肝病科

乙肝患者如何避免進(jìn)展到肝硬化、肝癌？ 乙肝病毒慢性感染者可以根據(jù)有沒有炎癥活動分為兩類；一是沒有肝炎活動的乙肝病毒攜帶者，另一類則是慢性肝炎患者。 肝臟炎癥所引起的肝細(xì)胞損傷和損傷后修復(fù)，是導(dǎo)致肝臟纖維化，繼而發(fā)生肝硬化和肝癌的始動環(huán)節(jié)。因此及早發(fā)現(xiàn)肝臟炎癥，并積極治療，是延緩甚至避免肝硬化、肝癌發(fā)生的關(guān)鍵。 為了早期發(fā)現(xiàn)肝炎發(fā)作，乙肝病毒攜帶者應(yīng)該定期檢查肝功能、HBV DNA。為篩查肝癌，還應(yīng)檢查肝臟超聲和甲胎蛋白。 由于肝癌的發(fā)生率在中年后增高，因此以30歲為界，低齡的乙肝病毒攜帶者（＜30歲）每年檢查一次；而高齡者（≥30歲）每半年檢查一次。 即使肝功能始終正常，也會有少數(shù)患者存在輕微肝臟炎癥。為了及時(shí)發(fā)現(xiàn)這類患者，建議對30歲以上的全部HBV DNA陽性患者進(jìn)行肝穿病理檢查或肝臟瞬時(shí)彈性測定（又稱肝硬度掃描，F(xiàn)ibroscan）。 一旦發(fā)現(xiàn)HBV DNA陽性患者有明確的肝炎或較嚴(yán)重的肝纖維化，就應(yīng)該立即啟動抗病毒治療。只有這樣才能最大限度地避免乙肝患者進(jìn)展到肝硬化、肝癌。

《慢性乙型肝炎防治指南》（2015 年版） 慢性乙型肝炎的預(yù)防 本指南為規(guī)范慢性乙型肝炎的預(yù)防、診斷和抗病毒治療而制定，涉及慢性乙型肝炎其它治療策略和方法請參閱相關(guān)的指南和共識。 中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會和感染病學(xué)分會于2005 年組織國內(nèi)有關(guān)專家制定《慢性乙型肝炎防治指南》（第一版）， 并于2010 年第一次修訂。近5 年來，國內(nèi)外有關(guān)慢性乙型肝炎的基礎(chǔ)和臨床研究取得很大進(jìn)展，為此我們對本指南進(jìn)行再次修訂。 本指南旨在幫助臨床醫(yī)生在慢性乙型肝炎診斷、預(yù)防和抗病毒治療中做出合理決策，但不是強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)，也不可能包括或解決慢性乙型肝炎診治中的所有問題。因此，臨床醫(yī)生在面對某一患者時(shí)，應(yīng)在充分了解有關(guān)本病的最佳臨床證據(jù)、認(rèn)真考慮患者具體病情及其意愿的基礎(chǔ)上，根據(jù)自己的專業(yè)知識、臨床經(jīng)驗(yàn)和可利用的醫(yī)療資源，制定全面合理的診療方案。我們將根據(jù)國內(nèi)外的有關(guān)進(jìn)展情況，繼續(xù)對本指南進(jìn)行不斷更新和完善。 本指南中的證據(jù)等級分為A、B 和C 三個(gè)級別，推薦等級分為1 和2 級別（表1，根據(jù)GRADE 分級修訂） 點(diǎn)擊查看 一、術(shù)語 慢性HBV 感染(chronic HBV infection)—HBsAg 和（或）HBV DNA 陽性6 個(gè)月以上。 慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B)—由乙型肝炎病毒持續(xù)感染引起的肝臟慢性炎癥性疾病?？梢苑譃镠BeAg *陽性慢性乙型肝炎和HBeAg* 陰性慢性乙型肝炎。HBeAg 陽性慢性乙型肝炎(HBeAg positive chronic hepatitis B)** —血清HBsAg陽性、HBeAg陽性、HBV DNA 陽性，ALT 持續(xù)或反復(fù)升高，或肝組織學(xué)檢查有肝炎病變。HBeAg 陰性慢性乙型肝炎(HBeAg negative chronic hepatitis B)—血清HBsAg 陽性，HBeAg陰性，HBV DNA 陽性，ALT 持續(xù)或反復(fù)異常，或肝組織學(xué)檢查有肝炎病變。非活動性HBsAg 攜帶者(inactive HBsAg carrier)—血清HBsAg 陽性，HBeAg 陰性，HBVDNA 低于檢測下限，1 年內(nèi)連續(xù)隨訪3 次以上，每次至少間隔3 個(gè)月，ALT 均在正常范圍。 肝組織學(xué)檢查顯示：組織學(xué)活動指數(shù)(HAI)評分< 4 或根據(jù)其他的半定量計(jì)分系統(tǒng)判定病變輕微。 乙型肝炎康復(fù)(resolved hepatitis B)—既往有急性或慢性乙型肝炎病史，HBsAg 陰性，HBsAb 陽性或陰性，抗-HBc 陽性，HBV DNA 低于最低檢測限，ALT 在正常范圍。 慢性乙型肝炎急性發(fā)作(acute exacerbation or flare of hepatitis)—ALT升至正常上限10倍以上。 乙型肝炎再活動(reactivation of hepatitis B)—常常發(fā)生于非活動性HBsAg攜帶者或乙型肝炎康復(fù)者中，特別是在接受免疫抑制治療或化療時(shí)。在HBV DNA持續(xù)穩(wěn)定的患者，HBV DNA升高≥2 log10 IU/mL，或者基線HBV DNA 陰性者由陰性轉(zhuǎn)為陽性且≥100 IU/mL，或者缺乏基線HBV DNA者HBV DNA≥20 000 IU/mL。往往伴有肝臟炎癥壞死再次出現(xiàn)，ALT升高。HBeAg陰轉(zhuǎn)(HBeAg clearance)—既往HBeAg陽性的患者HBeAg消失。HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換(HBeAg seroconversion)—既往HBeAg陽性的患者HBeAg消失、抗-HBe出現(xiàn)。HBeAg 逆轉(zhuǎn)(HBeAg reversion)—既往HBeAg 陰性、抗-HBe 陽性的患者再次出現(xiàn)HBeAg。 組織學(xué)應(yīng)答(histological response)—肝臟組織學(xué)炎癥壞死降低≥2 分，沒有纖維化評分的增高；或者以Metavir 評分，纖維化評分降低≥1 分。 完全應(yīng)答(Complete response)持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答且HBsAg 陰轉(zhuǎn)或伴有抗-HBs 陽轉(zhuǎn)。 臨床治愈(Clinical cure)：持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答且HBsAg 陰轉(zhuǎn)或伴有抗-HBs 陽轉(zhuǎn)、ALT 正常、肝組織學(xué)輕微或無病變。 原發(fā)性無應(yīng)答(Primary nonresponse)－核苷類藥物治療依從性良好的患者，治療12 周時(shí)HBV DNA 較基線下降幅度＜1 log10IU/mL 或24 周時(shí)HBV DNA 較基線下降幅度＜2 log10IU/mL。 應(yīng)答不佳或部分病毒學(xué)應(yīng)答(suboptimal or partial virological response)－依從性良好的患者，治療24 周時(shí)HBV DNA 較基線下降幅度＞1 log10 IU/mL，但仍然可以檢測到。 病毒學(xué)應(yīng)答(virological response)—治療過程中，血清HBV DNA 低于檢測下限。病毒學(xué)突破(virological breakthrough)—核苷類藥物治療依從性良好的患者，在未更改治療在1 個(gè)月后以相同試劑重復(fù)檢測加以確定，可有或無ALT 升高。 病毒學(xué)復(fù)發(fā)(Viral relapse)－獲得病毒學(xué)應(yīng)答的患者停藥后，間隔1 個(gè)月兩次檢測HBV DNA均大于2 000 IU/mL。 臨床復(fù)發(fā)(Clinical relapse)－病毒學(xué)復(fù)發(fā)并且ALT＞2 x ULN，但應(yīng)排除其他因素引起的ALT增高。 持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答(sustained off-treatment virological response)－停止治療后血清HBV DNA持續(xù)低于檢測下限。 耐藥(Drug resistance)—在抗病毒治療過程中，檢測到和HBV 耐藥相關(guān)的基因突變，稱為基因型耐藥(Genotypic resistance)。體外實(shí)驗(yàn)顯示抗病毒藥物敏感性降低、并和基因耐藥相關(guān)，稱為表型耐藥(Phenotypic resistance)。針對一種抗病毒藥物出現(xiàn)的耐藥突變對另外一種或幾種抗病毒藥物也出現(xiàn)耐藥，稱為交叉耐藥(Cross resistance)。至少對兩種不同類別的核苷(酸)類似物耐藥，稱為多藥耐藥(multidrug resistance)。 二、流行病學(xué)和預(yù)防 流行病學(xué)HBV 感染呈世界性流行，但不同地區(qū)HBV 感染的流行強(qiáng)度差異很大。據(jù)世界衛(wèi)生組織報(bào)道，全球約20 億人曾感染HBV，其中2.4 億人為慢性HBV 感染者，每年約有65 萬人死于HBV 感染所致的肝衰竭、肝硬化和肝細(xì)胞癌(HCC)。全球肝硬化和HCC 患者中，由HBV 感染引起的比例分別為30%和45%。我國肝硬化和HCC 患者中，由HBV 感染引起的比例分別為60%和80%。由于乙型肝炎疫苗免疫，急性HBV 感染明顯減少，以及感染HBV 人口的老齡化，再加上抗病毒治療的廣泛應(yīng)用，近年HBeAg 陰性慢性乙型肝炎患者的所占比例上升。2006 年全國乙型肝炎血清流行病學(xué)調(diào)查表明，我國1~59 歲一般人群HBsAg 攜帶率為7.18%。據(jù)此推算，我國現(xiàn)有慢性HBV 感染者約9300 萬人，其中慢性乙型肝炎患者約2000萬例。2014 年全國1~29 歲人群乙型肝炎血清流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，1~4 歲、5~14 歲和15~29 歲人群HBsAg 流行率分別為0.32%、0.94%和4.38%(中國CDC)。HBV主要經(jīng)血（如不安全注射等）、母嬰及性接觸傳播。由于對獻(xiàn)血員實(shí)施嚴(yán)格的HBsAg和HBV DNA篩查，經(jīng)輸血或血液制品引起的HBV感染已較少發(fā)生；經(jīng)破損的皮膚或黏膜傳播主要是由于使用未經(jīng)嚴(yán)格消毒的醫(yī)療器械和侵入性診療操作不安全注射特別是注射毒品等；其他如修足、文身、扎耳環(huán)孔、醫(yī)務(wù)人員工作中的意外暴露、共用剃須刀和牙刷等也可傳播。母嬰傳播主要發(fā)生在圍產(chǎn)期，多為在分娩時(shí)接觸HBV陽性母親的血液和體液傳播，隨著乙型肝炎疫苗聯(lián)合乙型肝炎免疫球蛋白(HBIG) 的應(yīng)用，母嬰傳播已大為減少10。