上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院（西院）

公立三甲綜合醫(yī)院

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疾病： 結節(jié)性硬化癥
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結節(jié)性硬化癥科普知識 查看全部

人口統(tǒng)計學因素與結節(jié)性硬化患兒發(fā)育行為的相關性結節(jié)性硬化綜合征（TSC）是一種由TSC1或TSC2基因突變引起的遺傳性疾病。在大腦室管膜下腦室壁和灰質(zhì)-白質(zhì)交界處的皮質(zhì)結節(jié)出現(xiàn)并與癲癇的高風險相關，在高達90%的結節(jié)性硬化患者中會出現(xiàn)癲癇發(fā)作，通常始于生命的第一年。癲癇（嬰兒期）痙攣是常見的，但常伴有局灶性發(fā)作或與之并存。超過一半的TSC患者有某種形式的智力障礙，大約三分之一的患者有嚴重的智力障礙，而相當一部分患者沒有表現(xiàn)出智力障礙。我們非常關心結節(jié)性硬化患兒的發(fā)育行為，在我們的機構數(shù)據(jù)庫中，確認了38名接受過發(fā)育行為測試的0至8歲癲癇患兒。排除非局灶性癲癇、兒童期自限性局灶性癲癇和未進行標準化測試的患者后，對38名結節(jié)性硬化患兒進行最終分析。在這些患兒中，27例男性（71.1%），11例女性（28.9），男性患兒明顯多于女性患兒。左利手5例，右利手19例，雙利手8例，不能確定利手10例；病程﹤﹦24個月的患兒11例（28.9%），病程>24個月的患兒27例（71.1%）。發(fā)病前大多數(shù)患兒認知基本正常26例（68.4%），13例發(fā)病前就出現(xiàn)了認知異常（31.6%）。病史中大多數(shù)患兒未出現(xiàn)癲癇持續(xù)狀態(tài)36例（94.7%），僅2例有癲癇持續(xù)狀態(tài)（5.3%）。發(fā)病年齡較早，平均為11.34個月，即不到1歲即發(fā)病，最早生后10天即發(fā)病。其中7個月及之內(nèi)發(fā)病的患兒為17人（44.7%），7個月之上的21人（55.3%）。測試時平均年齡為51.45個月，其中48個月及以內(nèi)21人（???55.3%），48個月以上16人（42.1%）。使用抗癲癇藥物數(shù)量2～5種，平均3.21種，其中2種（26.3%），3種（34.2%），4種（31.6%），5種（7.9%）。發(fā)作起源于左側(cè)18例，右側(cè)10例，側(cè)別不明10例。其中15例為起源于額葉（39.5%），12例起源于額葉外（28.9%），11例為起源不明（31.6%）。間期放電數(shù)量大量12例（31.6%），多量20例（52.6%），少量6例（15.8%）。間期放電范圍局灶性4例（10.5%），腦區(qū)性31例（81.6%），其他3例（7.9%）。非痙攣發(fā)作26例（68.4%），痙攣發(fā)作12例（31.6%）。從發(fā)作頻率來看，每天發(fā)作的患兒29例（76.3%），每周或每月者9例（23.7%）。性別、病程（不足2年和2年以上）、用藥數(shù)量各組間發(fā)育商未見顯著差異。結果發(fā)現(xiàn)，發(fā)病年齡小于7個月患兒視空間表現(xiàn)能力低于發(fā)病年齡大于7個月患兒，但在大運動、個人-社會、語言、手眼協(xié)調(diào)表現(xiàn)等能力方面兩組間未見明顯統(tǒng)計學差異。病程低于2年半大運動能力明顯高于病程長于2年半的結節(jié)性硬化患兒，但在個人-社會、語言、手眼協(xié)調(diào)、視空間表現(xiàn)等能力方面兩組間未見明顯統(tǒng)計學差異。測試時的年齡4歲患兒的視空間表現(xiàn)比年齡大于4歲的患兒差（P<0.05），但在大運動、個人-社會、語言、手眼協(xié)調(diào)、視空間表現(xiàn)等能力方面兩組間未見明顯統(tǒng)計學差異。除大運動外，結節(jié)性硬化右利手的患兒在個人-社會、語言、手眼協(xié)調(diào)、視空間表現(xiàn)等能力方面均比非右利手患兒發(fā)育商高，差異有統(tǒng)計學意義（分別為P<0.05，0.05，0.01，0.01）。從以上結果可以看出，人口統(tǒng)計學因素和結節(jié)性硬化患兒的發(fā)育行為有相關性，其體現(xiàn)在不能的分能力方面，影響也不盡相同。?
