中國人民解放軍南部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院

公立三甲綜合醫(yī)院

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疾病： 乙肝
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談乙肝干擾素抗病毒治療的策略與副反應應對乙肝治療中使用干擾素的時機需根據(jù)患者病情、病毒學特征及個體化因素綜合評估。以下是關鍵考慮因素和適用時機：?干擾素治療的潛在優(yōu)勢1、有限療程，通常為48周。?2、較高HBsAg清除率：部分患者可實現(xiàn)功能性治愈。??3、免疫調節(jié)作用：可能降低肝癌風險，即使未完全清除病毒。??二、適用人群與時機?1.優(yōu)先考慮干擾素的情況?HBeAg陽性慢性乙肝：??轉氨酶升高：ALT持續(xù)≥2倍正常上限（ULN），且HBVDNA中低水平。??HBeAg低水平：基線HBeAg水平較低，或HBsAg低滴度。??年輕患者：無肝硬化，追求有限療程且希望獲得HBsAg清除。??HBeAg陰性慢性乙肝：??HBsAg低水平，且HBVDNA?10?IU/mL。??治療中HBsAg快速下降：例如核苷類似物，治療期間HBsAg顯著下降，可考慮加用或換用干擾素。??聯(lián)合治療策略NAs經(jīng)治患者：若NAs治療后HBVDNA陰轉且HBsAg水平較低，可加用干擾素以追求HBsAg清除。??初始聯(lián)合：部分研究支持NAs與干擾素初始聯(lián)合。三、禁忌證與慎用情況?絕對禁忌：??失代償期肝硬化、自身免疫性疾病、嚴重精神疾病、妊娠、嚴重血細胞減少。??相對禁忌：?代償期肝硬化、甲狀腺功能異常、未控制的高血壓或糖尿病。??四、治療前評估基線指標：?HBVDNA、HBsAg定量、HBeAg/抗-HBe、ALT。?肝硬度或活檢。??預測因子：?有利因素：HBsAg<1500IU/mL）或<1000IU/mL、治療早期（12/24周）HBsAg快速下降。?不利因素：高HBVDNA、HBsAg高滴度、肝硬化。??五、治療中監(jiān)測?療效評估：?12周/24周時HBsAg下降幅度（如24周HBsAg未下降，可能考慮停用）。?HBeAg血清學轉換（HBeAg陽性患者）。?不良反應：?血常規(guī)、甲狀腺功能、精神狀態(tài)監(jiān)測。?六、干擾素vs.核苷類似物（NAs）的選擇?干擾素：適合追求臨床治愈、低HBsAg、無肝硬化者。??NAs：需長期治療，適用于高病毒載量、肝硬化或干擾素不耐受者。?總結干擾素的最佳時機是：疾病早期（無顯著纖維化）、HBsAg低水平、免疫活躍期（ALT升高）。個體化評估及動態(tài)監(jiān)測HBsAg變化是關鍵。對于符合條件的患者，干擾素可能提供更高的臨床治愈機會，但需權衡耐受性和不良反應。??????干擾素副反應的應對策略?干擾素治療乙肝的副反應較常見，但多數(shù)可控。以下是針對不同副反應的詳細應對策略，涵蓋預防、監(jiān)測和干預措施：?一，流感樣綜合征（最常見，發(fā)生率＞50%）表現(xiàn)：發(fā)熱、寒戰(zhàn)、頭痛、肌痛（首次注射后4-8小時出現(xiàn)，持續(xù)12-24小時）。??應對：?預防：首次注射前30分鐘口服對乙酰氨基酚（0.5g）或布洛芬。?治療：按需使用解熱鎮(zhèn)痛藥，多飲水；夜間注射可減少不適感。??