與HBV陽性者發(fā)生無防護(hù)的性接觸，特別是有多個(gè)性伴侶者，其感染HBV的危險(xiǎn)性增高。HBV不經(jīng)呼吸道和消化道傳播，因此，日常學(xué)習(xí)、工作或生活接觸，如同一辦公室工作(包括共用計(jì)算機(jī)等辦公用品)、握手、擁抱、同住一宿舍、同一餐廳用餐和共用廁所等無血液暴露的接觸，不會傳染HBV。流行病學(xué)和實(shí)驗(yàn)研究未發(fā)現(xiàn)HBV能經(jīng)吸血昆蟲(蚊、臭蟲等) 傳播。 預(yù)防 （一）乙型肝炎疫苗預(yù)防 接種乙型肝炎疫苗是預(yù)防HBV 感染的最有效方法。乙型肝炎疫苗的接種對象主要是新生兒，其次為嬰幼兒，15 歲以下未免疫人群和高危人群（如醫(yī)務(wù)人員、經(jīng)常接觸血液的人員、托幼機(jī)構(gòu)工作人員、器官移植患者、經(jīng)常接受輸血或血液制品者、免疫功能低下者、HBsAg 陽性者的家庭成員、男男同性、有多個(gè)性伴侶者和靜脈內(nèi)注射毒品者等）。 乙型肝炎疫苗全程需接種3 針，按照0、1、6 個(gè)月程序，即接種第1 針疫苗后，間隔1個(gè)月及6 個(gè)月注射第2 及第3 針疫苗。新生兒接種乙型肝炎疫苗要求在出生后24 h 內(nèi)接種，越早越好。接種部位新生兒為臀前部外側(cè)肌肉內(nèi)或上臂三角肌，兒童和成人為上臂三角肌中部肌內(nèi)注射。 單用乙型肝炎疫苗阻斷母嬰傳播的阻斷率為87.8%。對HBsAg 陽性母親的新生兒，應(yīng)在出生后24 h 內(nèi)盡早（最好在出生后12 h）注射HBIG，劑量應(yīng)≥100 IU，同時(shí)在不同部位接種10 μg 重組酵母乙型肝炎疫苗，在1 個(gè)月和6 個(gè)月時(shí)分別接種第2 和第3 針乙型肝炎疫苗，可顯著提高阻斷母嬰傳播的效果。新生兒在出生12 h 內(nèi)注射HBIG 和乙型肝炎疫苗后，可接受HBsAg 陽性母親的哺乳。HBV DNA 水平是影響HBV 母嬰傳播的最關(guān)鍵因素。HBV DNA 水平較高（>106 U/ml）母親的新生兒更易發(fā)生母嬰傳播。近年有研究顯示，對這部分母親在妊娠中后期應(yīng)用抗病毒藥物，可使孕婦產(chǎn)前血清中HBV DNA 水平降低，提高新生兒的母嬰阻斷成功率。在充分告知風(fēng)險(xiǎn)、權(quán)衡利弊和患者簽署知情同意書的情況下，可對HBV DNA 高水平孕婦給予抗病毒藥物，以提高新生兒的HBV 母嬰傳播的阻斷率，具體請參見“特殊人群抗病毒治療－妊娠相關(guān)情況處理”。 對HBsAg 陰性母親的新生兒可用10μg 重組酵母乙型肝炎疫苗免疫；對新生兒時(shí)期未接種乙型肝炎疫苗的兒童應(yīng)進(jìn)行補(bǔ)種，劑量為10μg 重組酵母乙型肝炎疫苗或20μg 倉鼠卵巢細(xì)胞（CHO）重組乙型肝炎疫苗；對成人建議接種3 針20μg 重組酵母乙型肝炎疫苗或20μgCHO 重組乙型肝炎疫苗。對免疫功能低下或無應(yīng)答者，應(yīng)增加疫苗的接種劑量（如60μg）和針次；對3 針免疫程序無應(yīng)答者可再接種1 針60μg 或3 針20μg 重組酵母乙型肝炎疫苗，并于第2 次接種乙型肝炎疫苗后1~2 個(gè)月檢測血清中抗-HBs，如仍無應(yīng)答，可再接種1 針60μg 重組酵母乙型肝炎疫苗。 接種乙型肝炎疫苗后有抗體應(yīng)答者的保護(hù)效果一般至少可持續(xù)12 年，因此，一般人群不需要進(jìn)行抗-HBs 監(jiān)測或加強(qiáng)免疫。但對高危人群可進(jìn)行抗-HBs 監(jiān)測，如抗-HBs<10mIU/mL，可給予加強(qiáng)免疫。 （二）意外暴露后預(yù)防 當(dāng)有破損的皮膚或黏膜意外暴露HBV 感染者的血液和體液后，可按照以下方法處理： 血清學(xué)檢測：應(yīng)立即檢測HBV DNA、HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBc、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）和天門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST），并在3 個(gè)月和6 個(gè)月內(nèi)復(fù)查。 主動和被動免疫：如已接種過乙型肝炎疫苗，且已知抗-HBs 陽性者，可不進(jìn)行特殊處理。如未接種過乙型肝炎疫苗，或雖接種過乙型肝炎疫苗，但抗-HBs<10 IU/L 或抗-HBs水平不詳，應(yīng)立即注射HBIG 200~400 IU，并同時(shí)在不同部位接種1 針乙型肝炎疫苗(20ug)，于1 個(gè)月和6 個(gè)月后分別接種第2 和第3 針乙型肝炎疫苗(各20 ug)。 （三）對患者和攜帶者的管理 在診斷出急性或慢性乙型肝炎時(shí)，應(yīng)按規(guī)定向當(dāng)?shù)丶膊☆A(yù)防控制中心報(bào)告，并建議對患者的家庭成員進(jìn)行血清HBsAg、抗-HBc 和抗-HBs 檢測，并對其中的易感者(該三種標(biāo)志物均陰性者) 接種乙型肝炎疫苗。 乙型肝炎患者和HBV 攜帶者的傳染性高低主要取決于血液中HBV DNA 水平，而與血清ALT、AST 或膽紅素水平無關(guān)。對乙型肝炎患者和攜帶者的隨訪見本指南“患者的隨訪”。 對慢性HBV 感染者及非活動性HBsAg 攜帶者，除不能捐獻(xiàn)血液、組織器官及從事國家明文規(guī)定的職業(yè)或工種外，可照常工作和學(xué)習(xí)，但應(yīng)定期進(jìn)行醫(yī)學(xué)隨訪。 （四）切斷傳播途徑 大力推廣安全注射（包括針灸的針具），并嚴(yán)格遵循醫(yī)院感染管理中的標(biāo)準(zhǔn)預(yù)防（standardprecaution）原則。服務(wù)行業(yè)所用的理發(fā)、刮臉、修腳、穿刺和文身等器具也應(yīng)嚴(yán)格消毒。注意個(gè)人衛(wèi)生，不與任何人共用剃須刀和牙具等用品。若性伴侶為HBsAg 陽性者，應(yīng)接種乙型肝炎疫苗或采用安全套；在性伙伴健康狀況不明的情況下，一定要使用安全套，以預(yù)防乙型肝炎及其他血源性或性傳播疾病。對HBsAg 陽性的孕婦，應(yīng)避免羊膜腔穿刺，并縮短分娩時(shí)間，保證胎盤的完整性，盡量減少新生兒暴露于母血的機(jī)會。 推薦意見1：對HBsAg 陽性母親的新生兒，應(yīng)在出生后24 h 內(nèi)盡早（最好在出生后12 h）注射HBIG，劑量應(yīng)≥100 IU，同時(shí)在不同部位接種10 μg 重組酵母乙型肝炎疫苗，在1 個(gè)月和6 個(gè)月時(shí)分別接種第2 和第3 針乙型肝炎疫苗，可顯著提高阻斷母嬰傳播的效果（A1）； 推薦意見2：對新生兒時(shí)期未接種乙型肝炎疫苗的兒童應(yīng)進(jìn)行補(bǔ)種，劑量為10μg 重組酵母或20μg 重組CHO 乙型肝炎疫苗（A1）； 推薦意見3：新生兒在出生12 h 內(nèi)注射HBIG 和乙型肝炎疫苗后，可接受HBsAg 陽性母親的哺乳（B1） 推薦意見4：對免疫功能低下或無應(yīng)答者，應(yīng)增加疫苗的接種劑量（如60μg）和針次；對3 針免疫程序無應(yīng)答者可再接種1 針60μg 或3 針20μg 重組酵母乙型肝炎疫苗，并于第2次接種乙型肝炎疫苗后1~2 個(gè)月檢測血清中抗-HBs，如仍無應(yīng)答，可再接種1 針60μg 重組酵母乙型肝炎疫苗（A1）。 三、病原學(xué)HBV屬嗜肝DNA 病毒科(hepadnaviridae)，基因組長約3.2kb，為部分雙鏈環(huán)狀DNA。其基因組編碼HBsAg、HBcAg、HBeAg、病毒多聚酶和HBx蛋白。HBV 的抵抗力較強(qiáng)，但65℃10 h、煮沸10分鐘或高壓蒸氣均可滅活HBV。環(huán)氧乙烷、戊二醛、過氧乙酸和碘伏對HBV也有較好的滅活效果。 近來研究發(fā)現(xiàn)，肝細(xì)胞膜上的鈉離子-?；悄懰?協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(NTCP) 是HBV感染所需的細(xì)胞受體。當(dāng)HBV侵入肝細(xì)胞后，部分雙鏈環(huán)狀HBV DNA在細(xì)胞核內(nèi)以負(fù)鏈DNA為模板延長正鏈以修補(bǔ)正鏈中的裂隙區(qū)，形成共價(jià)閉合環(huán)狀DNA (cccDNA)；然后以cccDNA為模板，轉(zhuǎn)錄成幾種不同長度的mRNA，分別作為前基因組RNA和編碼HBV的各種抗原。cccDNA半壽(衰) 期較長，難以從體內(nèi)徹底清除，對慢性感染起重要作用。HBV至少有9 個(gè)基因型（A~I），我國以B型和C型為主。HBV基因型與疾病進(jìn)展和干擾素治療應(yīng)答有關(guān)，與C基因型感染者相比，B基因型感染者較少進(jìn)展為慢性肝炎、肝硬化和HCC。HBeAg陽性患者對IFNα治療的應(yīng)答率，B基因型高于C基因型，A基因型高于D基因型。病毒準(zhǔn)種可能在HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換、免疫清除以及抗病毒治療應(yīng)答中具有重要的意義。 四、自然史及發(fā)病機(jī)制 自然史HBV 感染的自然史取決于病毒、宿主和環(huán)境之間的相互作用。HBV 感染時(shí)的年齡是影響慢性化的最主要因素。在圍產(chǎn)期和嬰幼兒時(shí)期感染HBV 者中，分別有90%和25%～30%將發(fā)展成慢性感染，而5 歲以后感染者僅有5%～10%發(fā)展為慢性感染27。我國HBV 感染者多為圍產(chǎn)期或嬰幼兒時(shí)期感染。 嬰幼兒期HBV 感染的自然史一般可人為劃分為4 個(gè)期，即免疫耐受期、免疫清除期、非活動或低(非) 復(fù)制期和再活動期。 免疫耐受期：血清HBsAg 和HBeAg 陽性，HBV DNA 水平高（通常>200 000 IU/mL），ALT 正常，肝組織學(xué)無明顯異?；蜉p度炎癥壞死，無或僅有緩慢肝纖維化的進(jìn)展。 免疫清除期：血清HBV DNA 載量>2 000 IU/mL，ALT 持續(xù)或間歇升高，肝組織學(xué)中度或嚴(yán)重炎癥壞死，肝纖維化可快速進(jìn)展，部分可發(fā)展為肝硬化和肝衰竭。低(非) 復(fù)制期：血清HBeAg 陰性、抗-HBe 陽性，HBV DNA 水平低或檢測不到（<2 000IU/ml），ALT 正常，肝組織學(xué)無炎癥或僅有輕度炎癥。在發(fā)展為明顯肝病之前出現(xiàn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的此期患者，發(fā)生肝硬化和HCC 的風(fēng)險(xiǎn)明顯減少。 再活動期：大約5%~15%非活動期患者可出現(xiàn)一次或數(shù)次肝炎發(fā)作，表現(xiàn)為HBeAg 陰性，抗-HBe 陽性，HBV DNA 中到高水平復(fù)制(>20 000 IU/mL)，ALT 持續(xù)或反復(fù)異常，成為HBeAg 陰性慢性乙型肝炎。