乳腺外科

徐兵河教授：對于HER2陽性乳腺癌，目前最基本的治療原則仍然是抗HER2治療。我們大致把HER2陽性乳腺癌患者分為兩大類：早期可手術(shù)的乳腺癌和晚期乳腺癌。早期可手術(shù)的乳腺癌的治療又分為術(shù)前的新輔助治療和術(shù)后的輔助治療。目前認(rèn)為，對腫塊較大或者有腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的HER2陽性患者，一般需要行新輔助治療。新輔助治療最標(biāo)準(zhǔn)的方案是在抗HER2治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合化療。對于抗HER2治療方案也有兩種：一種是單靶治療，另一種是雙靶治療。我們可以看到，之前最常用的是單靶治療，如紫杉類藥物聯(lián)合曲妥珠單抗，直到帕妥珠單抗問世以后，雙靶治療被證明較單靶治療的效果更優(yōu)，HER2陽性乳腺癌治療選擇也更多了。 雖然已經(jīng)證明，雙靶新輔助治療pCR率可以達(dá)到50%～60%左右，但仍有一部分患者沒有達(dá)到pCR。達(dá)到pCR的患者預(yù)后較好，而non-pCR的患者則預(yù)后較差。過去認(rèn)為non-pCR的患者，術(shù)后依然沿用新輔助治療方案即可，但其實這種不改變方案的治療使得患者的預(yù)后依然較差。直到T-DM1問世，KATHERINE研究結(jié)果出來之后才改變了臨床實踐。該研究針對沒有達(dá)到pCR的患者，對照組繼續(xù)沿用原來的抗HER2治療方案，試驗組則改為T-DM1治療一年，在中位隨訪41個月的時候，T-DM1組與曲妥珠單抗組相比能降低50%的復(fù)發(fā)風(fēng)險，并能夠增加11.3%無浸潤乳腺癌無病生存（iDFS）的絕對獲益。這一治療策略大大改善了non-pCR患者的生存獲益，是這一領(lǐng)域重要的臨床進(jìn)展。 對于HER2陽性晚期乳腺癌，最基本的治療同樣是抗HER2治療。目前國際上的一線標(biāo)準(zhǔn)治療是雙靶—曲妥珠單抗聯(lián)合帕妥珠單抗聯(lián)合紫杉類藥物。二線治療常用T-DM1，這一推薦是基于EMILIA研究的結(jié)果：該研究比較了T-DM1與拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱二線治療HER2陽性晚期乳腺癌的效果。結(jié)果顯示，兩組患者的中位的無進(jìn)展生存期分別是9.6個月vs 6.4個月，中位總生存期分別為31個月 vs 25個月，P值均有統(tǒng)計學(xué)意義。基于該研究結(jié)果，現(xiàn)在國外的二線標(biāo)準(zhǔn)治療已經(jīng)是T-DM1。 以上是最近主要的一些進(jìn)展，此外，還有一些其他問題正在努力探索中：如患者在新輔助或者輔助治療中用過雙靶治療，后續(xù)治療應(yīng)如何繼續(xù)？是否可前移T-DM1或者其他的TKI類的藥物的治療線序？這些還需要進(jìn)一步開展相關(guān)研究來證明。 徐兵河教授：目前ADC類藥物有很多，已經(jīng)成為研究熱點之一。在乳腺癌治療領(lǐng)域，無論在國外還是國內(nèi)，T-DM1都是第一個上市的ADC藥物，也是目前國內(nèi)唯一一個上市的ADC藥物，國外還有些其他的ADC類藥物上市。T-DM1是一種靶向HER2的抗體藥物偶聯(lián)物，它含有曲妥珠單抗和抗微管藥物DM1，也叫美坦辛衍生物，兩者之間通過一個共價鍵來進(jìn)行結(jié)合，是一個連接體，叫做硫醚連接體MCC。這個藥物如果要起作用，首先連接體非常重要，其次連接的藥物也很重要。該藥物的特點是：①它對HER2陽性的患者，能夠成功地與HER2受體結(jié)合，發(fā)揮抗HER2作用；②它能將化療藥物DM1送到細(xì)胞內(nèi)，直接發(fā)揮細(xì)胞毒藥物的作用?？