適應性：通常2-4周后癥狀減輕。?二，骨髓抑制（需密切監(jiān)測）表現(xiàn)：中性粒細胞減少1000、血小板減少5萬。??應對：?分級處理：?中性粒細胞減少：1500：觀察；?750-1000：減量25%-50%；??750：暫停干擾素，考慮粒細胞集落刺激因子（G-CSF）。??血小板減少：5-7萬：減量；??5萬：停藥，必要時輸注血小板或使用促血小板生成素（TPO）。??預防：每周監(jiān)測血常規(guī)，尤其治療初期。??三，精神神經(jīng)癥狀（發(fā)生率10%-30%）表現(xiàn)：抑郁、焦慮、失眠、易激惹。?應對：??篩查：治療前評估抑郁病史，使用PHQ-9量表篩查。??干預：?輕度抑郁：心理疏導，減少干擾素劑量；??中重度抑郁：停藥并轉診精神科，必要時用SSRI類藥物（如舍曲林）。??監(jiān)測：家屬參與觀察情緒變化，每月評估心理狀態(tài)。?四，甲狀腺功能異常（5%-10%）表現(xiàn)：甲狀腺炎、甲亢或甲減（TSH異常伴T3/T4變化）。?應對：?監(jiān)測：每12周查TSH、FT3、FT4。??處理：?甲亢：如癥狀明顯（心悸、消瘦），暫停干擾素，使用β受體阻滯劑；若甲狀腺抗體陽性，可能需抗甲狀腺藥物。?甲減：TSH＞10mIU/L時補充左甲狀腺素（如優(yōu)甲樂），可繼續(xù)干擾素治療。?五，自身免疫現(xiàn)象（罕見但嚴重）表現(xiàn)：關節(jié)炎、皮疹、自身抗體（如ANA、抗dsDNA）陽性。??應對：?篩查：治療前查ANA、RF等；若ANA≥1:320慎用。?處理：出現(xiàn)癥狀性自身免疫?。ㄈ缋钳彉泳C合征）立即停藥，必要時用糖皮質激素。?六、皮膚反應表現(xiàn)：注射部位紅腫、脫發(fā)、皮疹。??應對：?輪換注射部位（腹部、大腿外側）；?局部冷敷或外用激素軟膏；?脫發(fā)通?？赡?，停藥后恢復。??七、其他副反應胃腸道反應（惡心、腹瀉）：?對癥處理：口服多潘立酮、蒙脫石散。?體重下降：?加強營養(yǎng)支持，監(jiān)測BMI。??視網(wǎng)膜病變（罕見）：?糖尿病患者需基線眼底檢查，若出現(xiàn)視力模糊立即停藥。??八患者教育與全程管理治療前溝通：?明確告知常見副反應及應對措施。?隨訪計劃：?九常規(guī)監(jiān)測：血常規(guī)（每周1次→每月1次）、甲狀腺功能（每3個月）、精神狀態(tài)（每月）。?十，?停藥指征：?嚴重抑郁、持續(xù)骨髓抑制、自身免疫病、肝功能失代償。??總結：分層管理策略輕度反應（如流感樣癥狀）：對癥支持，繼續(xù)治療。?中度反應（如Ⅱ度骨髓抑制）：減量25%-50%+對癥處理。??重度反應（如抑郁、Ⅲ度骨髓抑制）：立即停藥并專科干預。?通過規(guī)范監(jiān)測和個體化調整，多數(shù)患者可安全完成干擾素療程。建議由肝病?？漆t(yī)生與多學科團隊（內分泌科、精神科）協(xié)作管理。
乙肝攜帶者和慢性乙肝患者的關鍵區(qū)別很多患者對“乙肝病毒攜帶者”和“慢性乙肝患者”的區(qū)別存在誤解，甚至因此延誤治療！今天結合我國最新指南，為大家劃清兩者界限，明確治療策略！一、核心區(qū)別：病毒狀態(tài)與肝臟損傷乙肝病毒攜帶者（分兩類）：免疫耐受期（大三陽攜帶者）：HBsAg>10000IU/ml、HBeAg陽性、HBVDNA高水平（通常＞2×10^7IU/ml），且肝功能正常，肝臟無顯著炎癥或纖維化。多為母嬰傳播或幼年感染者，病毒與免疫系統(tǒng)“和平共處”。