也可再次出現(xiàn)HBeAg 陽轉(zhuǎn)。 并非所有HBV 感染者都經(jīng)過以上4 個(gè)期。青少年和成年時(shí)期感染HBV，多無免疫耐受期，直接進(jìn)入免疫清除期。 自發(fā)性HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換主要出現(xiàn)在免疫清除期，年發(fā)生率約為2%～15%。年齡小于40 歲、ALT 升高、HBV 基因A 型和B 型者發(fā)生率較高。HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換后，每年約有0.5%～1.0%發(fā)生HBsAg 清除32。有研究顯示，HBsAg 消失10 年后，約14%的患者肝臟中仍可檢測出cccDNA33。HBsAg 消失時(shí)患者超過50 歲，或已經(jīng)發(fā)展為肝硬化，或合并HCV 或HDV 感染，盡管發(fā)展為肝癌幾率低，但仍可能發(fā)生。 慢性乙型肝炎患者肝硬化的年發(fā)生率為2%～10%，危險(xiǎn)因素包括宿主（年齡大、男性、發(fā)生HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換時(shí)大于40 歲、ALT 持續(xù)升高），病毒（HBV DNA >2 000 IU/mL）、HBeAg 持續(xù)陽性38、基因型C、合并HCV、HDV 或HIV 感染），以及環(huán)境（酒精和肥胖）。代償期肝硬化進(jìn)展為肝功能失代償?shù)哪臧l(fā)生率為3%～5%，失代償期肝硬化5 年生存率為14%～35%。 非肝硬化HBV 感染者的HCC 年發(fā)生率為0.5%～1.0%。肝硬化患者HCC 年發(fā)生率為3%～6%。發(fā)生HCC、肝硬化的危險(xiǎn)因素相似。此外，罹患肝硬化、糖尿病、直系親屬有肝癌病史、血清HBsAg 高水平，以及黃曲霉毒素均與肝癌發(fā)生相關(guān)。較低的HBsAg水平常反映宿主對HBV 復(fù)制和感染具有較好的免疫控制。對于HBeAg 陰性、HBV DNA 低水平（?2000 IU/mL）、B 或C 基因型HBV 感染患者，高水平HBsAg（HBsAg ≥1000 IU/mL）增加肝癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。 發(fā)病機(jī)制 慢性乙型肝炎的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，迄今尚未完全闡明。大量研究表明，HBV 不直接殺傷肝細(xì)胞，其引起的免疫應(yīng)答是肝細(xì)胞損傷及炎癥發(fā)生的主要機(jī)制。而炎癥反復(fù)存在是慢性乙型肝炎患者進(jìn)展為肝硬化甚至肝癌的重要因素。 固有免疫在HBV 感染初期發(fā)揮作用，并誘導(dǎo)后續(xù)的特異性免疫應(yīng)答。慢性HBV 感染者的非特異免疫應(yīng)答受到損傷。HBV 可通過自身HBeAg、HBx 等多種蛋白成分，通過干擾toll-樣受體（toll-like receptors，TLRs)、維甲酸誘導(dǎo)基因(retinoic acid inducible gene-I ，RIG-I) 兩種抗病毒信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，來抑制非特異免疫應(yīng)答的強(qiáng)度。慢性乙型肝炎患者常表現(xiàn)為髓樣樹突狀細(xì)胞(mDc)、漿樣樹突狀細(xì)胞(pDc)在外周血中頻數(shù)低，mDC 存在成熟障礙，pDc 產(chǎn)生IFN-a 的能力明顯降低，機(jī)體直接清除病毒和誘導(dǎo)HBV 特異性T 細(xì)胞功能產(chǎn)生的能力下降，不利于病毒清除。HBV 特異性免疫應(yīng)答在HBV 清除中起主要作用50。MHC1 類分子限制性的CD8+細(xì)胞毒性T 淋巴細(xì)胞可誘導(dǎo)肝細(xì)胞凋亡，也可分泌IFN-γ，以非細(xì)胞裂解機(jī)制抑制其他肝細(xì)胞內(nèi)HBV 基因表達(dá)和復(fù)制51。慢性感染時(shí)，HBV 特異性T 細(xì)胞易凋亡，寡克隆存在，分泌細(xì)胞因子功能和增殖能力顯著降低，T 細(xì)胞功能耗竭，HBV 持續(xù)復(fù)制。 五、實(shí)驗(yàn)室檢查 （一）HBV 血清學(xué)檢測HBV 血清學(xué)標(biāo)志物包括HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc 和抗-HBc-IgM。HBsAg 陽性表示HBV 感染；抗-HBs 為保護(hù)性抗體，其陽性表示對HBV 有免疫力，見于乙型肝炎康復(fù)及接種乙型肝炎疫苗者；抗-HBc-IgM 陽性多見于急性乙型肝炎及慢性乙型肝炎急性發(fā)作；抗-HBc 總抗體主要是抗-HBc-IgG，只要感染過HBV，無論病毒是否被清除，此抗體多為陽性。在HBeAg 陽性的慢性乙型肝炎患者中，基線抗-HBc 抗體的定量對聚乙二醇干擾素（Peg-IFN）和核苷（酸）類似物（NAs）治療的療效有一定的預(yù)測價(jià)值。血清HBsAg 定量檢測可用于預(yù)測疾病進(jìn)展、抗病毒療效和預(yù)后 。為了解有無HBV與HDV 同時(shí)或重疊感染，可進(jìn)行HDV 感染標(biāo)志物的檢測。 （二）HBV DNA、基因型和變異檢測HBV DNA 定量檢測：主要用于判斷慢性HBV 感染的病毒復(fù)制水平，可用于抗病毒治療適應(yīng)證的選擇及療效的判斷。準(zhǔn)確定量需采用實(shí)時(shí)定量聚合酶鏈反應(yīng)(real-timequantitative PCR)法。HBV 基因分型和耐藥突變株檢測：常用的方法有： 基因型特異性引物聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）法； 基因序列測定法； 線性探針反向雜交法。 （三）生物化學(xué)檢查 血清ALT 和AST：血清ALT 和AST 水平可部分反映肝細(xì)胞損傷程度，但特異性不強(qiáng)，應(yīng)與心、腦、肌肉損害時(shí)的升高鑒別。 血清膽紅素：血清膽紅素水平與膽汁代謝、排泄程度有關(guān)，膽紅素升高主要原因?yàn)楦渭?xì)胞損害、肝內(nèi)外膽道阻塞和溶血。肝衰竭患者血清膽紅素可呈進(jìn)行性升高，每天上升≥1 倍正常值上限(ULN)，且有出現(xiàn)膽紅素升高與ALT 和AST 下降的分離現(xiàn)象。 血清白蛋白和球蛋白：反映肝臟合成功能，慢性乙型肝炎、肝硬化和肝衰竭患者可有血清白蛋白下降。隨著肝損害加重，白蛋白/球蛋白比值可逐漸下降或倒置（<1）。凝血酶原時(shí)間(PT)及凝血酶原活動度(PTA)：PT 是反映肝臟凝血因子合成功能的重要指標(biāo)，常用國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)表示，對判斷疾病進(jìn)展及預(yù)后有較大價(jià)值。γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）：正常人血清中GGT 主要來自肝臟。此酶在急性肝炎、慢性活動性肝炎及肝硬變失代償時(shí)僅輕中度升高。各種原因?qū)е碌母蝺?nèi)外膽汁淤積時(shí)可以顯著升高。 血清堿性磷酸酶（ALP）經(jīng)肝膽系統(tǒng)進(jìn)行排泄。所以當(dāng)ALP 產(chǎn)生過多或排泄受阻時(shí)，均可使血中ALP 發(fā)生變化。臨床上常借助ALP 的動態(tài)觀察來判斷病情發(fā)展，預(yù)后和臨床療效。 總膽汁酸（TBA）：健康人的周圍血液中血清膽汁酸含量極微，當(dāng)肝細(xì)胞損害或肝內(nèi)、外阻塞時(shí)，膽汁酸代謝就會出現(xiàn)異常，總膽汁酸就會升高。 膽堿酯酶：可反映肝臟合成功能，對了解肝臟應(yīng)急功能和貯備功能有參考價(jià)值。 甲胎蛋白(AFP)：血清AFP 及其異質(zhì)體是診斷原發(fā)性肝細(xì)胞癌的重要指標(biāo)。應(yīng)注意AFP 升高的幅度、動態(tài)變化及其與ALT 和AST 的消長關(guān)系，并結(jié)合臨床表現(xiàn)和肝臟超聲顯像等影像學(xué)檢查結(jié)果進(jìn)行綜合分析。 維生素K 缺乏或拮抗劑-Ⅱ誘導(dǎo)蛋白（Protein induced by vitamin K absence orantagonist-Ⅱ，PIVKA-Ⅱ），又名脫γ羧基凝血酶原（Des-gamma-carboxyprothrombin, DCP），是診斷肝癌的另一個(gè)重要指標(biāo)，可與AFP 互為補(bǔ)充。 六、肝纖維化非侵襲性診斷APRI 評分：天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）和血小板（PLT）比率指數(shù)（aspartateaminotransferase-to-platelet ratio index, APRI）可用于肝硬化的評估。成人中APRI 評分>2，預(yù)示患者已經(jīng)發(fā)生肝硬化。APRI 計(jì)算公式為[(AST/ULN) ×100/PLT (10^9/L) 。FIB-4 指數(shù)：基于ALT、AST、PLT 和患者年齡的FIB-4 指數(shù)可用于慢性乙型肝炎患者肝纖維化的診斷和分期。FIB4=（年齡x AST）÷（血小板x ALT 的平方根）。 瞬時(shí)彈性成像：瞬時(shí)彈性成像（transient elastography，TE）作為一種較為成熟的無創(chuàng)傷性檢查，其優(yōu)勢為操作簡便、可重復(fù)性好，能夠比較準(zhǔn)確地識別出輕度肝纖維化和進(jìn)展性肝纖維化或早期肝硬化；但其測定成功率受肥胖、肋間隙大小以及操作者的經(jīng)驗(yàn)等因素影響，其測定值受肝臟炎癥壞死、膽汁淤積以及脂肪變等多種因素影響。鑒于膽紅素異常對TE診斷效能的顯著影響，應(yīng)考慮膽紅素正常情況下進(jìn)行TE檢查。TE結(jié)果判讀需結(jié)合患者ALT水平等指標(biāo)，將TE與其他血清學(xué)指標(biāo)聯(lián)合使用可以提高診斷效能。 瞬時(shí)彈性成像的臨床應(yīng)用：膽紅素正常沒有進(jìn)行過抗病毒治療者肝硬度測定值（LSM）≥17.5kPa診斷肝硬化，LSM≥12.4kPa（ALT<2×正常值上限時(shí)為10.6 kPa）可診斷為進(jìn)展性肝纖維化；LSM<10.6 kPa可排除肝硬化可能；LSM≥9.4kPa可診斷顯著肝纖維化；LSM<7.4kPa可排除進(jìn)展性肝纖維化；LSM 7.4～9.4 kPa患者如無法決定臨床決策，考慮肝穿刺活組織檢查。