偟膩碚f，它既有化療藥的作用，又有抗HER2靶向藥物的作用，也因為它把細(xì)胞毒藥物直接送到乳腺癌的腫瘤細(xì)胞里，所以對于健康組織的損傷較小，而對腫瘤的殺傷作用更明顯。 我剛才已經(jīng)提到，KATHERINE研究已經(jīng)證實了T-DM1較曲妥珠單抗能進(jìn)一步降低復(fù)發(fā)和死亡風(fēng)險。目前，NCCN指南已經(jīng)把T-DM1作為抗HER2新輔助治療后仍有殘存病灶的患者的強(qiáng)化輔助治療的Ⅰ類推薦方案。美國FDA和中國食品藥品監(jiān)督管理局也已經(jīng)批準(zhǔn)了T-DM1用于接受了紫杉烷類聯(lián)合曲妥珠單抗為基礎(chǔ)的新輔助治療后仍殘存侵襲性病灶的HER2陽性早期乳腺癌患者的輔助治療。這意味著，如果患者在新輔助治療后沒有達(dá)到pCR，術(shù)后輔助治療可以用T-DM1治療，這是目前已經(jīng)批準(zhǔn)的適應(yīng)癥，并且T-DM1也是中國第一個ADC類靶向藥。目前該藥也已經(jīng)在國外獲得批準(zhǔn)用于HER2陽性晚期乳腺癌的的二線治療，雖然在國內(nèi)現(xiàn)在還沒有正式批準(zhǔn)，相信不久的將來，該藥也會用于晚期乳腺癌二線治療。 徐兵河教授：我們醫(yī)院是第一批國家抗腫瘤藥物臨床試驗機(jī)構(gòu)，參加和主持了眾多臨床試驗。在國內(nèi)來看，我們醫(yī)院牽頭或參加直至上市的乳腺癌新藥應(yīng)該是最多的。這里面包括化療藥、內(nèi)分泌藥以及靶向藥。靶向藥物包括抗血管生成藥貝伐珠單抗，抗HER2單抗類和ADC類藥物曲妥珠單抗、帕妥珠單抗和T-DM1，TKI類藥物吡咯替尼、來那替尼和拉帕替尼；內(nèi)分泌藥物包括芳香化酶抑制劑、氟維司群等，化療藥物的種類更多。由我們牽頭（包括在國際多中心臨床研究中作為亞洲或國內(nèi)的牽頭單位）的乳腺癌新藥臨床研究，大約有50～60項之多，如果要算上Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ期以及研究者發(fā)起的多中心臨床研究，可能超過100多項。 在這些研究中我們也積累了許多經(jīng)驗，新藥研發(fā)是非常艱難的過程，需要經(jīng)過化合物的篩選或者合成，然后進(jìn)行體外細(xì)胞實驗、動物學(xué)體內(nèi)實驗，以及藥理學(xué)、毒理學(xué)、藥代學(xué)分析等一系列臨床前的實驗做完以后，再開始進(jìn)行臨床研究。臨床研究又分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期臨床研究?？鼓[瘤藥物的Ⅰ期通常是在患者中進(jìn)行，這也是與其他藥物研究的不同之處。隨后進(jìn)行Ⅱ期研究，Ⅱ期臨床提示初步有效以后，再進(jìn)行Ⅲ期的多中心臨床研究來證明該治療藥物或方案是否比傳統(tǒng)的治療藥物或方案效果更好、毒性更低、或者使用更方便，只有該藥或該方案顯著優(yōu)于傳統(tǒng)藥物或方案后才可能被批準(zhǔn)上市。所以新藥通常需要十年左右的時間才能夠上市，這中間的研發(fā)費用非常大，其中真正能順利上市的新藥也非常少，即使進(jìn)入臨床研究之后，真正能夠最后批準(zhǔn)上市的藥物可能連1/10都不到。 關(guān)于藥物的研發(fā)趨勢，我認(rèn)為ADC類藥物的研發(fā)趨勢與其他藥物還是有不同之出的。對于ADC藥物，首先橋接方式是重要的，如果連接不好，可能在該藥還沒進(jìn)入腫瘤細(xì)胞時，連接鍵就斷了，藥物將被直接釋放入血液，那么它的毒性就會很大；如果連接太牢固，藥物進(jìn)入腫瘤細(xì)胞內(nèi)，細(xì)胞毒藥物與抗體不能分離，則不能發(fā)揮藥效。所以連接體非常重要，必須保證藥物順利進(jìn)入腫瘤細(xì)胞內(nèi)以后，才將細(xì)胞毒藥物釋放出來。其次，選擇怎樣的一個細(xì)胞毒藥物也是很重要的，還有如何減少ADC藥物的耐藥性等等。另外還有雙抗的偶聯(lián)、多抗的偶聯(lián)，目前也有很多人在研究，這也是ADC類藥物的開發(fā)趨勢之一?？傮w來說，一是要提高抗體偶聯(lián)化合物的療效，二是要降低它的毒性，三是要提高它的特異性。這些都是未來的研究方向，也是這些ADC藥物未來的研究趨勢。

