華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院

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中樞性原始神經(jīng)外胚層腫瘤科普知識(shí) 查看全部

尤文肉瘤和原始神經(jīng)外胚層腫瘤（ PNET）曾輝博士談：兒童腎母細(xì)胞瘤（Wilms‘tumor，WT）精準(zhǔn)放療臨床策略1例（男/6歲）復(fù)發(fā)性B系白血病移植前（海馬+垂體+甲狀腺+睪丸保護(hù)）mTBI-TOMO超分割放療尤文肉瘤和原始神經(jīng)外胚層腫瘤Ewing在1921年首先描述了這種疾病，認(rèn)為來源于血管內(nèi)皮細(xì)胞。近年的研究支持尤文肉瘤來源于原始神經(jīng)組織。尤文肉瘤是骨最常見的未分化腫瘤，也可以發(fā)生于軟組織，稱為骨外尤文肉瘤。另外，近年來逐漸認(rèn)識(shí)的原始神經(jīng)外胚層腫瘤(peripheralprimitiveneuroectodermaltumor,PNET)是一種具有明顯神經(jīng)分化的腫瘤，也認(rèn)為是源于原始神經(jīng)組織。因此，將骨和軟組織的尤文肉瘤和原始神經(jīng)外胚層腫瘤統(tǒng)稱為尤文肉瘤家族腫瘤。一，流行病學(xué)。尤文肉瘤是兒童中僅次于骨肉瘤而居第二位的原發(fā)骨腫瘤，約占兒童腫痛的3%-4%。在年齡小于19歲的美國白人兒童中的發(fā)生率是3.4/百萬1年。(龍文肉瘤以兒童和青少年多見，10-20歲發(fā)病者約占60%以上，約30%的惠者發(fā)病年齡＜10歲，另外約5%發(fā)病年齡＞20歲。男性多于女性，男女比例為1.5~2：1。該病在亞洲和非洲相對少見。二，分子生物學(xué)95%的尤文家族腫瘤具有（11;22）或（21：22）的易位?；虻囊M包含了22號(hào)染色體上EWS甚因的N未端區(qū)和11號(hào)染色體或21號(hào)染色體上兩個(gè)密切相關(guān)的基因（FLI1和ERG）中的一個(gè)基因的C末端區(qū)。FLI1和ERG和t（11;22）都是轉(zhuǎn)錄活化因子Ets的家族成員。大部分這些易位都涉及Ews、FLI1和t（11;22），進(jìn)而影響到細(xì)胞的生長和轉(zhuǎn)化。盡管由EWS-FLI引起腫瘤發(fā)生的機(jī)制還不清楚，但有研究表明轉(zhuǎn)化生長因子-B（TGF-B）的II型受體是一個(gè)作用的靶點(diǎn)。TGF-B是一個(gè)抑癌基因。當(dāng)EWS-FLI1被導(dǎo)入胚胎干細(xì)胞后，TGF-BR2的水平就會(huì)下降。應(yīng)用EVS-FLI的反義寡核苷酸可以使TCGF-B的敏感性重新恢復(fù)，并阻斷含有融合基因的細(xì)胞系發(fā)生腫瘤。在關(guān)于DWS-PLI的研究證實(shí)，在重排基因中存在多種基因斷裂點(diǎn)。融合轉(zhuǎn)錄的差異認(rèn)為導(dǎo)致了尤文肉瘤的臨床表現(xiàn)的不同。最常見的重排，即1型，是eWS的前7個(gè)外顯子和FLl的第6到9外顯子的融合。這種融合基因幾乎占所有病例的2/3。2型重排是EWS與FLII的外顯子5融合，其余25%的病例屬于這種情況。2型重排所產(chǎn)生的融合產(chǎn)物似乎與腫瘤更差的預(yù)后相關(guān)三、病理學(xué)尤文肉瘤和原始神經(jīng)外胚層腫瘤被認(rèn)為是兒童的小圓細(xì)胞腫瘤。在光學(xué)顯微鏡下具有這些特征的腫瘤包括神經(jīng)母細(xì)胞瘤，橫紋肌肉瘤和非霍奇金淋巴瘤。但是尤文肉瘤家族腫瘤的特征是腫瘤細(xì)胞被纖維組織分隔。