轉(zhuǎn)氨酶及膽紅素均正常者LSM≥12.0 kPa診斷肝硬化，LSM≥9.0 kPa診斷進(jìn)展性肝纖維化，LSM<9.0 kPa排除肝硬化，LSM<6.0 kPa排除進(jìn)展性肝纖維化，LSM 6.0～9.0kPa者如無法決定臨床決策，考慮肝穿刺活組織檢查。七、影像學(xué)診斷 影像學(xué)檢查的主要目的是監(jiān)測CHB的臨床進(jìn)展、了解有無肝硬化、發(fā)現(xiàn)占位性病變和鑒別其性質(zhì)，尤其是監(jiān)測和診斷HCC。可對肝臟、膽囊、脾臟進(jìn)行超聲、CT和磁共振成像（MRI）等檢查。 （一）腹部超聲(US)檢查： 因操作簡便、直觀、無創(chuàng)性和價(jià)廉，US檢查已成為肝臟檢查最常用的重要方法。該方法可以協(xié)助明確肝臟、脾臟的形態(tài)、肝內(nèi)重要血管情況及肝內(nèi)有無占位性病變，但容易受到儀器設(shè)備、解剖部位、操作者的技術(shù)和經(jīng)驗(yàn)等因素的限制。 （二）電子計(jì)算機(jī)斷層成像（CT）： 目前是肝臟病變診斷和鑒別診斷的重要影像學(xué)檢查方法，用于觀察肝臟形態(tài)，了解有無肝硬化，及時(shí)發(fā)現(xiàn)占位性病變和鑒別其性質(zhì)，動態(tài)增強(qiáng)多期掃描對于HCC的診斷具有高度敏感性和特異性。 （三）磁共振（MRI 或MR）： 無放射性輻射，組織分辨率高，可以多方位、多序列成像，對肝臟的組織結(jié)構(gòu)變化如出血壞死、脂肪變性及肝內(nèi)結(jié)節(jié)的顯示和分辨率優(yōu)于CT 和US。動態(tài)增強(qiáng)多期掃描及特殊增強(qiáng)劑顯像對鑒別良、惡性肝內(nèi)占位病變優(yōu)于CT。 八、病理學(xué)診斷 肝組織活檢的目的是評價(jià)慢性乙型肝炎患者肝臟病變程度、排除其他肝臟疾病、判斷預(yù)后和監(jiān)測治療應(yīng)答。 慢性乙型肝炎的病理學(xué)特點(diǎn)是：不同程度的匯管區(qū)及其周圍炎癥，浸潤的炎細(xì)胞以單個(gè)核細(xì)胞為主，主要包括淋巴細(xì)胞及少數(shù)漿細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，炎細(xì)胞聚集常引起匯管區(qū)擴(kuò)大，并可引起界板肝細(xì)胞凋亡和壞死形成界面炎（interface hepatitis），舊稱碎屑樣壞死（piecemeal necrosis）。小葉內(nèi)肝細(xì)胞變性、壞死及凋亡，并可見毛玻璃樣肝細(xì)胞（ground-glass hepatocyte），肝細(xì)胞壞死形式包括點(diǎn)灶狀壞死、橋接壞死和融合性壞死等，凋亡肝細(xì)胞可形成凋亡小體（apoptotic body），隨炎癥病變活動而愈加顯著。盡管少數(shù)慢質(zhì)過度沉積，呈現(xiàn)不同程度的匯管區(qū)纖維性擴(kuò)大、纖維間隔形成，Masson 三色染色及網(wǎng)狀纖維染色有助于肝纖維化程度的評價(jià)。明顯的（significant fibrosis, METAVIR 分期≥ F2）和進(jìn)展期肝纖維化（advanced fibrosis, METAVIR 分期≥ F3）進(jìn)一步發(fā)展，可引起肝小葉結(jié)構(gòu)紊亂，肝細(xì)胞結(jié)節(jié)性再生，形成假小葉結(jié)構(gòu)，即肝硬化。病毒清除或抑制，炎癥病變消退，組織學(xué)上肝纖維化及肝硬化可呈現(xiàn)不同程度的逆轉(zhuǎn)。 免疫組化染色法可檢測肝組織內(nèi)HBsAg 和HBcAg 的表達(dá)。如臨床需要，可采用核酸原位雜交法或PCR 法行肝組織內(nèi)HBV DNA 或cccDNA 檢測。 慢性乙型肝炎肝組織炎癥壞死的分級和纖維化程度的分期，推薦采用國際上常用的METAVIR 評分系統(tǒng)。組織學(xué)上肝硬化評價(jià)可分為活動期和靜止期，建議采用Laennec 肝硬化評分系統(tǒng)，即依據(jù)纖維間隔的寬窄、硬化結(jié)節(jié)的大小，將METAVIR 肝纖維化分期中的F4 細(xì)分為F4A、F4B 和F4C。此外，采用計(jì)算機(jī)輔助數(shù)字化圖像分析測定肝組織膠原面積比例（collagen proportionate area，CPA）用于肝纖維化定量評價(jià)，在判斷臨床預(yù)后、與肝纖維化無創(chuàng)檢測相關(guān)性等方面可能優(yōu)于METAVIR 肝纖維化半定量分期 點(diǎn)擊查看 點(diǎn)擊查看 九、臨床診斷 既往有乙型肝炎病史或HBsAg陽性超過6個(gè)月，現(xiàn)HBsAg和（或）HBV DNA仍為陽性者，可診斷為慢性HBV感染。根據(jù)HBV感染者的血清學(xué)、病毒學(xué)、生物化學(xué)試驗(yàn)及其他臨床和輔助檢查結(jié)果，可將慢性HBV感染分為： （一） 慢性HBV攜帶者 多為年齡較輕的處于免疫耐受期的HBsAg、HBeAg和HBV DNA陽性者，1年內(nèi)連續(xù)隨訪2次以上均顯示血清ALT和AST在正常范圍，肝組織學(xué)檢查無病變或病變輕微。 （二） HBeAg陽性慢性乙型肝炎 血清HBsAg陽性，HBeAg陽性， HBV DNA陽性，ALT持續(xù)或反復(fù)異常或肝組織學(xué)檢查有肝炎病變。 （三） HBeAg陰性慢性乙型肝炎 血清HBsAg陽性，HBeAg持續(xù)陰性， HBV DNA陽性，ALT持續(xù)或反復(fù)異常，或肝組織學(xué)有肝炎病變。 （四）非活動性HBsAg 攜帶者（Inactive HBsAg carrier） 血清HBsAg 陽性、HBeAg陰性、抗-HBe 陽性或陰性，HBV DNA 低于檢測下限，1 年內(nèi)連續(xù)隨訪3 次以上，每次至少間隔3 個(gè)月，ALT 均在正常范圍。肝組織學(xué)檢查顯示：組織學(xué)活動指數(shù)（HAI）評分< 4或根據(jù)其他的半定量計(jì)分系統(tǒng)判定病變輕微。 （五）隱匿性慢性乙型肝炎 血清HBsAg陰性，但血清和（或）肝組織中HBV DNA陽性，并有慢性乙型肝炎的臨床表現(xiàn)。除HBV DNA陽性外，患者可有血清抗-HBs、抗-HBe和（或）抗-HBc陽性，但約20%隱匿性慢性乙型肝炎患者的血清學(xué)標(biāo)志物均為陰性。診斷主要通過HBV DNA檢測，有時(shí)需采用多區(qū)段套式PCR輔以測序確認(rèn)，因常規(guī)熒光定量PCR檢測靈敏度受限且受引物序列變異影響，可能會存在一定程度的漏檢，尤其對抗-HBc持續(xù)陽性者。診斷需排除其他病毒及非病毒因素引起的肝損傷。 （六）乙型肝炎肝硬化 建立HBV相關(guān)肝硬化臨床診斷的必備條件包括： 組織學(xué)或臨床提示存在肝硬化的證據(jù)； 病因?qū)W明確的HBV 感染證據(jù)。通過病史或相應(yīng)的檢查予以明確或排除其他常見引起肝硬化的病因如HCV 感染、酒精和藥物等。 臨床上常根據(jù)有無主要并發(fā)癥將肝硬化分為代償期及失代償期。代償期肝硬化影像學(xué)、生物化學(xué)或血液學(xué)檢查有肝細(xì)胞合成功能障礙或門靜脈高壓癥證據(jù)，或組織學(xué)符合肝硬化診斷，但無食管胃底靜脈曲張破裂出血、腹水或肝性腦病等癥狀或嚴(yán)重并發(fā)癥；失代償期肝硬化患者已發(fā)生食管胃底靜脈曲張破裂出血、肝性腦病、腹水等癥狀或等嚴(yán)重并發(fā)癥。 為更準(zhǔn)確地預(yù)測肝硬化患者的疾病進(jìn)展，判斷死亡風(fēng)險(xiǎn)，可按五期分類法評估肝硬化并發(fā)癥情況，1期：無靜脈曲張，無腹水；2期：有靜脈曲張，無出血及腹水；3期：有腹水，無出血，伴或不伴靜脈曲張；4期：有出血，伴或不伴腹水；5期：膿毒血癥。1、2期為代償期肝硬化，3至5期為失代償期肝硬化。1、2、3、4和5 期1年的病死率分別為<1%、3%~4%、20%、50%和>60%。并發(fā)癥的出現(xiàn)與肝硬化患者預(yù)后和死亡風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)。 十、治療目標(biāo) 治療的目標(biāo)：最大限度地長期抑制HBV 復(fù)制，減輕肝細(xì)胞炎性壞死及肝纖維化，達(dá)到延緩和減少肝功能衰竭、肝硬化失代償、HCC 及其它并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善生活質(zhì)量和延長生存時(shí)間。在治療過程中，對于部分適合的患者應(yīng)盡可能追求慢性乙肝的臨床治愈，即停止治療后持續(xù)的病毒學(xué)應(yīng)答，HBsAg 消失，并伴有ALT 復(fù)常和肝臟組織學(xué)的改善。 治療終點(diǎn)： 理想的終點(diǎn)：HBeAg 陽性與HBeAg 陰性患者，停藥后獲得持久的HBsAg 消失，可伴或不伴HBsAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換。 滿意的終點(diǎn)：HBeAg 陽性患者，停藥后獲得持續(xù)的病毒學(xué)應(yīng)答，ALT 復(fù)常，并伴有HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換；HBeAg 陰性患者，停藥后獲得持續(xù)的病毒學(xué)應(yīng)答和ALT復(fù)常。 基本的終點(diǎn)：如無法獲得停藥后持續(xù)應(yīng)答，抗病毒治療期間長期維持病毒學(xué)應(yīng)答（HBV DNA 檢測不到）。 十一、抗病毒治療的適應(yīng)癥 抗病毒治療的適應(yīng)癥主要根據(jù)血清HBV DNA 水平、血清ALT 和肝臟疾病嚴(yán)重程度來決定，同時(shí)結(jié)合患者年齡、家族史和伴隨疾病等因素，綜合評估患者疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)后決定是否需要啟動抗病毒治療。動態(tài)的評估比單次的檢測更加有臨床意義。對HBeAg陽性患者，發(fā)現(xiàn)ALT 水平升高后，建議觀察3-6 個(gè)月，如未發(fā)生自發(fā)性HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換，才建議考慮抗病毒治療。 推薦接受抗病毒治療的人群需同時(shí)滿足以下條件：HBV DNA 水平：HBeAg 陽性患者，HBV DNA ≥20 000 IU/mL（相當(dāng)于105 拷貝/ml ）；HBeAg 陰性患者，HBV DNA ≥2000 IU/mL（相當(dāng)于104 拷貝/m l ）；ALT 水平：一般要求ALT 持續(xù)升高≥2×ULN（超過3 個(gè)月）；如用干擾素治療，一般情況下ALT 應(yīng)≤10×ULN，血清總膽紅素應(yīng)＜2×ULN； 對持續(xù)HBV DNA 陽性、達(dá)不到上述治療標(biāo)準(zhǔn)、但有以下情形之一者，疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)較大，可考慮給予抗病毒治療： 存在明顯的肝臟炎癥（2 級以上）或纖維化，特別是肝纖維化2 級以上（A1）。