前哨淋巴結(jié)活檢已成為早期乳腺癌區(qū)域淋巴結(jié)評估的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式。隨著乳腺癌精準(zhǔn)診療和預(yù)后判斷的需要，臨床上仍有一些問題值得深入探討，包括新型示蹤劑的臨床應(yīng)用、內(nèi)乳前哨淋巴結(jié)活檢在乳腺癌預(yù)后判斷中的價值、淋巴結(jié)陽性患者新輔助治療后豁免腋窩淋巴結(jié)清掃的安全性等。從以上幾方面的問題出發(fā)，引用近期國內(nèi)外相關(guān)研究結(jié)果，就這些乳腺癌前哨淋巴結(jié)的研究熱點進(jìn)行分析并展開討論，以推動早期乳腺癌外科診療的規(guī)范化。 通訊作者：吳炅（wujiong1122@vip.sina.com） 原文參見：中國癌癥雜志. 2020;30(3):161-165.

眾所周知，HER2+乳腺癌是一組侵襲性強(qiáng)、預(yù)后較差的亞型。曲妥珠單抗（H）的基礎(chǔ)上加上帕妥珠單抗（P）療效比單靶H更有效的降低其復(fù)發(fā)風(fēng)險。6年的隨訪數(shù)據(jù)顯示，對于淋巴結(jié)（N+）的HER2+乳腺癌患者，HP雙靶使得iDFS事件發(fā)生風(fēng)險在曲妥珠單抗單靶的基礎(chǔ)上進(jìn)一步降低了28%，不管荷爾蒙受體（HR）陰性還是陽性，均獲益。而且更大的利好消息是帕妥珠單抗于去年12月份進(jìn)入國家醫(yī)保目錄，使得更多適合HP雙靶的HER2+人群對HP方案可及。 不過這帶來一個問題，對于那些之前已經(jīng)使用了一階段曲妥珠單抗但又適合使用HP雙靶的人來說，帕妥珠單抗進(jìn)入醫(yī)保顯然是一份“遲來的愛”。于是我們臨床醫(yī)生、患者就會經(jīng)常糾結(jié)，究竟應(yīng)該如何面對這份遲來的愛？當(dāng)然，也不是所有用H單靶的人都需要糾結(jié)，我們還是先從哪些HER2+人群需要思考這份遲來的愛說起吧。 其實對于HP雙靶的適用人群一直有爭議，爭議的原因是研究HP雙靶方案的APHINITY研究3年隨訪數(shù)據(jù)。盡管其總體數(shù)據(jù)統(tǒng)計學(xué)分析兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義（p=0.0446），但是3年的iDFS絕對提高并不令臨床醫(yī)生滿意（僅僅絕對提高0.9%）。所以，人們一直努力，試圖從總體人群中找到從HP雙靶方案中獲益大的人群。2018年ASCO指南的意見頗具有代表性（見圖1），其認(rèn)為高危（如N+）的HER2+人群是HP雙靶的合理選擇人群。但是，這個觀點并不令人滿意，因為APHINITY研究的3年數(shù)據(jù)亞組分析顯示，似乎HR-患者獲益更多，而HR+患者獲益較少。于是，人們開始議論紛紛，認(rèn)為HP雙靶的最適合人群進(jìn)行進(jìn)一步限定，認(rèn)為其應(yīng)該是N+HR-的患者。但有人表示反對，反對的理由是2007年St Gallen共識明確指出：只要N+,HER2+乳腺癌就是高危，與HR狀態(tài)無關(guān)。因此爭議很大。