基因突變類型與結節(jié)性硬化患兒的發(fā)育行為既往研究認為，57%的結節(jié)性硬化綜合征（TSC）患者存在智力障礙。與未受影響的兄弟姐妹相比，無智力殘疾的TSC患者的平均智商明顯更低。在智力增長較慢的個體中，在2歲之內(nèi)出現(xiàn)較早且嚴重程度更高的發(fā)作。結節(jié)性硬化綜合征（TSC）是一種由TSC1或TSC2基因突變引起的遺傳性疾病。TSC蛋白hamartin和tuberin形成一種異二聚體復合物，參與細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導和雷帕霉素復合物1激活哺乳動物靶點，在細胞增殖和分化調(diào)控中起重要作用。除了一級突變事件外，胚胎發(fā)育過程中正常拷貝等位基因的隨機二次命中突變會導致雷帕霉素途徑的哺乳動物靶點顯著上調(diào)，從而導致錯構瘤性病變的發(fā)展以及病變大小和位置的隨機變化，導致表型高度變異表達式。發(fā)育行為測試能夠探查癲癇對整體認知功能以及大腦區(qū)域相關認知功能的影響。我們應用Griffiths發(fā)育評估量表中文版來進行0-8歲患兒的測試。這個量表有效地評估中國兒童的運動功能、學習困難程度，先天精神發(fā)育狀況和發(fā)育障礙綜合癥，視力缺陷、自閉癥、早產(chǎn)程度和社交/情感發(fā)育能力，并根據(jù)孩子0到8歲大腦發(fā)育各個階段的對應標準進行可靠對比，提供實用分析，得到明確診斷結果。38名結節(jié)性硬化患兒中，33例檢測出TSC1/TSC2基因突變，其中TSC1基因突變的患兒為14例（36.8%），TSC2基因突變的患兒為19例(50%)，5例未檢測到TSC1/TSC2基因突變，其中2例未行檢測，1例未檢測到任何基因突變，2人檢測到其他基因突變。14例TSC1基因突變的患兒僅1人為錯義突變，2人為內(nèi)含子突變，11人為移碼突變；19例TSC2基因突變的患者中9例為錯義突變，2人為內(nèi)含子突變，8例為移碼突變；其中4例為遺傳，14例為新發(fā)突變，1例不明（父母未做）。10例為錯義突變，19例為移碼突變，4例為內(nèi)含子突變，3例未行檢測/未檢測到突變，2人檢測到其他基因突變；10例遺傳自父母，21例為新生突變，2例父母基因未測。10例錯義突變患者中僅1例為TSC1基因突變，其余9例為TSC2基因突變；19例移碼突變患者，其中11例（57.9%）為TSC1基因突變，其余8例（42.1%）為TSC2基因突變。TSC1/TSC2基因突變在大運動、語言、手眼協(xié)調(diào)、視空間、個人社會能力方面兩組間未見顯著差異。錯義/移碼/內(nèi)含子突變在大運動、語言、手眼協(xié)調(diào)、視空間、個人社會能力方面兩組間未見顯著差異；內(nèi)含子突變與移碼突變在視空間表現(xiàn)（發(fā)育商分別為44.54，65.40）方面有顯著差異（P=0.046，<0.05）。遺傳/新發(fā)突變在大運動、語言、手眼協(xié)調(diào)、視空間、個人社會能力方面兩組間未見顯著差異。比較了19例TSC2基因突變的突變類型對發(fā)育商的影響，發(fā)現(xiàn)兩組在大運動、語言、手眼協(xié)調(diào)、視空間、個人社會能力方面兩組間未見顯著差異。比較了19例移碼基因突變的TSC1/2突變對發(fā)育商的影響，發(fā)現(xiàn)兩組在大運動、語言、手眼協(xié)調(diào)、視空間、個人社會能力方面兩組間未見顯著差異。以上結果顯示，基因突變類型對結節(jié)性硬化患兒的大多數(shù)發(fā)育行為方面的影響不大。?