ALT 持續(xù)處于1×ULN 至2 ×ULN 之間，特別是年齡大于40 歲者，建議行肝穿或無創(chuàng)性檢查明確肝臟纖維化情況后給予抗病毒治療(B2)；ALT 持續(xù)正常（每3 個(gè)月檢查一次，持續(xù)12 個(gè)月），年齡大于30 歲，伴有肝硬化或肝癌家族史，建議行肝穿或無創(chuàng)性檢查明確肝臟纖維化情況后給予抗病毒治療（B2）。 存在肝硬化的客觀依據(jù)時(shí)，無論ALT 和HBeAg 情況，均建議積極抗病毒治療（A1）。 特別需要提醒的是，在開始治療前應(yīng)排除合并其他病原體感染或藥物、酒精、免疫等其他因素所致的ALT 升高，也應(yīng)排除應(yīng)用降酶藥物后ALT 暫時(shí)性正常。在一些特殊病例如肝硬化或服用聯(lián)苯結(jié)構(gòu)衍生物類藥物者，其AST 水平可高于ALT，此時(shí)可將AST 水平作為主要指標(biāo)。 十二、干擾素α治療 我國已批準(zhǔn)普通干擾素(IFN-α)和聚乙二醇化干擾素(PegIFN-α)用于治療慢性乙型肝炎。 （一）干擾素α治療的方案及療效 普通IFN-α治療慢性乙型肝炎患者具有一定的療效，PegIFN-α相較于普通IFN-α能取得更高的HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換率、HBV DNA 抑制及生化學(xué)應(yīng)答率86。多項(xiàng)國際多中心隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)顯示，HBeAg 陽性的慢性乙型肝炎患者，采用PegIFN-α-2a 180ug/周治療48 周，停藥隨訪24 周時(shí)HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換率為32%-36%，其中基線ALT> 2-5 倍ULN 患者停藥24 周HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換率為44.8%，ALT> 5-10ULN 患者為61.1%；停藥24 周時(shí)HBsAg轉(zhuǎn)換率為2.3-3%。國外研究顯示，對于HBeAg 陽性的慢性乙型肝炎，應(yīng)用PegIFN-α-2b也可取得類似的HBV DNA 抑制、HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換、HBsAg 清除率，停藥3 年HBsAg清除率為11%。 對HBeAg 陰性慢性乙型肝炎患者(60%為亞洲人) 用PegIFN-α-2a 治療48 周，停藥隨訪24 周時(shí)HBV DNA<2000 IU/mL 的患者為43%，停藥后隨訪48 周時(shí)為42%；HBsAg 消失率在停藥隨訪24 周時(shí)為3%，停藥隨訪至3 年時(shí)增加至8.7%，停藥5 年增加至12%。有研究顯示延長PegIFN-α療程至2 年可提高治療應(yīng)答率，但考慮延長治療帶來的更多副作用和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，從藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)角度考慮，現(xiàn)階段并不推薦延長治療。PegIFN-α與NAs 聯(lián)合或序貫治療 同步聯(lián)合PegIFN-α與NAs 的治療方案是否能提高療效仍不確切。同步聯(lián)合方案較PegIFN-α單藥在治療結(jié)束時(shí)HBeAg 轉(zhuǎn)換、HBsAg 清除、病毒學(xué)應(yīng)答、生化學(xué)應(yīng)答等方面存在一定優(yōu)勢，但未顯著改善停藥后的持久應(yīng)答率。另有研究顯示在PegIFN-α基礎(chǔ)上加用ETV，并未提高HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換率以及HBsAg 清除率。 使用NAs 降低病毒載量后聯(lián)合或序貫PegIFN-α的方案，較NAs 單藥在HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換及HBsAg 下降方面有一定的優(yōu)勢。一項(xiàng)多中心隨機(jī)開放研究顯示，HBeAg 陽性慢乙肝患者使用ETV 單藥治療9~36 個(gè)月并達(dá)到HBV DNA<1000 copies/ml 以及HBeAg<100 PEIU/ml 的患者，序貫Peg-IFN-α-2a 治療48 周的患者相較繼續(xù)使用ETV 單藥治療患者有較高的HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換率（14.9% vs. 6.1%）和HBsAg 清除率（8.5% vs. 0%)；另一項(xiàng)研究顯示HBeAg 陽性患者接受NAs（拉米夫定、恩替卡韋或阿德福韋酯）治療1~3年后達(dá)到HBV DNA < 200 IU/mL 及HBeAg 轉(zhuǎn)陰者，再接受PegIFN-α-2a 序貫治療48 周的HBsAg 清除率及轉(zhuǎn)換率分別為16.2%和12.5%。 （二）IFN-α抗病毒療效的預(yù)測因素 治療前的預(yù)測因素HBeAg 陽性慢乙肝患者具有以下因素者接受PegIFN-α治療HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換率更高：HBV DNA<2x108 IU/ml;高ALT 水平； 基因型為A 或B 型； 基線低HBsAg水平； 肝組織炎癥壞死G2 以上； 而HBeAg 陰性慢乙肝患者還無有效的治療前預(yù)測病毒學(xué)應(yīng)答的因素。在有抗病毒指征的患者中，相對年輕的患者(包括青少年患者)、希望近年內(nèi)生育的患者、期望短期完成治療的患者、初次接受抗病毒治療的患者，可優(yōu)先考慮Peg IFN-α治療。 治療過程中的預(yù)測因素HBeAg 陽性慢乙肝患者治療24 周HbsAg 和HBV DNA 的定量水平是治療應(yīng)答的預(yù)測因素。接受PegIFN-α治療，如果24 周HBsAg<1500 IU/ml，繼續(xù)單藥治療至48 周可獲得較高的HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換率。對于基因型A 型和D 型患者，若經(jīng)過12 周PegIFN-α治療未發(fā)生HBsAg 定量的下降，建議停止治療（陰性預(yù)測值97%-100%）。對于基因型B型和C 型患者，若經(jīng)過12 周PegIFN-α治療，HBsAg 定量仍大于20,000 IU/mL，建議停止治療（陰性預(yù)測值92%-98%）。無論哪種基因型，若經(jīng)過24 周治療HBsAg 定量仍大于20,000IU/mL，建議停止PegIFN-α治療。HBeAg 陰性慢乙肝患者治療過程中HBsAg 的下降、HBV DNA 水平是停藥后持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答的預(yù)測因素。如果經(jīng)過12 周治療后HBsAg 未下降且HBV DNA 較基線下降<2Log10 IU/ml，應(yīng)考慮停止PegIFN-α治療具體請參見“抗病毒治療推薦意見”。 （三）干擾素的不良反應(yīng)及其處理 流感樣癥候群表現(xiàn)為發(fā)熱、頭痛、肌痛和乏力等，可在睡前注射IFN-α，或在注射的同時(shí)服用解熱鎮(zhèn)痛藥。 一過性外周血細(xì)胞減少中性粒細(xì)胞絕對計(jì)數(shù)≤ 0.75×109/L 和（或）血小板< 50×109/L，應(yīng)降低IFN-α劑量；1~2 周后復(fù)查，如恢復(fù)，則逐漸增加至原量。中性粒細(xì)胞絕對計(jì)數(shù)≤0.5×109/L 和（或）血小板<25×109/L，則應(yīng)暫停使用IFN。對中性粒細(xì)胞明顯降低者，可試用粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF) 或細(xì)胞粒巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF) 治療。精神異?？杀憩F(xiàn)為抑郁、妄想、重度焦慮等精神病癥狀。對癥狀嚴(yán)重者，應(yīng)及時(shí)停用IFN，必要時(shí)會同精神心理方面的?？漆t(yī)師進(jìn)一步診治。 自身免疫性疾病一些患者可出現(xiàn)自身抗體，僅少部分患者出現(xiàn)甲狀腺疾病、糖尿病、血小板減少、銀屑病、白斑、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡樣綜合征等，應(yīng)請相關(guān)科室醫(yī)師會診共同診治，嚴(yán)重者應(yīng)停藥。 其他少見的不良反應(yīng)包括腎臟損害、心血管并發(fā)癥、視網(wǎng)膜病變、聽力下降和間質(zhì)性肺炎等，應(yīng)停止干擾素治療。 （四）IFN-α治療的禁忌證IFN-α治療的絕對禁忌證包括：妊娠或短期內(nèi)有妊娠計(jì)劃、精神病史(具有精神分裂癥或嚴(yán)重抑郁癥等病史)、未能控制的癲癇、失代償期肝硬化、未控制的自身免疫性疾病、伴有嚴(yán)重感染，視網(wǎng)膜疾病，心衰，慢性阻塞性肺部等基礎(chǔ)疾病。IFN-α治療的相對禁忌證包括：甲狀腺疾病，既往抑郁癥史，未控制的糖尿病、高血壓，治療前中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)<1.0×109/L 和（或）血小板計(jì)數(shù)<50×109/L。 十三、NAs 治療和監(jiān)測 （一）五種NAs 藥物療效 恩替卡韋(entecavir, ETV) III 期隨機(jī)對照雙盲臨床試驗(yàn)表明，在HBeAg 陽性慢性乙肝患者中，ETV 治療48 周時(shí)的HBV DNA 轉(zhuǎn)陰（< 300 拷貝/mL）率為67%、HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換率為21%、ALT 復(fù)常率為68%、肝組織學(xué)改善率為72%。在HBeAg 陰性慢性乙肝患者中，ETV 治療48 周時(shí)的HBV DNA 轉(zhuǎn)陰（< 300 拷貝/mL）率為90%、ALT 復(fù)常率為78%、肝組織學(xué)改善率為70%。ETV 長期治療隨訪的研究表明， HBeAg 陽性慢性乙肝患者接受ETV 治療5 年，HBVDNA 轉(zhuǎn)陰（< 300 拷貝/mL）率可達(dá)94%，ALT 復(fù)常率為80%。在NAs 初治乙肝患者中（HBeAg 陽性或陰性），ETV 治療5 年的累積耐藥發(fā)生率為1.2%，然而，在已發(fā)生拉米夫定(LAM)耐藥的患者中，ETV 治療5 年的累積耐藥發(fā)生率升高至51%108。