好在去年12月份，APHINITY研究的6年隨訪數(shù)據(jù)公布，結(jié)果顯示HP雙靶的主要獲益人群是N+人群，亞組分析中HR+亞組甚至在絕對數(shù)上還實現(xiàn)了“逆襲”，超過了HR-（見圖2）。因此，6年隨訪結(jié)果支持了ASCO指南的意見：HP雙靶適用人群主要是高危（N+）人群，不需要考慮HR狀態(tài)。至于淋巴結(jié)陰性是否有一組人群需要HP雙靶治療以及人群特征是否需要考慮HR狀態(tài)仍需要更多的數(shù)據(jù)分析與討論。 總之，N+HER2+乳腺癌患者，已經(jīng)用了H單靶一段時間，甚至已經(jīng)結(jié)束的1年的H單靶治療，對于帕妥珠單抗進(jìn)入醫(yī)保這份“遲來的愛”，是要好好考慮一下如何面對了。這也是擺在我們醫(yī)生面前的一個極其重要的現(xiàn)實的臨床實踐問題。 我想對于這個問題，首先需要思考的第一個問題應(yīng)該是：對于已經(jīng)用了H單靶一段時間N+HER2+乳腺癌，HP方案這份遲來的愛是否是真愛？如果是真愛，那么再去思考如何面對。 那么，HP方案這份遲來的愛是否是真愛呢？換句話說，延遲使用HP方案是否會使這些已經(jīng)用了H單靶一段時間的N+HER2+乳腺癌患者獲益？思考這個問題我通常喜歡引用Hayes的乳腺癌系統(tǒng)治療決策原理：考慮是否給予一個患者實施一個系統(tǒng)治療方案主要取決于治療獲益是否大于治療損害。而治療獲益取決于2個因素，即復(fù)發(fā)風(fēng)險與治療敏感性。即使復(fù)發(fā)風(fēng)險很高，但是敏感性為0時，其治療獲益為0，只會給患者帶來治療損害；反之，即使治療敏感性很高，但是復(fù)發(fā)風(fēng)險很低時，其治療獲益很小，抵不過治療損害。所以我喜歡用一個“乘法公式”來表述治療獲益與復(fù)發(fā)風(fēng)險、治療敏感性之間的關(guān)系（見圖3）。 下面，我就用一個極端的例子（一個已經(jīng)用完1年H的N+乳腺癌患者再延遲使用1年HP方案）從以上3個因素（復(fù)發(fā)風(fēng)險、治療敏感性以及治療損害）來分析延遲使用1年HP雙靶方案是否是真愛？ 于是，我們就要回答1年后，這些人群的是否已經(jīng)度過復(fù)發(fā)高峰時間。N9831/B31研究聯(lián)合分析的HER2+乳腺癌復(fù)發(fā)特征重復(fù)了既往很多研究的結(jié)論：HR-HER2+復(fù)發(fā)高峰時間是在術(shù)后的術(shù)后第2年，而HR+HER2+是在術(shù)后第3年 (見圖4)。因此，我們可以得出第二個結(jié)論：N+HER2+乳腺癌盡管經(jīng)過1年，其并未越過復(fù)發(fā)高峰時間。 為什么說是“潛在獲益”?因為僅從復(fù)發(fā)風(fēng)險角度思考治療獲益是片面的，我們還需要回答此時HP雙靶治療敏感性問題。 在回答這個問題之前，我們首先要思考一個問題：誰決定輔助決策中抗-HER2的“治療敏感性”，換句話說誰指導(dǎo)我們臨床輔助使用抗-HER2治療？答案是原發(fā)病灶病理切片中的HER2陽性表達(dá)或擴(kuò)增。原發(fā)灶HER2陽性狀態(tài)不僅指導(dǎo)我們輔助治療決策，甚至還指導(dǎo)我們復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移后的臨床決策（盡管ASCO指南傾向于運用復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移病灶的biomarkers來指導(dǎo)臨床決策，但也是一家之言。這是題外話）。既然如此，1年后的抗-HER2治療的敏感性仍然取決于那張原發(fā)灶的病理切片，并沒改變。所以此時HP雙靶的“治療敏感性“并無太大變化。