液氮冷凍治療——讓私處皮膚“冷靜”一會兒?冷凍療法是應用深低溫作用于病變組織，使其壞死或誘發(fā)生物效應，以達到治療目的的一種方法。皮膚科常用的制冷劑為液氮，溫度可達－196℃，通過極速的冷凍殺死病區(qū)細胞，使病區(qū)得到正常的恢復一．為何喜歡用液態(tài)氮做冷凍劑？?因為液氮具有以下優(yōu)點：?1.它的制冷溫度低，低到零下196℃，可以在短時間內(nèi)對目標組織造成較大的破壞作用；?2.它沒有毒性，也沒有刺激性或腐蝕性；?3.它不是易燃易爆的物質(zhì)；?4.價格便宜，存儲方便，使用也方便；?5.化學性質(zhì)穩(wěn)定；6.能保持病損部位的生理功能，損傷小，基本不會留有疤痕；7.適應范圍廣泛。?二．冷凍液氮的作用機制是？?可能有人會說，就是把組織凍死嘛。這話有道理，可怎么個凍死法呢。?采用冷噴器或探針給予液氮冷凍可在30s內(nèi)達到-25℃至-50℃。有效去除惡性病變通常需要更低的溫度（-40℃至-50℃），而去除癌前及良性病變時需稍高溫度（-20℃至-30℃）。損傷的機制包括對細胞冷凍的直接效應、滲透壓改變、血管瘀滯的發(fā)生。快速冷凍-緩慢融化的過程可導致更多的組織損傷，此即所謂“凍-融周期”（freeze-thawcycles）。?引起免疫反應；應用冷凍治療疣、惡性腫瘤時，可致抗原釋放和多種細胞因子形成，而使遠處損害消退。液氮的沸點為-195.6℃。當組織冷卻時，可通過細胞內(nèi)冰晶形成、血管血栓形成及閾值、電解質(zhì)及毒素的釋放而造成損傷。冷凍手術既可通過開放式噴霧技術完成，亦可通過直接應用浸棒或冷卻探頭來完成。開放式噴霧傳遞熱量更快，對組織的損害更大；使用探針時，用壓力或潤滑凝膠可加快冷凍時間。破壞惡性細胞需要-60℃的最終組織溫度。為治療黑素瘤以外的惡性病變，醫(yī)生應采用間歇性噴灑，以允許冰球向深處滲透，甚至深達10mm。冰球可視為冷凍破壞的組織總量，應發(fā)生與切除過程所去除的相同數(shù)量的組織破壞，不分需在冷凍前進行減瘤。惡性病變每次冷凍之間的總解凍時間應在冰球底部達到足夠溫度后至少90s，因為緩慢解凍會增加周圍組織中毒性電解質(zhì)水平的濃度。較短的解凍時間與惡性腫瘤細胞的不完全根除相關。??三．哪些病適合冷凍治療？1.各類疣：如尋常疣、扁平疣、尖銳濕疣等。對尋常疣的治愈率可達95%以上，但是多數(shù)需反復多次治療。2.皮膚良性贅生物：如疣狀痣、毛發(fā)上皮瘤、結節(jié)硬化癥、皮脂腺瘤、汗孔角化癥、脂溢性角化癥等，冷凍治療不但有效還能達到很好的美容效果。3.炎癥性增生性疾?。喝缃Y節(jié)性癢疹、神經(jīng)性皮炎、疥瘡結節(jié)、慢性濕疹、肥厚性扁平苔蘚、增殖性紅斑狼瘡、皮膚淀粉樣變、環(huán)狀肉芽腫等等。4.其他：如小的丘疹性瘢痕增生等均可嘗試。?5.除了良性病變外，一些惡性皮膚腫瘤也是可以使用這種方法治療的。?比如陰囊paget病，基底細胞癌。還有就癌前病變，包括鮑溫病、光線性角化、粘膜白斑等。?特別是對于一些不能耐受或者不愿意手術的病人，也是個不錯的選擇。?四．哪些病不適合冷凍治療？以下人群不太適合做冷凍：1.冷球蛋白血癥2.雷諾氏癥3.嚴重的冰冷性蕁麻疹4.糖尿病伴有下肢血液循環(huán)障礙患者5.年老、體弱，對冷凍不能耐受者?五．