應(yīng)用ETV 治療5 年的肝臟組織學(xué)研究顯示，55/57（88%）獲得肝纖維化改善，4/10(40%)肝硬化逆轉(zhuǎn)。嚴(yán)重肝病患者有發(fā)生乳酸酸中毒的報(bào)告，應(yīng)引起關(guān)注。 富馬酸替諾福韋酯（tenofovir disoproxil fumarate，TDF）III 期隨機(jī)對照雙盲臨床試驗(yàn)表明，在HBeAg 陽性慢性乙肝患者中，TDF 治療48 周的HBV DNA 轉(zhuǎn)陰（< 400 拷貝/mL）率為76%、HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換率為21%、ALT 復(fù)常率為68%。在HBeAg 陰性慢性乙肝患者中，TDF 治療48 周的HBV DNA 轉(zhuǎn)陰（< 400 拷貝/mL）率為93%、ALT 復(fù)常率為76%。 肝組織學(xué)研究表明，TDF 治療5 年的組織學(xué)改善率為87%，纖維化逆轉(zhuǎn)率為51%；在治療前被診斷為肝硬化的患者中（Ishak 評分為5 或6），經(jīng)5 年治療后，71%患者的Ishak評分下降至少1 分。 近期完成的TDF 長期隨訪研究表明，經(jīng)過8 年TDF 治療，HBeAg 陽性患者的HBV DNA轉(zhuǎn)陰（< 400 拷貝/mL）率為98%，HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換率為31%，HBsAg 消失率為13%。HBeAg 陰性患者的HBV DNA 轉(zhuǎn)陰（< 400 拷貝/mL）率為99.6%。未檢測到TDF 相關(guān)耐藥。在長期治療過程中，2.2%的患者發(fā)生血肌酐升高≥0.5 mg/dL，1%的患者發(fā)生肌酐清除率低于50 mL/min，長期用藥的患者應(yīng)警惕腎功能不全和低磷性骨病的發(fā)生。TDF 治療NAs 經(jīng)治患者48 周至168 周的研究顯示，無論是LAM 耐藥、ADV 耐藥、ETV 耐藥，還是ADV 應(yīng)答不佳、LAM 和ADV 聯(lián)合耐藥等情況，TDF 都表現(xiàn)出較高的病毒學(xué)應(yīng)答，且耐受性良好。 替比夫定（telbivudine，LdT） 國內(nèi)隨機(jī)、雙盲、多中心III 期臨床試驗(yàn)的52 周結(jié)果，以及全球多中心研究104 周結(jié)果均表明，LDT 抗病毒活性優(yōu)于LAM，且耐藥發(fā)生率低于LAM，但總體耐藥率仍然偏高。國內(nèi)外臨床研究提示，基線HBV DNA<109 拷貝/mL 及ALT?2ULN 的HBeAg 陽性患者，或HBV DNA<107 拷貝/mL 的HBeAg 陰性患者，經(jīng)LDT 治療24 周時(shí)如達(dá)到HBVDNA﹤300 拷貝/mL，治療到1 年、2 年時(shí)有更好的療效和較低的耐藥發(fā)生率LDT 的總體不良事件發(fā)生率和拉米夫定相似，但治療52 周和104 周時(shí)發(fā)生3-4 級肌酸激酶（CK）升高者為分別7.5% 和12.9%，而LAM 組分別為3.1%和4.1%116, 117。有個(gè)案發(fā)生肌炎、橫紋肌溶解和乳酸酸中毒等的報(bào)告，應(yīng)引起關(guān)注。 阿德福韋酯(adefovir dipivoxil, ADV)國內(nèi)外隨機(jī)雙盲臨床試驗(yàn)表明，HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者口服ADV可明顯抑制HBV DNA復(fù)制、促進(jìn)ALT復(fù)常、改善肝組織炎癥壞死和纖維化。對HBeAg陽性患者治療1、2、3和5年時(shí)，HBV DNA<1000 拷貝/mL者分別為28%、45%、56%和58%，HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率分別為12%、29%、43%和48%；耐藥率分別為0%、1.6%、3.1%和20%。對HBeAg陰性患者治療5年，HBV DNA<1000 拷貝/mL者為67%、ALT復(fù)常率為69%；治療5年時(shí)，有肝臟炎癥壞死和纖維化程度改善者分別為83%和73%；治療5年時(shí)患者的累積耐藥基因突變發(fā)生率為29%、病毒學(xué)耐藥發(fā)生率為20%、臨床耐藥發(fā)生率為11%；輕度肌酐升高者為3%。ADV聯(lián)合LAM，對于LAM耐藥的慢性乙型肝炎能有效抑制HBV DNA、促進(jìn)ALT復(fù)常，且聯(lián)合用藥者對ADV的耐藥發(fā)生率更低。ADV 長期治療5 年時(shí)，血清肌酐升高超0.5 mg/dL 者達(dá)3%，但血清肌酐的升高為可逆性。長期用藥的患者應(yīng)警惕腎功能不全和低磷性骨病的發(fā)生。 拉米夫定（lamivudine, LAM） 國內(nèi)外隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，每日1 次口服100 mgLAM 可明顯抑制HBV DNA水平；HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換率隨治療時(shí)間延長而提高，治療1、2、3、4 和5 年時(shí)分別為16%、17%、23%、28%和35% 。隨機(jī)雙盲臨床試驗(yàn)表明，慢性乙型肝炎伴明顯肝纖維化和代償期肝硬化患者經(jīng)拉米夫定治療3 年可延緩疾病進(jìn)展、降低肝功能失代償及肝癌的發(fā)生率。失代償期肝硬化患者經(jīng)拉米夫定治療后也能改善肝功能，延長生存期。 隨治療時(shí)間延長，病毒耐藥突變的發(fā)生率增高(第1、2、3、4 年分別為14%、38%、49%和66%)。 點(diǎn)擊查看 （二）NAs 治療中預(yù)測療效和優(yōu)化治療 應(yīng)用NAs 治療慢性乙型肝炎，強(qiáng)調(diào)首選高基因耐藥屏障的藥物；如果應(yīng)用低基因耐藥屏障的藥物，應(yīng)該進(jìn)行優(yōu)化治療或聯(lián)合治療。有研究表明，除基線因素外，治療早期病毒學(xué)應(yīng)答情況可預(yù)測其長期療效和耐藥發(fā)生率。據(jù)此提出了NAs 治療慢性乙型肝炎的路線圖概念，強(qiáng)調(diào)治療早期病毒學(xué)應(yīng)答的重要性，并提倡根據(jù)HBV DNA 監(jiān)測結(jié)果給予優(yōu)化治療。在國家科技重大專項(xiàng)支持下開展的一項(xiàng)采用路線圖概念的前瞻性多中心臨床試驗(yàn)EFFORT 研究，其2 年結(jié)果表明，對于LDT 治療早期應(yīng)答良好的患者（24 周HBV DNA＜300 拷貝/ml）繼續(xù)單藥治療，治療2 年88.6%的患者實(shí)現(xiàn)HBV DNA＜300 拷貝/ml，HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換率為41.3%，耐藥率為5.5%；對于LDT 治療早期應(yīng)答不佳的患者（24 周HBV DNA≥300拷貝/ml），加用ADV 優(yōu)化治療，2 年HBV DNA＜300 拷貝/ml 者為71.1%，耐藥發(fā)生率為0.5%。應(yīng)用優(yōu)化治療方案治療，整體試驗(yàn)人群2 年HBV DNA＜300 拷貝/ml 者為76.7%，耐藥率為2.7%。從國內(nèi)外研究數(shù)據(jù)來看，優(yōu)化治療可以提高療效減少耐藥的產(chǎn)生，但總體耐藥發(fā)生率仍高于ETV 和TDF（非頭對頭比較）。 （三）NAs 治療的監(jiān)測 治療前相關(guān)指標(biāo)基線檢測:生化學(xué)指標(biāo)，主要有ALT、AST、膽紅素、白蛋白等； 病毒學(xué)標(biāo)志，主要有HBV DNA 和HBeAg、抗-HBe； 根據(jù)病情需要，檢測血常規(guī)、血清肌酐和肌酸激酶等； 肝臟無創(chuàng)性肝纖維化檢測，如肝臟彈性檢測； 如條件允許，治療前后可考慮肝穿刺檢查。 密切關(guān)注患者治療依從性問題: 包括用藥劑量、使用方法、是否有漏用藥物或自行停藥等情況，確?；颊咭呀?jīng)了解隨意停藥可能導(dǎo)致的風(fēng)險(xiǎn)，提高患者依從性。 少見、罕見不良反應(yīng)的預(yù)防和處理：NAs 總體安全性和耐受性良好，但在臨床應(yīng)用中確有少見、罕見嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生，如腎功能不全（主要見于阿德福韋酯治療）、低磷性骨?。ㄖ饕娪诎⒌赂ｍf酯、替諾福韋治療）、肌炎（主要見于替比夫定治療）、橫紋肌溶解（主要見于替比夫定）、乳酸酸中毒等（可見于拉米夫定、恩替卡韋、替比夫定），應(yīng)引起關(guān)注。建議治療前仔細(xì)詢問相關(guān)病史，以減少風(fēng)險(xiǎn)。對治療中出現(xiàn)血肌酐、CK 或乳酸脫氫酶明顯升高，并伴相應(yīng)臨床表現(xiàn)者如全身情況變差、明顯肌痛、肌無力等癥的患者，應(yīng)密切觀察，一旦確診為尿毒癥、肌炎、橫紋肌溶解或乳酸酸中毒等，應(yīng)及時(shí)停藥或改用其它藥物，并給予積極的相應(yīng)治療干預(yù)。 耐藥監(jiān)測：耐藥是NAs 長期治療CHB 所面臨的主要問題之一。耐藥可引發(fā)病毒學(xué)突破、生化學(xué)突破、病毒學(xué)反彈及肝炎發(fā)作，少數(shù)患者可出現(xiàn)肝臟失代償、急性肝衰竭，甚至死亡。 （四）NAs耐藥的預(yù)防和處理 嚴(yán)格評估患者是否需要抗病毒治療：對于肝臟炎癥病變輕微、難以取得持續(xù)應(yīng)答的患者（如ALT 正常、HBeAg 陽性的免疫耐受期），特別是當(dāng)這些患者<30 歲時(shí)，不宜開始抗病毒治療。NAs 的選擇：開始治療時(shí)優(yōu)先推薦ETV 和TDF（ⅠA）。 治療中定期檢測HBV DNA 以及時(shí)發(fā)現(xiàn)原發(fā)性無應(yīng)答或病毒學(xué)突破。一旦發(fā)生病毒學(xué)突破，應(yīng)進(jìn)行基因型耐藥的檢測，并盡早給予挽救治療（詳見下表）。對于核苷（酸）類藥物發(fā)生耐藥者，改用IFN 類聯(lián)合治療的應(yīng)答率較低（ⅡA）。 點(diǎn)擊查看 十四、抗病毒治療推薦意見及隨訪管理 抗病毒治療推薦意見 （一）HBeAg 陽性慢性乙型肝炎患者 在HBV 感染自然史中，部分ALT 升高的HBeAg 陽性慢性乙型肝炎患者在隨訪過程中隨著肝內(nèi)炎癥活動的減輕，可出現(xiàn)自發(fā)的HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換，ALT 恢復(fù)正常。