尤文肉瘤家族包括典型的末分化尤文肉瘤、非典型的分化差的尤文肉瘤和分化好的原姶神經(jīng)外胚層腫瘤，其中原始神經(jīng)外胚層腫瘤具有明顯的神經(jīng)外胚層分化，這種腫瘤在光學(xué)顯微鏡下可見Homer-Wright，假玫瑰花環(huán)結(jié)構(gòu)和免疫組化突觸素及神經(jīng)元特性烯醇化酶等陽性。但尤文肉瘤是分化差的腫瘤，它不形成假玫瑰花環(huán)結(jié)構(gòu)，神經(jīng)標(biāo)記為陽性，不管神經(jīng)分化的程度，幾乎所有尤文肉瘤家族腫瘤都在細(xì)胞膜上表達(dá)CD99（MIC2基因產(chǎn)物）。運(yùn)用熒光原位雜交法可以迅速發(fā)現(xiàn)冰凍切片中EWS基因的重排，通過這種技術(shù)很容易辨別尤文肉瘤家族腫瘤和其他在形態(tài)學(xué)上類似的小圓細(xì)胞腫瘤。四，臨床表現(xiàn)和自然史（一）發(fā)病部位股骨是尤文肉瘤最常見的原發(fā)部位，古所有病例的20%~25%。下肢還可以發(fā)生在脛骨、腓骨或者足骨。所有發(fā)生在下肢的腫瘤占新診斷尤文肉瘤的45%。盆腔是尤文肉瘤第二常見的原發(fā)部位，占新發(fā)病例的20%。盆腔尤文肉瘤可以發(fā)生在儲(chǔ)骨、坐骨、恥骨或骶骨。上肢發(fā)生的病例占新發(fā)病例的12%~16%，其中大多數(shù)發(fā)生在肱骨。另外龍文肉瘤還可以發(fā)生在椎骨、肋骨、鎖骨、下頜骨和顱骨，這些部位的病變約占新診斷病例的13%。〔二）癥狀和體征局限性骨痛是尤文肉瘤患者最常見的首發(fā)癥狀，可見于大約90%的患者。疼痛早期往往為間斷性，逐漸發(fā)展為持續(xù)性。約60%的患者還可以出現(xiàn)局部的腫賬。有時(shí)龍文肉瘤患者的臨床表現(xiàn)與骨髓炎相似，在診斷時(shí)有大約有28%的惠者出現(xiàn)發(fā)熱。根據(jù)腫瘤所在部位的不同，患者可以出現(xiàn)跛行、隨著呼吸而加重的胸痛等表現(xiàn)。3%的患者在診斷時(shí)還可以出現(xiàn)截癱，繼發(fā)于椎骨的病變?！慈┺D(zhuǎn)移方式尤文肉瘤的轉(zhuǎn)移大多數(shù)為血行轉(zhuǎn)移。診斷時(shí)即有20%~25%的患者出現(xiàn)遠(yuǎn)地轉(zhuǎn)移。最常見的轉(zhuǎn)移都位是雙肺和骨，軟組織、內(nèi)臟和中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移少見。淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移并不常見?；颊呖墒紫扔捎谵D(zhuǎn)移相關(guān)的癥狀來就診。多發(fā)的肺轉(zhuǎn)移可以引起肺功能不全。椎體轉(zhuǎn)移時(shí)可引起截癱。五、診斷（一）實(shí)驗(yàn)室檢查實(shí)驗(yàn)室檢查包括全血細(xì)胞計(jì)數(shù)、血沉(ESR)、肝腎功能和骨髓等。白細(xì)胞增多時(shí)提示腫瘤負(fù)荷大或者病變廣泛。另外白細(xì)胞增多時(shí)腫瘤復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)性可能增加。治療前血清乳酸脫氫爾（LDH）水平是判斷預(yù)后的指標(biāo)之一，LDH的升高程度與腫瘤的負(fù)荷相關(guān)。在某些原始神外胚層腫瘤患者中神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE)，水平升高，經(jīng)有效治療后可以降低。另外，尿3-甲氧-4-羥苦杏仁酸檢查用于與神經(jīng)母細(xì)胞瘤的簽別診斷。