非活動期（小三陽攜帶者）：HBsAg<1000IU/ml、HBeAg陰性、HBVDNA陰性，肝功能正常，肝臟病變輕微。慢性乙肝患者：?凡是不符合上述乙肝病毒攜帶者定義的，均屬于慢性乙肝患者。HBVDNA陽性，無關水平高低，可以有或無肝功能異常（ALT持續(xù)或反復升高），可能存在顯著肝纖維化/肝硬化。二、治療標準重大更新！兩類攜帶者需干預舊觀念：攜帶者無需治療，僅需觀察。新指南：以下情況即使肝功能正常，也需抗病毒治療：年齡＞30歲且HBVDNA陽性（無論ALT水平）；有肝硬化/肝癌家族史；肝臟活檢顯示顯著炎癥或纖維化；合并其他肝病（如脂肪肝、酒精肝）。治療目標：降低肝癌風險（有家族史者風險驟增5-10倍！）；阻斷病毒傳播（如備孕期女性）；延緩肝纖維化進展。三、管理要點：所有攜帶者必須“主動監(jiān)測”復查項目：每3-6個月：肝功能、HBVDNA、HBsAg定量；每年1次：肝臟超聲+彈性成像（FibroScan）。生活干預：嚴格戒酒（酒精加速肝癌發(fā)生）；避免肝毒性藥物（如中藥偏方）；控制代謝指標（血糖、血脂）。四、特別提醒：破除兩大認知誤區(qū)！誤區(qū)1：“攜帶者=健康人，無需檢查”。真相：30%攜帶者會轉為活動性肝炎，隱匿性肝損傷可能持續(xù)存在！誤區(qū)2：“治療必須等肝功能異?！?。真相：年齡和家族史已成獨立治療指征，早治療可降低肝癌風險70%！總結：乙肝攜帶者與患者的界限已從“肝功能”擴展到“年齡、家族史、病毒學、肝組織學”，精準治療時代需個體化評估！無論攜帶者還是患者，定期隨訪+主動干預才是守護肝臟的關鍵！
中國慢性乙型肝炎防治指南（2022年版）中華醫(yī)學會感染病學分會和肝病學分會于2005年組織國內有關專家制訂了《慢性乙型肝炎防治指南》，并分別于2010年、2015年和2019年進行了更新。近3年來，國內外有關慢性乙型肝炎病毒（hepatitisBvirus，HBV）感染的基礎、臨床和新藥研究都取得了重要進展。根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WorldHealthOrganization，WHO）提出的“2030年消除病毒性肝炎作為公共衛(wèi)生危害”的目標，屆時慢性乙型肝炎（chronichepatitisB，CHB）新發(fā)感染率要減少90%、死亡率減少65%、診斷率達到90%和治療率達到80%。為更好地規(guī)范CHB的預防、診斷和治療，并大幅度提高CHB的診斷率和治療率（目前我國僅分別為22%和15%），從而減少相關的死亡率，再次更新本指南。??本文僅就指南的推薦意見和重要圖表進行闡述。??流行病學和預防?推薦意見1：對HBsAg陰性母親的新生兒，應在出生后12h內盡早接種10μg重組酵母乙型肝炎疫苗，在1、6個月時分別接種第2和第3劑乙型肝炎疫苗（A1）。危重癥新生兒，如超低體質量兒（<1000g）、嚴重出生缺陷、重度窒息、呼吸窘迫綜合征等，應在生命體征平穩(wěn)后，盡早接種第1劑乙型肝炎疫苗（A1）。??推薦意見2：對HBsAg陽性或不詳母親的新生兒，應在出生后12h內盡早注射一劑次100IUHBIG，同時在不同部位接種10μg重組酵母乙型肝炎疫苗。在1、6個月時分別接種第2和第3劑乙型肝炎疫苗（A1）。建議對HBsAg陽性或不詳母親所生兒童，于接種第3劑乙型肝炎疫苗后1～2個月時進行HBsAg和抗-HBs檢測。若HBsAg陰性、抗-HBs<10mIU/ml，可按0、1、6個月免疫程序再接種3劑乙型肝炎疫苗；若HBsAg陽性，為免疫失敗，應定期監(jiān)測（A1）。??