冷凍治療設備與技術冷凍手術設備包括浸棒（dipstick）、液氮噴霧器、冷凍探針?????5.1?浸棒浸棒即指以棉/合成纖維為探頭的涂藥工具，如：棉簽（下述均簡稱“棉簽”）。棉簽伸入液氮蘸取后，直接應用于皮損。當需要更高的治療準確度時，可將棉簽頭摶緊或摶呈適當尺寸。該方法足以實現(xiàn)充足的冷凍深度以治療非惡性皮膚病變，如日光性角化、血管瘤、傳染性軟疣、疣等。治療技術的選擇基于醫(yī)生的偏好、臨床資源可獲取行、皮損的尺寸與定位。采用該治療技術時需用鋼制器皿承裝液氮，需注意使用該設備時需保持器皿蓋子不可擰緊，以避免爆炸發(fā)生。?5.2?冷噴器冷噴器可通過多種噴頭產(chǎn)生細噴霧直接作用于皮損。開放性冷噴技術可用于治療多發(fā)性、淺表性、不規(guī)則性皮損，以及局限屈側(cè)體表皮損。適應癥包括日光性角化癥、脂溢性角化、囊腫型痤瘡、疣、角化棘皮瘤、腫瘤等。冷噴器治療時，在距離目標1-2cm處，垂直于體表噴射。?依據(jù)病情需要采用不同的噴射模式，如較大皮損者或需漆刷或螺旋式噴射。?冷凍轟擊技術（cryoblasttechnique）可用于治療較厚、角化過度性皮損。采用冷凍轟擊技術時，去除硬質(zhì)冷噴器的標準噴頭，在1-2s內(nèi)脈沖式轟擊治療目標直至所需冰球形成。?[A傳統(tǒng)的低溫噴霧技術，典型細噴霧模式；B移除噴嘴后，產(chǎn)生更大的噴霧模式；C調(diào)整角度突出較大的噴霧模式]限制噴射技術（confinedspraytechnique）尤其適用于治療敏感區(qū)或當治療目標緊鄰周邊結構時。醫(yī)生可采用一次性耳鏡或折疊便簽作為防護罩。?“時控點”冷凍技術（timedspot-freezetechnique）為冷凍手術治療提供了標準化。冷凍時間基于皮膚厚度、血管分布、組織類型及皮損特征。采用冷噴器，可匹配多種冷噴頭，進行治療。冷噴頭置于距離皮膚表面1-2cm處，對準皮損中心。按下冷噴器開關，釋放液氮直至冰球包繞皮損及預期邊緣（良性病變常需1-2mm，癌前期病變需2-3mm，惡性病變需4-5mm）。該預期冷凍邊緣可以確保充足的冷凍深度，在4-5mm深處達到-50℃。當實現(xiàn)預期冷凍邊緣后，應持續(xù)給予冷噴以維持該邊界至足夠的冷凍時間。冷凍維持時間依皮損類型而異（5-30s不等）.所需＞1次凍融周期，給予第2循環(huán)治療時需完全融化（通常1-2min）。該技術可用于治療≤2cm的皮損。5.3?冷凍探針冷凍探針技術（cryoprobetechnique）即指冷凍金屬探頭直接作用于皮損處。冷凍探針可用于平坦皮膚表面處（面部、眼瞼），或當可能冷噴過度累及周邊敏感結構時。常規(guī)采用凝膠介質(zhì)以介導皮膚與探頭接觸。?六．冷凍液氮治療如何操作？?冷凍的操作比較簡單，有冷凍噴槍。?主要還是用棉簽浸泡液氮冷凍的傳統(tǒng)方法。?冷凍前，對于比較怕痛的盆友來說，是可以用外敷麻醉藥的，甚至可以局部注射麻藥。?根據(jù)我的經(jīng)驗來說，就算是外用麻藥敷，冷凍的時候還是比較能夠感覺到疼痛的。?所以因冷凍而哭泣的朋友也有不少，話說，我自己也接受過冷凍。?冷凍之后，組織會馬上變白，過一會兒又會恢復正常皮膚顏色，這個叫一次凍融循環(huán)。?通常來說，對于比較厚的，特別是甲周、或腳底板的病變，需要多一點的凍融循環(huán)。?