在影像學(xué)檢查沒有發(fā)現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移的尤文肉瘤患者中仍有可能出現(xiàn)骨髓的侵犯，因此無論原發(fā)腫瘤位置大小均需要進(jìn)行骨髓檢查。（二）影像學(xué)檢查包括胸部X線片、原發(fā)和轉(zhuǎn)移部位的X線片和CT、MIRI檢查、放射性同位素掃指等。最常見的X線表現(xiàn)為受累骨的溶骨性改變，呈蟲噬樣，邊界欠清?？捎惺[皮樣或放射狀骨膜反應(yīng)。CT，尤其是MRI檢查可以清晰地顯示原發(fā)腫瘤的特征、周圍軟組織腫物的范圍以及腫瘤與周圍血管，神經(jīng)和器官的關(guān)系，因此，CT和MRI檢查在絕大多數(shù)患者中是必需的。放射性核素掃描一方面可以更準(zhǔn)確地顯示原發(fā)腫瘤的范國，另一方面可以明確是否有骨轉(zhuǎn)移。曾輝醫(yī)生按：建議把PET/CT納入分期檢查六、分期沒有正式的專門針對尤文肉瘤的分期系統(tǒng)。臨床應(yīng)用原發(fā)骨腫瘤的分期系統(tǒng)，具體如下：原發(fā)腫瘤(T)Tx：原發(fā)腫瘤無法評(píng)估T0：無原發(fā)腫瘤T1：胂瘤最大徑≤8cmT2：腫瘤最大徑＞8cmT3：原發(fā)部位有不連線的腫瘤區(qū)城淋巴結(jié)（N)Nx：區(qū)域淋巴結(jié)無法評(píng)估N0：無區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移N1有區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(M)Mx：遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移無法評(píng)價(jià)Mo：無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移M1：有近處轉(zhuǎn)移M.1a：肺轅移M1b：其他部位遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移組織學(xué)分級(jí)（G)Cx：分級(jí)無法評(píng)估G1：高分化一低級(jí)G2：中分化-低級(jí)G3：低分化一-高級(jí)G4：未分化-高級(jí)注：尤文氏肉瘤為G4分期IA期T1N0M0G1,2低級(jí)IB期T,2N0M0.G1，2低級(jí)2A期T1,N0M0，G3，4高級(jí)2B期T,N0，M0。G34高級(jí)4a期任何TN0M1a任何G4B期任何TN1任何M任何G任何T任何NM1b任何G和其他肉瘤一樣，尤文肉瘤患者在胸部X線片或CT掃描中發(fā)現(xiàn)的肺結(jié)節(jié)并非總是惡性的，所以在診斷孤立的肺結(jié)節(jié)為轉(zhuǎn)移前要進(jìn)行肺活檢。七、治疔尤文肉瘤家族腫瘤治療的原則是提高生存率和局部控制率，盡量保全功能和減少治療的并發(fā)癥。多年的實(shí)踐證明采用多藥聯(lián)合的全身化療和手術(shù)與放療的局部治療，即綜合治療是目前最佳的治療選擇。但是必須提出的是，由于多數(shù)患者為兒童和青少年，龍其是長期存活的這些患者中治療在一定程度上都會(huì)造成功能的缺失，因此在選擇治療方式之前，必須考慮到患者的功能恢復(fù)和心理接受能力等因素。放療對尤文肉瘤敏感，但由于下列原因手術(shù)的應(yīng)用在增多：①放療后的局部失敗率介于9%-25%；②手術(shù)技術(shù)的改進(jìn)使保留肢體和器官的功能成為可能：③化療的常規(guī)應(yīng)用使得手術(shù)變得更加容易；④放療可引起第二惡性腫瘤等。但是也要考慮到下列因素對放療療效的影響，放療后的腫瘤局部復(fù)發(fā)率與腫瘤的原發(fā)部位密切相關(guān),四肢病變的局部復(fù)發(fā)率是5%-10%，而然盆腔病變的局部復(fù)發(fā)率是15%-70%。