因此，對于ALT 升高的HBeAg 陽性慢性乙型肝炎患者建議先觀察3-6 個(gè)月，如未發(fā)生自發(fā)性的HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換且ALT 持續(xù)升高，再考慮開始抗病毒治療。 藥物選擇： 推薦意見5：對初治患者優(yōu)先推薦選用恩替卡韋、替諾福韋酯或Peg-lFN（A1）。對于已經(jīng)開始服用拉米夫定、替比夫定或阿德福韋酯治療的患者：建議在抗病毒治療過程中按照“路線圖”概念指導(dǎo)用藥以提高療效并降低耐藥的發(fā)生 （A1）。 推薦療程： 推薦意見6：核苷（酸）類藥物：建議總療程至少4 年，在達(dá)到HBV DNA 低于檢測下限、ALT 復(fù)常、HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換后，再鞏固治療至少3 年（每隔6 個(gè)月復(fù)查一次）仍保持不變者，可考慮停藥，但延長療程可減少復(fù)發(fā)（B1）。 推薦意見7：普通干擾素和聚乙二醇干擾素：推薦療程為1 年，但治療早期應(yīng)答可幫助預(yù)測療效。對于基因型A 型和D 型患者，若經(jīng)過12 周聚乙二醇干擾素治療未發(fā)生HBsAg定量的下降，建議停止治療（陰性預(yù)測值97%-100%）。對于基因型B 型和C 型患者，若經(jīng)過12 周聚乙二醇干擾素治療，HBsAg 定量仍大于20,000 IU/mL，建議停止治療（陰性預(yù)測值92%-98%）。無論哪種基因型，若經(jīng)過24 周治療HBsAg 定量仍大于20,000 IU/mL，建議停止治療。（B1）。 （二）HBeAg 陰性慢性乙型肝炎患者HBeAg 陰性患者抗病毒治療具體療程不明確，且停藥后肝炎復(fù)發(fā)率高，因此治療療程宜長。 藥物選擇： 推薦意見8：對初治患者優(yōu)先推薦選用恩替卡韋、替諾福韋酯或Peg-lFN（A1）。對于已經(jīng)開始服用拉米夫定、替比夫定或阿德福韋酯治療的患者：建議在抗病毒治療過程中按照“路線圖”概念指導(dǎo)用藥以提高療效并降低耐藥的發(fā)生（A1）。 推薦療程： 推薦意見9：核苷（酸）類似物：建議治療達(dá)到HBsAg 消失且HBV DNA 檢測不到，再鞏固治療1 年半（經(jīng)過至少3 次復(fù)查，每次間隔6 個(gè)月）仍保持不變時(shí)，可考慮停藥（B1）。 推薦意見10：干擾素類：推薦療程1 年，但治療早期應(yīng)答可幫助預(yù)測應(yīng)答。若經(jīng)過12周聚乙二醇干擾素治療未發(fā)生HBsAg 定量的下降，且HBV DNA 較基線下降< 2 Log，建議停止治療(陰性預(yù)測值97%-100%)（B1）。 （三）代償期和失代償期乙型肝炎肝硬化患者對于病情已經(jīng)進(jìn)展至肝硬化的患者，需要長期抗病毒治療。 藥物選擇： 推薦意見11：對初治患者優(yōu)先推薦選用恩替卡韋、替諾福韋酯或Peg-lFN（A1）。IFN有導(dǎo)致肝衰竭等并發(fā)癥的可能，因此禁用于失代償期肝硬化患者，對于代償期肝硬化患者也應(yīng)慎用（A1）。 患者的隨訪管理 慢性HBV 攜帶者和非活動性HBsAg 攜帶者的隨訪 慢性HBV 攜帶者因處于免疫耐受期，一般情況下患者肝內(nèi)無炎癥活動或僅有輕微炎癥，且此期患者抗病毒治療效果欠佳，所以目前不推薦抗病毒治療。但相當(dāng)一部分免疫耐受期患者在成年后隨著免疫耐受的打破會出現(xiàn)肝炎活動。因此，對于HBV 攜帶者應(yīng)每3-6個(gè)月進(jìn)行血常規(guī)、生物化學(xué)、病毒學(xué)、AFP、B 超和無創(chuàng)肝纖維化檢查等檢查，必要時(shí)行肝活檢，若符合抗病毒治療指征，應(yīng)及時(shí)啟動治療。 非活動性HBsAg 攜帶者也不推薦抗病毒治療，但此類患者有發(fā)展成HBeAg 陰性慢性乙型肝炎的可能，且長期隨訪仍有發(fā)生HCC 的風(fēng)險(xiǎn)，因此建議每6 個(gè)月進(jìn)行血常規(guī)、生物化學(xué)、病毒學(xué)，AFP、B 超和無創(chuàng)肝纖維化檢查等檢查。若符合抗病毒治療指征，也應(yīng)及時(shí)啟動治療。 點(diǎn)擊查看 抗病毒治療過程中的患者隨訪 抗病毒治療過程中定期隨訪的目的是為了監(jiān)測抗病毒治療的療效、用藥依從性，以及耐藥和副作用。 點(diǎn)擊查看 治療結(jié)束后的患者隨訪 治療結(jié)束后對停藥患者進(jìn)行密切隨訪的目的在于能夠評估抗病毒治療的長期療效，監(jiān)測疾病的進(jìn)展以及HCC 的發(fā)生。因此，不論患者在抗病毒治療過程中是否獲得應(yīng)答，在停藥后三個(gè)月內(nèi)應(yīng)每月檢測1 次肝功能，HBV 血清學(xué)標(biāo)志物及HBV DNA；之后每3 個(gè)月檢測1次肝功能，HBV 血清學(xué)標(biāo)志物及HBV DNA，至少隨訪1 年時(shí)間，以便及時(shí)發(fā)現(xiàn)肝炎復(fù)發(fā)及肝臟功能惡化。此后，對于持續(xù)ALT 正常且HBV DNA 低于檢測下限者，建議至少每年進(jìn)行一次HBV DNA、肝功能、AFP 和超聲影像檢查。對于ALT 正常但HBV DNA 陽性者，建議每6 個(gè)月檢測1 次HBV DNA 和ALT，AFP 和超聲影像檢查。對于肝硬化患者，應(yīng)每3個(gè)月檢測AFP 和腹部超聲顯像，必要時(shí)做CT 或MRI 以早期發(fā)現(xiàn)HCC。對肝硬化患者還應(yīng)每l~2 年進(jìn)行胃鏡檢查，以觀察有無食管胃底靜脈曲張及其進(jìn)展情況。 十五、特殊人群抗病毒治療推薦意見 無應(yīng)答及應(yīng)答不佳患者 經(jīng)過規(guī)范的普通IFN-?或PegIFN-?治療無應(yīng)答的患者，可以選用NAs再治療（A1）。在依從性良好的情況下，使用耐藥基因屏障低的NAs治療后原發(fā)無應(yīng)答或應(yīng)答不佳的患者，應(yīng)及時(shí)調(diào)整治療方案繼續(xù)治療118, 142（A1）。對于使用ETV或TDF治療后出現(xiàn)原發(fā)無應(yīng)答或應(yīng)答不佳的患者，是否需要調(diào)整治療方案目前仍未闡明。 應(yīng)用化療和免疫抑制劑治療的患者 慢性HBV感染患者在接受腫瘤化療或免疫抑制治療，尤其是接受大劑量類固醇治療過程中，大約有20%~50%的患者可以出現(xiàn)不同程度的乙型肝炎再活動，重者出現(xiàn)急性肝衰竭甚至死亡。高病毒載量是發(fā)生乙型肝炎再活動最重要的危險(xiǎn)因素。預(yù)防性抗病毒治療可以明顯降低乙型肝炎再活動。并建議選用強(qiáng)效低耐藥的ETV或TDF治療。 免疫抑制藥物分為高、中、低風(fēng)險(xiǎn)三類，高風(fēng)險(xiǎn)免疫抑制劑是指引起HBV再激活的可能性超過10%，如B淋巴細(xì)胞活性抑制劑( 如利妥昔單抗或奧法木單抗)、蒽環(huán)霉素衍生物( 如阿霉素、表阿霉素等)、或類固醇激素如強(qiáng)的松10～20mg/天持續(xù)4周以上或甚至更高劑量者。中風(fēng)險(xiǎn)免疫抑制劑是指引起HBV再激活的可能性在1%～10%之間，如TNF抑制劑（如依那西普、阿達(dá)木單抗、賽妥珠單抗、英夫利昔單抗等）、其它細(xì)胞因子或整合素抑制劑（阿巴西普等）、酪氨酸蛋白酶抑制劑（伊馬替尼等）、類固醇激素<10mg/天但持續(xù)4周以上者。低風(fēng)險(xiǎn)類免疫抑制劑是指可能引起HBV再激活的可能性在1%以下，如咪唑硫嘌呤、氨甲蝶呤等，或口服類固醇激素少于一周。 對于所有因其他疾病而接受化療、免疫抑制劑治療的患者，在起始治療前都應(yīng)常規(guī)篩查HBsAg、抗-HBc和HBV DNA，并評估接受免疫抑制劑的風(fēng)險(xiǎn)程度。若HBsAg陽性或HBsAg陰性、抗HBc 陽性患者使用高/中風(fēng)險(xiǎn)免疫抑制劑，須給予核苷(酸)類似物預(yù)防性抗病毒以預(yù)防HBV 再激活，抗病毒治療需至少維持至結(jié)束免疫抑制劑治療后6個(gè)月( 對使用B 淋巴細(xì)胞活性抑制劑患者至少為12 個(gè)月)。對HBsAg 陽性/抗-HBc 陽性，或HBsAg 陰性/抗- HBc陽性患者使用低風(fēng)險(xiǎn)免疫抑制劑，不建議常規(guī)使用預(yù)防性抗病毒治療。對于抗HBs抗體和抗HBc雙陽性者在接受一些高、中危類免疫抑制劑尤其是高危類藥物時(shí)仍有部分患者出現(xiàn)HBV再激活導(dǎo)致肝炎復(fù)發(fā)，因此仍建議對于這些患者除了應(yīng)密切監(jiān)測HBV血清學(xué)標(biāo)志物和HBVDNA外，還應(yīng)兼顧使用的免疫抑制劑藥物的特性和HBV感染后的肝臟疾病狀態(tài)等，綜合評估給予患者制定安全有效的治療措施（A1）。在化療和免疫抑制劑治療停止后，應(yīng)當(dāng)繼續(xù)治療6個(gè)月以上。核苷(酸) 類似物停用后可出現(xiàn)復(fù)發(fā)，甚至病情惡化，應(yīng)注意隨訪和監(jiān)測（A1）。HBV 和HCV 合并感染患者的治療HBV 合并HCV 感染要綜合患者HBV DNA 載量、HCV RNA 載量以及ALT 情況，采取不同治療方案。對HBV DNA 低于檢測下限，HCV RNA 可檢出者參照抗HCV 治療方案（A1）。HBV DNA 和HCV RNA 均可檢出，應(yīng)先用標(biāo)準(zhǔn)劑量PegIFN-?和利巴韋林治療3 個(gè)月，如HBV DNA 下降小于2log10 IU/mL 或升高，建議加用ETV 或TDF 治療；或換用抗HCV 直接作用抗病毒藥物并加用ETV 或TDF 治療（A1）。HBV 和HIV 合并感染患者的治療 對于近期不需要進(jìn)行抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療（ART）（CD4+T 淋巴細(xì)胞＞500/μl），如符合慢性乙型肝炎抗病毒治療標(biāo)準(zhǔn)的患者，建議使用PegIFN-?或ADV 抗乙肝病毒治療（C1）。對一過性或輕微ALT 升高（1～2×ULN）的患者，建議肝組織學(xué)活檢或無創(chuàng)肝纖維化評估（B2）。 CD4+T 淋巴細(xì)胞≤500/μl 時(shí)，無論慢性乙型肝炎處于何種階段，均應(yīng)開始ART，優(yōu)先選用TDF 加LAM，或TDF 加FTC（A1）。對于正在接受ART 且治療有效的患者，若ART 方案中無抗HBV 藥物，則可加用核苷（酸）類似物或PegIFN-?治療（C2）。當(dāng)需要改變ART 方案時(shí)，除非患者已經(jīng)獲得HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換、并完成了足夠的鞏固治療時(shí)間，不應(yīng)當(dāng)在無有效藥物替代前中斷抗HBV 的有效藥物（B1）。 乙型肝炎導(dǎo)致的肝衰竭 對HBsAg 陽性或HBV DNA 陽性的急性、亞急性肝衰竭患者應(yīng)盡早應(yīng)用NAs 抗病毒治療，建議選擇ETV 或TDF?？