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疾病： 遺傳代謝病
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牛德福

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遺傳代謝病科普知識 查看全部

腦腱黃瘤病的診治進展【藥物治療】（一）鵝去氧膽酸（CDCA）CDCA是一種初級膽汁酸，可促進膽汁流形成，通過負反饋抑制CYP7A1活性減少毒性膽汁酸代謝產物的合成和蓄積，可使膽汁酸合成中間產物7α-羥基-4-膽甾烯-3-酮的水平恢復正常，后者能夠通過血腦屏障，在神經膠質細胞中轉化為膽甾烷醇。CDCA還可降低低密度脂蛋白（LDL）對氧化修飾的敏感性，提高膽固醇酯轉移蛋白（CETP）的活性。此外，CDCA還可能降低HMG輔酶a還原酶的活性，從而抑制膽固醇的產生和黃瘤的形成。CDCA被歐盟（EU）批準為罕見病用藥，用于治療嬰兒（≥1個月）、兒童、青少年和成人的CTX?；仡櫺匝芯勘砻鰿DCA治療可有效改善生化異常，抑制包括膽甾烷醇和其他甾醇（如羊毛甾醇、油菜甾醇和谷甾醇）和膽汁酸中間產物（如7α-羥基-4-膽甾烯-3-酮）的合成，穩(wěn)定或改善神經系統的表現，包括認知退化等。此外，由于部分地區(qū)患者無法獲得膽酸，鵝去氧膽酸也被作為其他膽汁酸合成障礙的替代治療。在我國，鵝去氧膽酸被批準用于治療膽固醇性膽結石癥，但該用途已被熊去氧膽酸以及腹腔鏡膽囊切除術逐漸替代。目前認為CTX患者需終生口服CDCA治療。CDCA治療前需完善肝功能、血漿膽甾烷醇、血尿膽汁酸譜、血漿7α-羥基-4-膽甾烯-3-酮、頭顱MRI、神經功能障礙評分（Rankin量表）或神經功能狀況評估（EDSS）作為基線數據。CDCA治療過程中需監(jiān)測腹瀉、黃瘤、白內障、神經癥狀，以及肝功能、血漿膽甾烷醇、血漿7α-羥基-4-膽甾烯-3-酮、血尿膽汁酸譜等實驗室指標，頭顱MRI、心超等醫(yī)技檢查。鵝去氧膽酸治療結石病的已知不良反應包括轉氨酶水平升高和腹瀉，即便在治療低劑量水平下也可導致，如調整劑量后轉氨酶、γ谷氨酰轉肽酶、凝血異常持續(xù)加重，建議停CDCA。對于CTX患者，如采用CDCA并調整劑量后，肝功能惡化，或血漿膽甾烷醇、血尿膽汁酸譜、血漿7α-羥基-4-膽甾烯-3-酮未見改善，建議停CDCA。（二）膽酸（CA）1.?CA是另一種初級膽汁酸，少數報道對于無法耐受CDCA治療或CDCA無效的腦腱黃瘤病患者，CA作為二線治療對非神經系統癥狀有效。CA最常見不良反應(≥1%)包括腹瀉，反流性食道炎，全身乏力，黃疸，皮膚病變，惡心，腹痛，腸息肉，泌尿道感染，和周圍神經病變。已有研究結果表明，CA不良反應一般為輕至中度，不影響治療，通常減少劑量后癥狀消退。但如CA治療后肝功能持續(xù)惡化，或用藥3個月后肝功能沒有改善，建議停藥。（三）其他藥物治療3-羥基-3-甲基戊二酰-輔酶A（HMG-CoA）還原酶為肝細胞合成膽固醇途徑的限速酶，HMG-CoA還原酶抑制劑如洛伐他汀、普伐他汀等對CTX的有效性仍存在爭議。有個案報道洛伐他汀可使CTX患者血清膽甾烷醇正?；p小黃瘤的大小，但其他研究發(fā)現洛伐他汀不會減少CTX患者體內異常的膽汁酸合成或降低血漿膽甾烷醇水平。采用CDCA和HMG-CoA還原酶抑制劑的聯合治療CTX可有效抑制血清膽甾烷醇或尿異常膽汁酸代謝產物的產生，但從CDCA和HMG-CoA還原酶抑制劑聯合治療轉為HMG-CoA還原酶抑制劑單藥治療后，黃瘤和神經系統等癥狀以及腦電圖表現再次加重，再次出現膽汁酸排泄異?；蜓獫{膽甾烷醇升高。因此，HMG-CoA還原酶抑制劑與CDCA聯合使用可能是有效的，但長期效果還需進一步觀察[8]。【肝移植治療】嬰兒期以黃疸起病的患者，部分口服鵝去氧膽酸可緩解，但仍有相當一部分患者迅速進展至肝衰竭，需接受肝移植手術，但CTX為神經、肝臟、晶狀體、肌腱、骨骼等多臟器受累，肝移植治療是否可以預防或逆轉其他臟器尤其是神經系統癥狀還需進一步研究。【基因治療】2021年，在CTX小鼠模型中采用表達CYP27A1的腺相關病毒（AAV)載體，配備特異性啟動子，僅用20%的肝細胞表達轉基因，即可恢復膽汁酸代謝，并使血漿中大多數膽汁酸的濃度正常，由此表明基因治療充滿了潛力與希望?！緺I養(yǎng)支持】部分CTX患者臨床表現為慢性腹瀉、嬰兒期膽汁淤積或骨質疏松，營養(yǎng)評估與管理十分重要，即使肝功能指標正常后，仍監(jiān)測25羥維生素D水平和骨密度，根據結果補充維生素D3?！竞喜Y治療】CTX患者臨床癥狀和體征多樣，需對癥治療，癲癇發(fā)作者采用抗癲癇治療，帕金森患者采用左旋多巴治療，肌張力障礙患者采用肉毒桿菌毒素治療，抑郁癥者采用抗抑郁藥物治療，白內障可采用白內障摘除術，黃瘤可以通過手術切除。