相信隨著腫瘤影像技術(shù)和放療技術(shù)如適形調(diào)強(qiáng)技術(shù)的應(yīng)用，盆腔腫瘤的復(fù)發(fā)率會(huì)有所下降。另外，腫瘤的大小直接影響腫瘤的局部控制率，事實(shí)上更大的腫瘤更多地接受了放療而不是手術(shù)。研究證實(shí)，術(shù)前化療能夠明顯減少腫瘤的大小、血管的分布和脆性，從而易于手術(shù)切除并減少術(shù)中腫瘤破裂的概率。因此，手術(shù)等局部治療前的新輔助多藥聯(lián)合化療已成為標(biāo)準(zhǔn)的治療方案。（一）手術(shù)腫瘤局部控制通過高劑量的放療或手術(shù)切除來達(dá)到，但是沒有隨機(jī)分組研究比較在尤文肉瘤的局部治療中手術(shù)切除和放療哪種手段的局部控制率更高？多數(shù)研究顯示手術(shù)的療效優(yōu)于放療。DuBois2015年報(bào)道一項(xiàng)研究包含IVT-0091，INT-0154,AEWSOO31三項(xiàng)前瞻性研究中的非轉(zhuǎn)移性，原發(fā)于骨的尤文肉瘤，并且采用相同化療方案，新輔助化療之后局部病變得到控制的患者，共465例。當(dāng)因素分析顯示，與單純手術(shù)相比，放療的局部失敗風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，風(fēng)險(xiǎn)比為2.41(95%CI，1.24-4,68），無事件生存率和總生存率無顯著差別。其他很多研究也顯示手術(shù)的療效優(yōu)于放療如Baccig報(bào)道局部只接受單純放療的惠者不僅局部控制率差，無事件生存率和總生存率也低于手術(shù)治療組。wilkins等的回顧分析結(jié)果也顯示：5年總生存率手術(shù)組為74%，非手術(shù)組只有27%。但也有報(bào)道認(rèn)為放療與手術(shù)的療效相當(dāng)。Dunst等報(bào)道，從1986~1991年，有177例局限期尤文肉瘤患者接受了化療后的根治性手術(shù)、手術(shù)＋放療（45Gy)）或單純放療（60Cy），為了保證治療的質(zhì)量，重新復(fù)習(xí)了治療的計(jì)劃。結(jié)果顯示了年無復(fù)發(fā)生存率在單純放療組為67%，根治性手術(shù)組為65%，手術(shù)＋放療組為62%，3組的生在空非治接近。綜上所述，如果在功能保護(hù)方面手術(shù)和放療相似時(shí)，考慮到療效和放療有誘發(fā)第二惡性腫瘤的可能，局部治療手段還是推薦手術(shù)。（二）放疔放療是尤文肉瘤家族腫瘤局部治療的重要手段之一，但尤文肉瘤單純放療后的長期生存率只有9%，因此，需要全身化療和局部治療的綜合治療。目前認(rèn)為主要的放療適應(yīng)癥是：手術(shù)不能切除的腫瘤，如原發(fā)在盆腔和錐體的腫瘤，手術(shù)切除不徹底、切緣陽性或近切緣腫瘤。1.放療的靶體積Suit概括了20世紀(jì)50~60年代的經(jīng)驗(yàn)后認(rèn)為，靶區(qū)包括整個(gè)受累骨且給予原發(fā)腫瘤一個(gè)較高的局部補(bǔ)量后，骨髓腔的邊緣和遠(yuǎn)端的復(fù)發(fā)率很低。為丁降低放療引起的并發(fā)癥Mareus和Hlaves等使用更小的照射野！腫瘤外放3-5cm/后，局部控制良好。小兒腫瘤組（POG)進(jìn)一步前瞻性比較了全骨照射和受累野照射的療效。結(jié)果這兩種射野放療后的無病生存率沒有差別，因此，這科更局限的、只包括2.0cm邊界的射野已經(jīng)成為多數(shù)學(xué)者接受的治療方案。因此，根據(jù)現(xiàn)有的文獻(xiàn)，放療靶區(qū)的確定原則是：手術(shù)或化療的MRI中所見的骨異常病變和軟組織腫塊作為CTV.