而ML25232 研究的數(shù)據(jù)實際上已經(jīng)證明了這一點：延遲1年后抗-HER2治療仍然敏感，雖然早用更獲益。（見圖5） 治療獲益只是我們考慮使用某一系統(tǒng)治療方案的一個方面，決定是否可以實施仍需考慮另一個問題：治療損害。延遲使用HP雙靶的治療損害我想大家肯定最關(guān)心的就是心臟毒性損害。因為NeoSphere研究提示單用帕妥珠單抗療效欠佳，而且APHINITY研究輔助使用的也是HP同時聯(lián)合，所以如果我們想補(bǔ)救性使用帕妥珠單抗，就需要與H聯(lián)合，這樣必然會導(dǎo)致H使用超過1年。再加上帕妥珠單抗，大家必然擔(dān)心其心臟毒性是否會“雪上加霜“而難以接受？我想這也是臨床醫(yī)生最糾結(jié)、最擔(dān)心的問題。 下面，我還是以最極端的例子來分析這個問題，（一個已經(jīng)用完1年H的N+乳腺癌延遲使用1年HP方案）：即“2年H+1年P(guān)”安全嗎？如果這個極端的例子是安全的，可以接受的，那么其它延遲HP方案（“＜2年H+1年P(guān)”）就是安全的，可以接受的。 我們已經(jīng)知道的是APHINITY研究中“1年H+1年P(guān)”其心臟毒性是安全的、是可接受的。延遲HP方案中“2年H+1年P(guān)”實際上就是比APHINITY研究多了1年H。因此，這個問題就可以轉(zhuǎn)換為回答2年的H與1年H比，心臟毒性安全嗎？我想大家都清楚，這個問題若干年年前在HERA研究中已經(jīng)有了答案：2年H并未帶來更多的嚴(yán)重心臟毒性損害（見圖6）。據(jù)此，我們可以推導(dǎo)出“2年H+1年P(guān)”與“1年H+1年P(guān)”應(yīng)該相似。 有人會說，醫(yī)學(xué)不是數(shù)學(xué)，不能這么簡單的進(jìn)行加法推導(dǎo)。那么，我們有沒有其它角度分析的證據(jù)呢？答案是有的。我們可以從HERA研究入手分析，HERA研究中“2年H”其心臟毒性是安全可接受的。那么如果我們能證明“2年H+2年P(guān)”其心臟毒性與“2年H”相似，那么必然可以證明“2年H+1年P(guān)”心臟毒性是更安全更應(yīng)該可以接受的。下面我們來分析一下CLEOPATRA研究2013年公布的數(shù)據(jù)，為啥要分析2013年的數(shù)據(jù)？因為CLEOPATRA研究不允許在研究過程中H與HP減量，并且要一直用至PD，而2013年公布的數(shù)據(jù)H與HP使用都起碼2年。所以CLEOPATRA研究2013年公布的心臟毒性安全性數(shù)據(jù)其實是“≥2年HP”與“≥2年H”的對比，這對解決輔助領(lǐng)域HP延遲使用的心臟毒性問題很有啟發(fā)意義。研究結(jié)果顯示：HP組（≥2年HP）所有級別的左室收縮功能不全（LVSD）為5%，H組（≥2年H）為9%，并不高于H組（見圖7）。因此，按照上述邏輯，我們可以認(rèn)為HP輔助延遲方案中“2年H+1年P(guān)”心臟毒性是安全可以接受。 最后，我們花一點點篇幅談一下如何對N+HER2+患者決策延遲HP雙靶方案?？傮w而言，目前并無直接證據(jù)來支持我們?nèi)绾螞Q策，上述所有的研究獲益與毒性反應(yīng)都是基于間接證據(jù)與邏輯推理。所以臨床實踐中但需要與患者充分溝通，知情同意后進(jìn)行個體化決策。 在個體化決策中，用什么具體的HP延遲策略也很重要。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)對HER2+乳腺癌來說是一個極其重要的預(yù)后指標(biāo)，因此我們臨床實踐中按照淋巴結(jié)狀態(tài)予以分層調(diào)整是合理的（謹(jǐn)供參考）（見圖8）。不管怎么說，延遲HP雙靶策略是考驗臨床醫(yī)生、患者智慧以及溝通技巧的一件事，需要謹(jǐn)慎處置。