)。內(nèi)鏡下治療消除了“有害靜脈曲張”后可能出現(xiàn)“無(wú)害靜脈曲張”的代償，使胃腸道黏膜內(nèi)的靜脈曲張不再?gòu)?fù)發(fā)。 歐洲和北美學(xué)者實(shí)施的多中心大樣本前瞻性研究顯示，內(nèi)鏡下治療的復(fù)發(fā)出血率、重要并發(fā)癥發(fā)生率、費(fèi)用—效益比、中遠(yuǎn)期生存率均優(yōu)于TIPS。但這些研究報(bào)告多來(lái)自消化科醫(yī)師，客觀性受到質(zhì)疑。 TIPS的“瓶頸”在哪里？ 目前，限制TIPS應(yīng)用的“瓶頸”主要有以下幾個(gè)方面。 TIPS為非選擇性分流 TIPS可因分流術(shù)后門靜脈灌注減少造成肝組織營(yíng)養(yǎng)不良，發(fā)生肝臟萎縮；另外TIPS后肝性腦病亦不容忽視。盡管有學(xué)者認(rèn)為門靜脈左支主要接受脾靜脈回流，分流門靜脈左支可降低術(shù)后肝性腦病發(fā)生率，但這一觀點(diǎn)尚不被國(guó)內(nèi)外多數(shù)學(xué)者所認(rèn)可。 筆者初期實(shí)施TIPS時(shí)均常規(guī)行腸系膜上動(dòng)脈和脾動(dòng)脈造影，觀察門靜脈回流情況，發(fā)現(xiàn)確有少數(shù)患者脾靜脈回流為門靜脈左支優(yōu)勢(shì)，但也存在右支回流（脾靜脈回流時(shí)，僅門靜脈右支顯影）優(yōu)勢(shì)的情況；同樣，當(dāng)存在肝右葉萎縮（多數(shù)肝硬化存在此情況）時(shí)，來(lái)自腸系膜上靜脈的血流主要回流至門靜脈左支。 因此，對(duì)多數(shù)患者而言，分流門靜脈左支或右支無(wú)實(shí)質(zhì)性差別，除少數(shù)確實(shí)存在脾靜脈回流優(yōu)勢(shì)外，一般宜根據(jù)穿刺門靜脈分支的難易程度建立分流道。 分流道狹窄和再狹窄 TIPS后遲發(fā)分流道狹窄是指出院后隨訪期間發(fā)現(xiàn)的有臨床意義的狹窄。2005年以前文獻(xiàn)報(bào)告采用金屬裸支架支撐分流道術(shù)后狹窄發(fā)生率從15%～70%不等，產(chǎn)生如此大的差異與隨訪時(shí)間、隨訪檢查方法、診斷標(biāo)準(zhǔn)等有關(guān)，也與操作技術(shù)、使用支架的類型、術(shù)后抗凝和抗血小板治療等有一定關(guān)系。 近年有報(bào)告稱用覆膜支架支撐分流道術(shù)后狹窄阻塞的發(fā)生率為5%～15%，但多數(shù)隨訪時(shí)間≤2年，遠(yuǎn)期通暢率仍有待觀察。 肝性腦病 TIPS術(shù)后的HE發(fā)生率比外科分流術(shù)后低。初期應(yīng)用TIPS時(shí)，ChildC級(jí)肝功能病例較多，HE發(fā)生率較高（18%～45%），2005年的幾組大樣本病例研究報(bào)告（用裸金屬支架支撐分流道），HE發(fā)生率為8%～20%，多數(shù)為輕度，經(jīng)內(nèi)科治療后癥狀消失。 近年，覆膜支架的應(yīng)用雖然降低了分流道狹窄發(fā)生率，但HE發(fā)生率未降低，對(duì)有些患者須采取積極措施，通過(guò)阻塞或縮小分流道來(lái)改善患者的HE癥狀。 巨脾所致的高血流動(dòng)力性門靜脈高壓癥 巨脾所致的高血流動(dòng)力性門靜脈高壓癥是臨床棘手問(wèn)題之一，無(wú)論是內(nèi)鏡下治療還是TIPS均有較大的難度。從急診止血角度考慮，TIPS和內(nèi)鏡下治療均有很高的即刻止血成功率，但復(fù)發(fā)出血率較高，巨脾、脾功能亢進(jìn)多不能獲得改善。因此，目前對(duì)這類患者宜選擇外科治療。 TIPS適應(yīng)證：我們的經(jīng)驗(yàn) 解放軍總醫(yī)院采用的TIPS適應(yīng)證為：①食管胃靜脈曲張破裂出血、經(jīng)保守治療（藥物治療、內(nèi)鏡下治療等）效果不佳者；②食管胃底靜脈曲張反復(fù)破裂出血，經(jīng)多次內(nèi)鏡治療后仍然不能控制出血者；③無(wú)內(nèi)鏡治療條件的重度靜脈曲張，無(wú)論既往有無(wú)靜脈曲張破裂出血史者以及破裂出血風(fēng)險(xiǎn)較高的中重度胃底靜脈曲張者，如急救措施有限，應(yīng)考慮行預(yù)防性TIPS；④在等待肝移植術(shù)期間需要處理靜脈曲張破裂出血者。 肝功能Child-Pugh C級(jí)，尤其是血清膽紅素、肌酐和國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值高于正常值上限者，除非急診止血需要，不宜選擇TIPS。對(duì)于頑固性腹水患者和布-加綜合征患者，應(yīng)謹(jǐn)慎選擇TIPS。TIPS對(duì)門靜脈高壓性胃病、肝性胸水、肝腎綜合征有一定療效，但證據(jù)不充分