外放。1.5~2.0cm包括亞臨床病灶構(gòu)成CTV。另外根據(jù)擺位的誤差和患者的移動(dòng)度進(jìn)一步確定PTV。但是若腫瘤在診斷時(shí)突入體腔，但化療后腳瘤縮小使正常組織恢復(fù)到原來位置者，CTV可不包括化療前突入體腔的腫瘤。術(shù)后放療野需包括瘤并外放足夠的邊界，然后對于于木切除不初底者進(jìn)一步縮野至殘留腫瘤部位加量。腫瘤切除不徹底者射野包括整個(gè)手術(shù)切口是必要的。2放療的計(jì)量早期的研究顯示，與放療劑量小于45Gy相比，放療劑量為50~60Cy時(shí)可獲得較好的局部控制率。推薦的劑量是全骨髓腔放療40~45Gy，然后局部補(bǔ)量至55~60Gy。但根據(jù)獲得的的文獻(xiàn)資料和IESS(InlereroupEwing‘sSarcomaGroupStudy）積累的資料，當(dāng)放療的劑量大于40Gy時(shí)沒有發(fā)現(xiàn)放療劑量和局部控制率之間存在明顯的量效關(guān)系，而當(dāng)放療劑量大于60Gy時(shí)也沒有明顯提高局部控制率，相反卻使長期的治療并發(fā)癥明是增加。跟據(jù)目前的研究證據(jù)，現(xiàn)在推薦的標(biāo)準(zhǔn)處方劑量是：肉眼可見腫瘤55.8~59.4Gy/31~33F，顯微鏡下殘留病變50.4Gy。原發(fā)椎體腫瘤的放療劑量為45Gy。常規(guī)分割1.8-2.0Cy，每日1次。對于較小的腫瘤不推薦降低放療劑量，當(dāng)然腫瘤周圍的正常組織在可能的情況下要盡量保護(hù)。3.放療的技術(shù)根據(jù)腫瘤所在部位和大小等不同采用不同的治療技術(shù)，但總的原則是最大限度地控制腫瘤同時(shí)盡量減少與治療相關(guān)的并發(fā)癥。對于四肢的腫瘤，如果能充分保護(hù)正常組織，常采用前后對穿野照射，當(dāng)然必要時(shí)也可以采用斜野對穿或采用楔形板補(bǔ)償技術(shù)。需特別提醒的是，要避免全周性照射，以減少四肢的水腫和功能障礙。對于原發(fā)在表淺部位如手足等處的腫瘤，可采用高能X線和電子線混合照射。應(yīng)采用合適的體位固定技術(shù)以保證良好的體位重復(fù)性。對于原發(fā)在盆腔的腫瘤，要注意保護(hù)直腸、膀胱等正常組織。而對于原發(fā)于椎體的腫瘤除了要保護(hù)脊髓外，對于年齡小的患者，射野要包括整個(gè)椎體，同時(shí)盡量使整個(gè)椎體的照射劑量均勻，以減少畸形等治療并發(fā)癥的發(fā)生。射野可采用前后對穿或后斜野同時(shí)加用楔形板的技術(shù)。近年來逐漸應(yīng)用于臨床的適形調(diào)強(qiáng)放療技術(shù)能夠更好地保護(hù)周圍的正常組織和器官，也可以使靶區(qū)劑量分布更均勻，因此可望減少放療的并發(fā)癥，提高局部控制率。（三）化療多數(shù)尤文肉瘤家族腫瘤患者最終失敗于遠(yuǎn)處的轉(zhuǎn)移提示多數(shù)患者存在隱匿的轉(zhuǎn)移灶。這個(gè)發(fā)現(xiàn)預(yù)示著在尤文肉瘤的治療中需常規(guī)包括全身化療，正是由于全身化療的應(yīng)用使得從20世紀(jì)70年代以來尤文肉瘤的療效有了顯著的提高。早期的研究已經(jīng)證實(shí)了化療在尤文肉瘤治療中的重要性。多藥聯(lián)合的化療方案，包括長春新堿、表柔比星、環(huán)磷酰胺和放線菌素D使得在診斷時(shí)非轉(zhuǎn)移性患者的總生存率達(dá)到50%~75%。POG(PediatrieOncologyGroup）和CCG(ChildrensCancerGroup）的研究比較了長春新堿、多柔比星、環(huán)磷酰胺和放線菌素D與這4種藥物再加上異環(huán)磷酰胺和足葉乙苷的療效。