共《局委煈?yīng)持續(xù)至發(fā)生HBsAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換(C1)。對于慢加急/亞急性肝衰竭及慢性肝衰竭患者，只要HBV DNA 陽性就應(yīng)抗病毒治療；肝臟移植患者只要HBsAg 或/和HBV DNA 陽性都應(yīng)進(jìn)行抗病毒治療，首選ETV 或TDF (A1)。肝衰竭患者抗病毒治療中應(yīng)注意監(jiān)測血漿乳酸水平(C1)。 乙型肝炎導(dǎo)致的HCC HBV 感染在中國HCC 患者發(fā)生中起到重要作用，且多存在肝硬化基礎(chǔ)。對于合并HBV感染的肝細(xì)胞癌患者，外科手術(shù)切除、肝動脈化療栓塞、放射治療或消融等治療可導(dǎo)致HBV復(fù)制活躍。較多的研究顯示，HCC 肝切除術(shù)時(shí)HBV DNA 水平是預(yù)測術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一，且抗病毒治療可顯著延長肝癌患者的無復(fù)發(fā)生存期及提高總體生存率。因此，對HBV DNA 陽性的HCC 患者建議應(yīng)用NAs 抗病毒治療，并優(yōu)先選擇恩替卡韋或替諾福韋治療(A1)。 肝移植患者 對于HBV 相關(guān)疾病接受肝移植的患者，推薦盡早使用抑制HBV 作用強(qiáng)且耐藥發(fā)生率低的核苷（酸）類似物治療，以獲得盡可能低的病毒載量，防止移植肝再感染。對于移植肝HBV 再感染低風(fēng)險(xiǎn)患者，即移植前患者HBVDNA 不可測，可在移植前直接予恩替卡韋或替諾福韋治療，術(shù)后無需使用HBIG（B1）。對于移植肝HBV 再感染高風(fēng)險(xiǎn)患者，術(shù)中無肝期給予HBIG，移植后主要抗病毒方案為NAs 聯(lián)合低劑量HBIG，其中選擇ETV 或TDF聯(lián)合低劑量HBIG 能更好地抑制肝移植術(shù)后乙型肝炎復(fù)發(fā)(A1)。對于已經(jīng)使用其他NAs藥物的患者需密切監(jiān)測耐藥發(fā)生，及時(shí)調(diào)整治療方案。HBV 相關(guān)肝移植患者需要終身應(yīng)用抗病毒藥物以預(yù)防乙型肝炎復(fù)發(fā)（A1）。 妊娠相關(guān)情況處理 有生育要求的慢性乙型肝炎患者，若有治療適應(yīng)癥，應(yīng)盡量在孕前應(yīng)用干擾素或NAs治療，以期在孕前6 個(gè)月完成治療。在治療期間應(yīng)采取可靠避孕措施(A1)。 對于妊娠期間乙型肝炎發(fā)作患者，ALT 輕度升高可密切觀察，肝臟病變較重者，在與患者充分溝通并權(quán)衡利弊后，可以使用TDF 或LDT 抗病毒治療(B1)。 對于抗病毒治療期間意外妊娠的患者，如應(yīng)用干擾素治療，建議終止妊娠（B2）。如應(yīng)用口服NAs 藥物：若應(yīng)用的是妊娠B 級藥物(LDT 或TDF)或LAM，在充分溝通、權(quán)衡利弊的情況下，治療可繼續(xù)；若應(yīng)用的是ETV、ADV，在充分溝通、權(quán)衡利弊的情況下，需換用TDF 或LDT 繼續(xù)治療，不建議終止妊娠（A1）。 妊娠患者血清HBV DNA 高載量是母嬰傳播的高危因素之一，新生兒標(biāo)準(zhǔn)乙肝免疫預(yù)防及母親有效的抗病毒治療可顯著降低HBV 母嬰傳播的發(fā)生率。妊娠中后期如果檢測HBVDNA 載量大于2×106 IU/ml，在與患者充分溝通并權(quán)衡利弊后，可于妊娠第24～28 周開始給予TDF、LDT 或LAM（A1）。建議于產(chǎn)后1～3 個(gè)月停藥，停藥后可以母乳喂養(yǎng)（C2）。 男性抗病毒治療患者的生育問題：應(yīng)用干擾素治療的男性患者，應(yīng)在停藥后6 個(gè)月方可考慮生育；應(yīng)用NAs 抗病毒治療的男性患者，目前尚無證據(jù)表明NAs 治療對精子的不良影響，可在與患者充分溝通的前提下考慮生育。（C2） 兒童患者 兒童HBV 感染者常處于免疫耐受期，通常不考慮抗病毒治療。對于進(jìn)展期肝病或肝硬化患兒，應(yīng)及時(shí)抗病毒治療，但需考慮長期治療安全性及耐藥性問題。目前美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于兒童患者治療的藥物包括普通IFN -?（2~17 歲）、LAM（2~17 歲）、ADV（12~17 歲）、ETV（2~17 歲）、TDF（12~17 歲）。臨床試驗(yàn)表明普通IFN-?治療兒童患者的療效與成人患者相當(dāng)。IFN -?用于兒童患者的推薦劑量為每周3 次，每次3~6 MU/m2 體表面積，最大劑量不超過10 MU/m2。但I(xiàn)FN-?不能用于1 歲以下兒童治療。在充分知情同意的基礎(chǔ)上，2~11 歲也可選用ETV 治療，12~17 歲可選用ETV 或ＴＤＦ治療(A1)。劑量參照美國FDA 和WHO 推薦意見。 點(diǎn)擊查看 點(diǎn)擊查看 腎損害患者 核苷（酸）類似物抗病毒治療是HBV 相關(guān)腎小球腎炎治療的關(guān)鍵，推薦使用強(qiáng)效、低耐藥的藥物。ＮＡｓ多數(shù)以藥物原型通過腎臟清除，因此，用藥時(shí)需根據(jù)患者的腎功能受損程度進(jìn)行給藥間隔和/或劑量調(diào)整，具體劑量調(diào)整方案可參考相關(guān)藥品說明書。對于已經(jīng)存在腎臟疾患及其高危風(fēng)險(xiǎn)的CHB 患者，應(yīng)盡可能避免應(yīng)用ＡＤＶ或ＴＤＦ。有研究提示ＬＤＴ可能具有改善eGFR 的作用，但其機(jī)制不明。對于存在腎損害風(fēng)險(xiǎn)的CHB 患者，推薦使用ＬＤＴ或ＥＴＶ治療(B1)推薦意見： 推薦意見12：經(jīng)過規(guī)范的普通IFN-?或PegIFN-?治療無應(yīng)答的患者，可以選用核苷（酸）類藥物再治療。在依從性良好的情況下，對于使用耐藥基因屏障低的核苷（酸）類藥物治療后原發(fā)無應(yīng)答或應(yīng)答不佳的患者，應(yīng)及時(shí)調(diào)整治療方案繼續(xù)治療。（A1） 推薦意見13：對于所有因其他疾病而接受化療、免疫抑制劑治療的患者，在起始治療前都應(yīng)常規(guī)篩查HBsAg、抗-HBc 和HBV DNA，并評估接受免疫抑制劑的風(fēng)險(xiǎn)程度給予相應(yīng)的處理，包括預(yù)防性抗病毒治療和臨床監(jiān)測。（A1） 推薦意見14：對于HBV 合并HIV 感染者，若CD4+T 淋巴細(xì)胞≤500/μl 時(shí)，無論慢性乙型肝炎處于何種階段，均應(yīng)開始ART，優(yōu)先選用TDF 加LAM，或TDF 加FTC（A1）。 推薦意見15：對HBsAg 陽性或HBV DNA 陽性的急性、亞急性、慢加急性肝衰竭患者應(yīng)盡早應(yīng)用NAs 抗病毒治療，建議選擇ETV 或TDF（A1）。 推薦意見16：對HBV DNA 陽性的HCC 患者建議應(yīng)用ＮＡｓ病毒治療，并優(yōu)先選擇恩替卡韋或替諾福韋治療（A1）。 推薦意見17：對于移植前患者HBV DNA 不可測的HBV 再感染低風(fēng)險(xiǎn)患者，可在移植前予恩替卡韋或替諾福韋治療，術(shù)后無需使用HBIG（B1）。對于移植肝HBV 再感染高風(fēng)險(xiǎn)患者，肝移植后主要抗病毒方案為核苷（酸）類似物聯(lián)合低劑量HBIG，其中選擇恩替卡韋或替諾福韋聯(lián)合低劑量HBIG 能更好地抑制肝移植術(shù)后乙型肝炎復(fù)發(fā)（A1）。 推薦意見18：妊娠期間乙型肝炎發(fā)作患者，ALT 輕度升高可密切觀察，肝臟病變較重者，在與患者充分溝通并權(quán)衡利弊后，可以使用替諾福韋或替比夫定抗病毒治療（A1）。 推薦意見19：對于抗病毒治療期間意外妊娠的患者，如應(yīng)用干擾素治療，建議終止妊娠（B2）。若應(yīng)用的是妊娠B 級藥物(替比夫定或替諾福韋)或拉米夫定，治療可繼續(xù)；若應(yīng)用的是恩替卡韋和阿德福韋酯，需換用替諾福韋或替比夫定繼續(xù)治療，不建議終止妊娠（A1）。 推薦意見20：為進(jìn)一步減少HBV 母嬰傳播，妊娠中后期HBV DNA 載量大于2×106IU/ml，在充分溝通、權(quán)衡利弊的情況下，可于妊娠第28 周開始給予替諾福韋、替比夫定或拉米夫定，建議于產(chǎn)后1～3 個(gè)月停藥，停藥后可以母乳喂養(yǎng)（B1）。 推薦意見21：對于兒童進(jìn)展期肝病或肝硬化患兒，應(yīng)及時(shí)抗病毒治療，但需考慮長期治療安全性及耐藥性問題。1 歲以上兒童可考慮IFN-?治療。2 歲以上可選用恩替卡韋治療，12 歲以上可選用替諾福韋治療(A1)推薦意見22：對于已經(jīng)存在腎臟疾患及其高危風(fēng)險(xiǎn)的CHB 患者，應(yīng)盡可能避免應(yīng)用阿德福韋酯或替諾福韋酯。對于存在腎損害風(fēng)險(xiǎn)的CHB 患者，推薦使用恩替卡韋或替比夫定治療（B1）。

感染HBV的女性，主要包括三類人群。一是免疫耐受期，這部分人群的特點(diǎn)是肝功能指標(biāo)正常，HBVDNA陽性，影像學(xué)結(jié)果提示肝臟無明顯病情進(jìn)展，在準(zhǔn)備妊娠前需要全面評價(jià)肝臟代償功能情況，由婦產(chǎn)科及肝病科醫(yī)生共同做出建議；二是慢性乙型肝炎人群，這部分人群已接受抗病毒治療，在準(zhǔn)備妊娠前需要像免疫耐受期人群一樣進(jìn)行全面肝臟功能評價(jià)，并需要將抗HBV藥物換為妊娠B級藥物，并由婦產(chǎn)科及肝病科醫(yī)生共同做出建議；三是非活動性HBsAg攜帶者，這部分人群的特點(diǎn)是肝功能指標(biāo)正常，HBVDNA低于檢測下限，影像學(xué)結(jié)果提示肝臟無明顯病情進(jìn)展，在準(zhǔn)備妊娠前也需要像前兩類人群一樣進(jìn)行全面肝臟功能評價(jià)，由婦產(chǎn)科及肝病科醫(yī)生共同做出建議。懷孕后，在妊娠早期、中期、晚期監(jiān)測肝功能指標(biāo)，如有異常，醫(yī)生會根據(jù)孕期情況謹(jǐn)慎考慮治療。對免疫耐受期妊娠女性在妊娠晚期也可考慮應(yīng)用抗HBV藥物，但必須在醫(yī)師指導(dǎo)下應(yīng)用。在妊娠期間如果出現(xiàn)肝臟炎癥，可在密切觀察下繼續(xù)妊娠，肝臟炎癥明顯則需要進(jìn)行藥物干預(yù)治療。孩子出生后24小時(shí)內(nèi)（最好12小時(shí)）注射乙肝高效免疫球蛋白，劑量應(yīng)大于等于100 IU，同時(shí)在不同部位接種10ug重組酵母乙型肝炎疫苗，1個(gè)月和6個(gè)月時(shí)分別接種第二針和第三針乙肝疫苗，可顯著提高阻斷乙肝的母嬰傳播的效果，實(shí)行母嬰阻斷措施后是可以接受母親哺乳的。本文系劉祥忠醫(yī)生授權(quán)好大夫在線（www.btabogados.com）發(fā)布，未經(jīng)授權(quán)請勿轉(zhuǎn)載。