推薦意見3：HBsAg陽性或不詳母親的早產(chǎn)兒、低體質量兒（<2500g）也應在出生后12h內盡早接種HBIG和第1劑乙型肝炎疫苗。早產(chǎn)兒或低體質量兒滿1月齡后，再按0、1、6個月程序完成3劑次乙型肝炎疫苗免疫（A1）。??推薦意見4：新生兒在出生12h內接種了HBIG和乙型肝炎疫苗后，可接受HBsAg陽性母親的哺乳（B1）。??推薦意見5：對于未接種或未完成全程乙型肝炎疫苗接種的兒童，應及時進行補種。第1劑與第2劑間隔時間應≥28d，第2劑與第3劑間隔應≥60d（A1）。??推薦意見6：對3劑免疫程序無應答者，可再接種1劑60μg或3劑20μg乙型肝炎疫苗，并于完成第2次接種程序后1～2個月時檢測血清抗-HBs，如仍無應答，可再接種1劑60μg重組酵母乙型肝炎疫苗（A1）。??推薦意見7：意外暴露于HBV者可按照以下方法處理：??（1）在傷口周圍輕輕擠壓，排出傷口中的血液，再對傷口用等滲鹽水沖洗，然后用消毒液處理（A1）。??（2）應立即檢測HBsAg、HBVDNA，3～6個月后復查（A1）。??（3）如接種過乙型肝炎疫苗并有應答者，且已知抗-HBs陽性（抗-HBs≥10mIU/ml）者，可不再注射HBIG或乙型肝炎疫苗。如未接種過乙型肝炎疫苗，或雖接種過乙型肝炎疫苗，但抗-HBs<10mIU/ml或抗-HBs水平不詳者，應立即注射HBIG200～400IU，同時在不同部位接種1劑乙型肝炎疫苗（20μg），于1個月和6個月后分別接種第2劑和第3劑乙型肝炎疫苗（20μg）（A1）。??推薦意見8：在不涉及入托、入學和入職的健康體格檢查或就醫(yī)時，應進行HBsAg篩查。對一般人群均應進行HBsAg篩查，特別是人類免疫缺陷病毒（humanimmunodeficiencyvirus，HIV）感染者、男男性行為者、靜脈藥癮者、HBV感染者的性伴侶和家庭接觸者、接受免疫抑制劑或抗腫瘤藥物、抗丙型肝炎病毒（hepatitisCvirus，HCV）藥物治療者等，以及孕婦和育齡期、備孕期女性（B1）。??實驗室檢查?推薦意見9：對HBsAg陽性者，包括正在接受抗病毒治療的CHB患者，應盡可能采用高靈敏且檢測線性范圍大的HBVDNA檢測方法（定量下限為10～20IU/ml）（A1）。??抗病毒治療的適應證?：依據(jù)血清HBVDNA（推薦使用高靈敏度檢測技術）、ALT水平和肝臟疾病嚴重程度，同時結合年齡、家族史和伴隨疾病等因素，綜合評估患者疾病進展風險，決定是否需啟動抗病毒治療，見圖。??推薦意見10：對于血清HBVDNA陽性，ALT持續(xù)異常（>ULN），且排除其他原因所致者，建議抗病毒治療（B1）。??推薦意見11：對于血清HBVDNA陽性者，無論ALT水平高低，只要符合下列情況之一，建議抗病毒治療：（1）有乙型肝炎肝硬化家族史或HCC家族史（B1）；（2）年齡>30歲（B1）；（3）無創(chuàng)指標或肝組織學檢查，提示肝臟存在明顯炎癥（G≥2）或纖維化（F≥2）（B1）；（4）HBV相關肝外表現(xiàn)（如HBV相關性腎小球腎炎等）（B1）。??推薦意見12：臨床確診為代償期和失代償期乙型肝炎肝硬化患者，無論其ALT和HBVDNA水平及HBeAg陽性與否，均建議抗病毒治療。同時應注意尋找并治療肝硬化的其他病因（如酒精、肥胖、糖尿病、自身免疫或遺傳代謝性肝病等）（B1）。??干擾素α治療?推薦意見13：HBeAg陽性CHB患者首選NAs（ETV、TDF、TAF或TMF）治療（A1）。