結(jié)果顯示5年無病生存率前者為54%，后者為69%(P=0.0005)。其他研究也證實(shí)加入異環(huán)磷酰胺后能夠提高療效。但是由于異環(huán)磷酰胺會(huì)對腎小管造成損傷，這使得它作為現(xiàn)固化療的地位受到挑戰(zhàn)。在EICESS.92的研究中，用環(huán)磷酰胺取代現(xiàn)固化療中的異環(huán)磷酰胺，結(jié)果顯示兩組失敗的風(fēng)險(xiǎn)比為0.91(95%C1,0.55-1.53）。但是該項(xiàng)研究病例數(shù)較少，只有155例患者。隨后開展了DWRCS-R1研究，旨在比較在強(qiáng)化的誘導(dǎo)化療后在鞏固化療中是否可以腎毒性性較小的環(huán)磷酰胺取代腎毒性較大的異環(huán)磷酰胺。在2014年Lerlatay報(bào)道了該研究的結(jié)果，其有856例恩者入組，中位隨訪5.9年，3年無事件生存率兩組分別為75.4%和78.29，失敗發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)比為1.12(959CI.0.89-1.41），死亡的風(fēng)險(xiǎn)比為1.09(95%C1,0.84~1.42）。環(huán)磷酰胺組血小板減少發(fā)生率較高（45%和35%）。但是2~4級(jí)腎小管毒性低于異環(huán)磷酰胺組（16%和31%)。結(jié)果提示在鞏固化療中使用環(huán)磷酰胺代替異環(huán)磷酰胺有可能對療效無顯著影響，到那時(shí)可以減少異環(huán)磷酰胺導(dǎo)致的腎小管損傷的發(fā)生率。最近WomerRB在2012年報(bào)道了COG的高劑量強(qiáng)度（dose-intensive），化療聯(lián)合局部放療及外周血干細(xì)胞營救的結(jié)果，結(jié)果提示高劑量強(qiáng)度化療進(jìn)一步提高療效。八、預(yù)后因素非轉(zhuǎn)移性尤文肉瘤經(jīng)合理治療后的長期生存率可以達(dá)到80%，但其預(yù)后受到多種因素的影響，傳統(tǒng)意義上，尤文肉瘤患者根據(jù)患者的年齡，腫瘤的大小、位置、侵犯的范圍、診斷時(shí)有無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移以及血清乳酸脫氫酶水平來評(píng)估后，患者的年齡大于14歲，腫瘤較大（直徑大于8cm或體積大于100ml）原發(fā)腫瘤位于盆腔，原發(fā)腫瘤周圍軟組織有受侵以及診斷時(shí)及有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和血清乳酸脫氫酶的升高均是不良的預(yù)后因素。首程化療后腫瘤在影像和組織學(xué)方面的反應(yīng)是一個(gè)明顯的反映預(yù)后的因素，組織反應(yīng)差則預(yù)后差，而腫瘤完全或接近完全緩解則預(yù)后要明顯的好，5年的無病生存率達(dá)84%~95%。維也納和紐約的研究都證實(shí)在非轉(zhuǎn)移性患者中，EWS-FLI1的融合轉(zhuǎn)錄是一個(gè)明顯的療效預(yù)測因素，兩個(gè)研究的結(jié)果非常相似，5年的無病生存率在轉(zhuǎn)錄1型約為70%，而所有其他融合轉(zhuǎn)錄類型的5年的無病生行率20%。幾乎2/3的患者屬于I型組合轉(zhuǎn)錄。不過在這個(gè)指標(biāo)用于患者的分層治療前還需要進(jìn)一步前瞻性研究，以證實(shí)它的有效性。https://station.haodf.com/health/article?healthId=8618325133＆articleId=9388594235