對于比較小的皮損，可以凍的程度輕一點。?大的結節(jié)性皮損，如果是角質(zhì)明顯增厚，為了提高冷凍效果，可以考慮將角質(zhì)削薄一點，這樣效果肯定會更好一點。?冷凍一般都是需要多次治療的，一次往往不夠。?頑固一點的，得五六次以上。這一點跟激光不一樣，激光通常一次搞定。?冷凍之后，大多數(shù)人都會出現(xiàn)大小不同的水皰，凍的比較深的會出血泡。?這個水皰，可以在無菌條件下用注射器去抽吸。但是皰壁不要撕掉，起到保護作用，等2-3周后愈合了，會自己脫落的。?也有的人說，自己多次冷凍，但是效果都不好。?七、冷凍治療的健康指導1、冷凍前：局部不要涂抹任何藥物，顯露正常膚色，利于操作者判斷。2、冷凍時：2.1雖然有輕微的局部疼痛感，但冷凍療法通常不需要局部麻醉，因1個凍融周期通常只需要幾秒到幾十秒的時間，具體操作時間取決于病變的大小和厚度；2.2液氮冷凍后的皮膚會變白，需要一到兩分鐘才能恢復到正常的皮膚溫度和顏色，操作者判斷后也會在皮膚解凍后重復治療過程。3、冷凍后：1）冷凍部位無需涂藥及包扎；2）治療部位24小時內(nèi)不宜碰水；3）冷凍后局部組織可能會出現(xiàn)疼痛、水腫、滲出，持續(xù)5-10天；4）足部冷凍的患者，盡量減少走路，下肢抬高以利回流，可減輕疼痛、腫脹；5）冷凍后局部出現(xiàn)（出血性）水皰為正?，F(xiàn)象，無需特殊處理；6）若水皰較大，直徑>1.5cm，或患者感覺疼痛、脹痛劇烈、發(fā)生感染等不適，可來院就診，必要時予以抽取皰液，但務必保留皰壁；7）若（出血性）水皰破損，可局部外涂龍膽紫（俗稱紫藥水）幫助收斂傷口；8）痂皮脫落（此過程需3~4周）后及時來院繼續(xù)冷凍治療，直至根治恢復正常皮膚；9）要仔細遵循所有的指導，以獲得最佳的治療結果和最小的痛苦。?八．冷凍效果不好的原因，通常有：?1.冷凍的程度不夠，大一點、厚一點的皮損，凍的時候是要狠一點的。否則效果肯定不好；?2.盡可能在冷凍前將角質(zhì)層去薄一點，這樣效果也會更好一點；?3.冷凍的次數(shù)不夠。大一點皮損，通常都是要多次冷凍才可以的。?4.兩次冷凍之間間隔時間太久。一般建議早期2周左右凍一次。?根據(jù)具體情況，甚至還可以縮短到7天冷凍一次。如果凍一次，隔一兩個月，那么效果肯定欠佳。?5.不良反應①疼痛：冷凍治療后1~2天內(nèi)局部有疼痛感，尤以1~2小時內(nèi)明顯，這是正常反應，若疼痛明顯者可遵醫(yī)囑服用止痛藥。②水腫：解凍后局部開始出現(xiàn)水腫，24小時達到高峰，3~4天水腫開始消退，水腫明顯者可遵醫(yī)囑用糖皮質(zhì)激素類霜劑外用。③水皰：冷凍時間較長者，術后2~3小時局部可出現(xiàn)水皰或大皰，小水皰可待其自然吸收，大水皰需及時去醫(yī)院治療。④感染：較少見，常由術后形成的水皰破潰，不注意清潔衛(wèi)生繼發(fā)感染所致。⑤色素異常：冷凍形成的炎癥消退后，部分患者可繼發(fā)色素沉著或色素減退，一般數(shù)月后可自行消退。?6.注意事項①每個皮損部位治療2~3次，時間約為30秒的“凍蝕－解凍”的循環(huán)操作，每次治療間隔1-2周。②術后創(chuàng)面保持清潔、干燥，以防止繼發(fā)性感染。③結痂后不要強行撕扯，要待其自然脫落。④結痂脫落后盡量避免日曬，防止皮膚色素沉著。?