大多數(shù)患者需要長期用藥，最好至HBsAg消失再停藥。如因各種原因希望停藥，治療1年HBVDNA低于檢測下限、ALT復常和HBeAg血清學轉換，再鞏固治療至少3年（每隔6個月復查1次）仍保持不變，且HBsAg<100IU/ml，可嘗試停藥，但應嚴密監(jiān)測，延長療程可減少復發(fā)（B2）。??推薦意見14：HBeAg陽性CHB患者也可采用Peg-IFN-α治療。治療24周時，若HBVDNA下降<2log10IU/ml且HBsAg定量仍>2×104IU/ml，建議停用Peg-IFN-α治療，改為NAs治療（A1）。Peg-IFN-α有效患者療程為48周，可以根據(jù)病情需要延長療程，但不宜超過96周（B1）。??推薦意見15：HBeAg陰性CHB患者首選NAs（ETV、TDF、TAF或TMF）治療（A1）。建議HBsAg消失和/或出現(xiàn)抗-HBs，且HBVDNA檢測不到，鞏固治療6個月仍檢測不到者，可停藥隨訪（B1）。??推薦意見16：HBeAg陰性CHB患者也可采用Peg-IFN-α治療。治療12周時，若HBVDNA下降<2log10IU/ml，或HBsAg定量下降<1log10IU/ml，建議停用Peg-IFN-α治療，改為NAs治療（B1）。有效者療程為48周，可以根據(jù)病情需要延長療程，但不宜超過96周（B1）。??推薦意見17：在一些符合條件的患者中，如：NAs治療后HBVDNA定量<檢測下限、HBeAg陰轉，且HBsAg<1500IU/ml時，結合患者意愿可考慮加用Peg-IFN-α治療，以追求臨床治愈。治療24周后，若HBsAg<200IU/ml或下降>1log10IU/ml，建議繼續(xù)NAs聯(lián)合Peg-IFN-α治療至48～96周；治療24周后，若HBsAg仍≥200IU/ml，可考慮停用Peg-IFN-α，繼續(xù)NAs治療（B2）。??推薦意見18：代償期乙型肝炎肝硬化患者，推薦采用ETV、TDF、TAF進行長期抗病毒治療；如果采用Peg-IFN-α治療，需密切監(jiān)測相關不良反應（A1）。??推薦意見19：失代償期乙型肝炎肝硬化患者，推薦采用ETV或TDF長期治療，禁用Peg-IFN-α治療（A1），若必要可以應用TAF治療（B1）。??特殊人群抗病毒治療?推薦意見20：CHB患者應用ETV、TDF、TAF或TMF治療48周，HBVDNA可檢出者（HBVDNA>20IU/ml），排除依從性和檢測誤差后，可調整NAs治療（應用ETV者換用TDF或TAF，應用TDF或TAF者換用ETV，或兩種藥物聯(lián)合使用）（B1）。也可以聯(lián)合Peg-IFN-α治療（B1）。??推薦意見21：乙型肝炎肝硬化患者應用ETV、TDF或TAF治療24周，若HBVDNA仍可檢出（HBVDNA>20IU/ml），排除依從性和檢測誤差后，建議調整NAs治療（應用ETV者換用TDF或TAF，應用TDF或TAF者換用ETV，或兩種藥物聯(lián)合使用）（C2）。??推薦意見22：所有接受化學治療、靶向藥物及免疫抑制劑治療的患者，開始治療前均應常規(guī)篩查HBsAg、抗-HBc和/或HBVDNA（A1）。對于HBsAg和/或HBVDNA陽性者，在開始化學治療、靶向藥物及免疫抑制劑治療前至少1周、特殊情況可同時應用ETV、TDF或TAF抗病毒治療（A1）。對于HBsAg陰性、抗-HBc陽性患者，若使用B淋巴細胞單克隆抗體或進行造血干細胞移植，或伴進展期肝纖維化/肝硬化，建議應用ETV、TDF或TAF抗病毒治療（B1）。??推薦意見23：慢性HBV感染者準備近期妊娠，或妊娠期間有抗病毒指征時，在充分溝通并知情同意后，可以使用TDF治療（B1）。如合并腎功能不全，可考慮使用TAF治療（B2）。??推薦意見24：抗病毒治療期間意外妊娠的患者，若使用TDF治療，建議繼續(xù)妊娠；若使用ETV，可不終止妊娠，建議換用TDF治療（B1）。若應用干擾素治療，建議向孕婦和家屬充分告知風險，由其決定是否繼續(xù)妊娠。若繼續(xù)妊娠，應停用干擾素，換用TDF治療（C2）。??推薦意見25：妊娠中晚期HBVDNA定量>2×105IU/ml，在充分溝通并知情同意的基礎上，于妊娠第24～28周開始應用TDF抗病毒治療（A1）。建議HBeAg陽性慢性HBV感染者（免疫耐受期）母親于產(chǎn)后可考慮即刻或1～3個月時停藥，停藥后應至少每3個月檢測肝臟生物化學和HBVDNA等指標，直至產(chǎn)后6個月，發(fā)生肝炎活動者應立即啟動抗病毒治療（A2）；HBeAg陽性或陰性CHB母親，在充分溝通和知情同意的基礎上，產(chǎn)后可繼續(xù)治療。應用TDF治療者，母乳喂養(yǎng)不是禁忌證（C2）。??推薦意見26：對于進展期肝病或肝硬化患兒，無論年齡大小，均應及時進行抗病毒治療，但需考慮長期治療的安全性及耐藥問題。1歲及以上兒童可考慮普通干擾素α治療；2歲及以上兒童可選用ETV或TDF治療；5歲及以上兒童可選用Peg-IFN-α-2a；12歲及以上兒童可選用TAF治療（A1）。??推薦意見27：對于HBVDNA陽性，ALT<ULN的患兒需進行肝組織學評估，如肝臟組織學分級G≥1，應該抗病毒治療（B1）；對于年齡1～7歲的患兒，即使缺少肝臟病理學檢查結果，在充分溝通及知情同意的前提下，也可考慮抗病毒治療。使用抗病毒藥物和方案參照兒童進展期CHB（C1）。??推薦意見28：慢性腎臟病患者、腎功能不全或接受腎臟替代治療的CHB患者，推薦ETV或TAF抗HBV治療，不建議應用ADV或TDF（B1）。對于存在腎臟損傷高危風險的CHB患者，應用任何NAs抗病毒過程中均需監(jiān)測腎功能變化。已應用ADV或TDF的患者發(fā)生腎臟或骨骼疾病或存在高危風險時，建議改用ETV或TAF（B1）。??推薦意見29：HCV和HBV合并感染者應用DAA治療HCV時，若HBsAg陽性，需給予NAs治療以預防HBV再激活，DAA治療結束12周后，可考慮停止NAs治療（B2）；HBsAg陰性、抗-HBc陽性者應用DAA期間，需密切監(jiān)測HBVDNA和HBsAg定量，如HBsAg陽轉，建議應用NAs治療（B2）。??推薦意見30：HBV和HIV合并感染者，建議選擇對HIV和HBV均有效的抗病毒藥物組合，同時選擇2種抗HBV活性的藥物（A1）。??推薦意見31：HBV相關急性、亞急性、慢加急性和慢性肝衰竭患者，若HBsAg陽性建議應用ETV、TDF或TAF抗病毒治療（A1）。??推薦意見32：HBV相關HCC患者，若HBsAg陽性，建議應用ETV、TDF或TAF進行抗病毒治療（A1）。??推薦意見33：因HBV相關感染進行肝移植患者，若HBsAg陽性，建議在肝移植前開始應用ETV、TDF或TAF進行抗病毒治療（A1）。??注：恩替卡韋（entecavir，ETV）；富馬酸替諾福韋酯（tenofovirdisoproxilfumarate，TDF）；富馬酸丙酚替諾福韋（tenofoviralafenamidefumarate，TAF）；艾米替諾福韋（tenofoviramibufenamide，TMF）