中日友好醫(yī)院

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疾?。? 苯丙酮尿癥
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常染色體隱性遺傳病攜帶者：他們真的“未受影響”嗎？根據(jù)孟德?tīng)柕娘@性遺傳法則，那些繼承了常染色體隱性疾病的雜合子（Aa）或純合型顯性基因型（AA）的人，由于顯性等位基因的存在，他們將展現(xiàn)出正常的生理特征。當(dāng)前，人們普遍接受的觀點(diǎn)是，只要有一個(gè)正常功能的顯性等位基因的攜帶者（也就是雜合子），他們就能保持正常的生物學(xué)狀態(tài)。這是因?yàn)轱@性等位基因能抑制隱性等位基因的效果，這樣就不會(huì)顯現(xiàn)出他們攜帶的隱性疾病的任何癥狀（如圖1A所示）。圖1雖然我們通常認(rèn)為攜帶隱性疾病基因的人不會(huì)受到影響，但最新的研究結(jié)果對(duì)這一看法提出了質(zhì)疑。研究發(fā)現(xiàn)，某些攜帶隱性疾病基因的人實(shí)際上會(huì)有中度的疾病癥狀。例如，經(jīng)典型高半胱氨酸尿癥（CHCU）是一種由半胱氨酸硫酸激酶（CBS）基因突變引起的疾病，這種突變會(huì)影響人體對(duì)同型半胱氨酸的代謝。在CHCU的基因攜帶者中，他們的同型半胱氨酸水平升高，心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)也增加，這些都是CHCU病人也會(huì)經(jīng)歷的風(fēng)險(xiǎn)。另一種疾病，苯丙酮尿癥（PKU），是由于苯丙氨酸羥化酶（PAH）基因突變，導(dǎo)致人體將氨基酸L-苯丙氨酸（Phe）轉(zhuǎn)化為L(zhǎng)-酪氨酸（Tyr）的能力降低。盡管PKU的基因攜帶者一直被認(rèn)為是“不受影響的”，但一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，他們的PAH酶的活性?xún)H為正常人的7.3%-10%。這表明，在代謝水平上，基因攜帶者可能實(shí)際上會(huì)有中度的疾病癥狀，而不是完全不受影響。這篇研究從生物學(xué)的角度提出了等位基因劑量反應(yīng)的概念，這是合理的。該概念揭示了同源體（純合子）和異源體（雜合子）在基因型和表現(xiàn)型差異方面的關(guān)系。具體來(lái)說(shuō)，同源體（如AA基因型）通常比異源體（如AT基因型）更容易出現(xiàn)疾病、風(fēng)險(xiǎn)更高或?qū)χ委煼磻?yīng)更強(qiáng)烈，而后者的表現(xiàn)型與TT基因型相比則居于中間狀態(tài)。在多基因疾病的情況下，遺傳的風(fēng)險(xiǎn)等位基因的累計(jì)效應(yīng)會(huì)影響他們的風(fēng)險(xiǎn)程度或?qū)χ委煹姆磻?yīng)。表現(xiàn)型的表達(dá)變得更加復(fù)雜，需要考慮到協(xié)同雜合子性，即多個(gè)雜合子基因突變可能導(dǎo)致單一基因疾病的出現(xiàn)。因此，在確定疾病嚴(yán)重程度時(shí)，需要整體考慮基因組的變化。雖然遺傳疾病的攜帶者通常被認(rèn)為是“不受影響的”，但根據(jù)等位基因劑量反應(yīng)的概念，他們實(shí)際上可能呈現(xiàn)出中間的表現(xiàn)型，或者說(shuō)是“中度受影響”。這在臨床上很重要，因?yàn)閿y帶者可能會(huì)出現(xiàn)被忽略的輕微特征或癥狀。我們假設(shè)某些疾病可能存在中度表現(xiàn)型，如圖1B所示。這篇文章的主要目標(biāo)是搜集和總結(jié)有關(guān)健康和代謝影響的研究，特別是那些針對(duì)PKU（苯丙酮尿癥）、CHCU（慢性肝?。?、半乳糖血癥和Usher綜合癥（一種導(dǎo)致聽(tīng)力和視力損失的疾?。┑臄y帶者的研究。此外，這篇文章也希望提出一些未來(lái)可能進(jìn)行的研究，以便更深入地探索那些攜帶有常染色體隱性疾病的人是否會(huì)有“較輕的影響”，而不是完全“無(wú)影響”。經(jīng)典型高半胱氨酸尿癥同型半胱氨酸尿癥（HCU）是一種由多種基因突變所致的常染色體隱性遺傳疾病，包括CBS、MTHFR、MTR、MTRR和MMADHC等。CBS基因突變導(dǎo)致的CHCU是其中最常見(jiàn)的類(lèi)型。CBS基因負(fù)責(zé)編碼CBS酶，它在轉(zhuǎn)硫途徑中將同型半胱氨酸轉(zhuǎn)變?yōu)榘腚赘拾彼帷．?dāng)這個(gè)過(guò)程被打亂，同型半胱氨酸和蛋氨酸的血漿水平會(huì)升高，因?yàn)樗鼈兊霓D(zhuǎn)化依賴(lài)于CBS酶。CHCU（慢性肝?。┑闹饕Y狀在兒童時(shí)期出現(xiàn)，包括動(dòng)脈硬化、血栓形成和眼球晶狀體脫位等，孕婦可能會(huì)出現(xiàn)胎兒發(fā)育缺陷。此外，血漿同型半胱氨酸水平升高被認(rèn)為是心血管疾病的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素。全球約有30萬(wàn)人受CHCU影響，但由于其為常染色體隱性遺傳疾病，攜帶者的比例更高，估計(jì)每300人中就有一個(gè)攜帶CBS基因突變。了解CHCU（慢性肝?。┰跀y帶者中的表現(xiàn)形式尤為重要，這不僅是由于CHCU（慢性肝?。┑膰?yán)重并發(fā)癥，也涉及到等位基因劑量反應(yīng)的概念。研究者認(rèn)為，CHCU（慢性肝病）攜帶者的空腹同型半胱氨酸水平可能比非攜帶者高，但這在文獻(xiàn)中有爭(zhēng)議，部分研究發(fā)現(xiàn)攜帶者的同型半胱氨酸水平與非攜帶者相當(dāng)。飲食攝入可能是這些不一致結(jié)果的原因。一項(xiàng)早期的臨床試驗(yàn)給CHCU（慢性肝病）攜帶者和對(duì)照組提供了大劑量的蛋氨酸（100mg/kg），結(jié)果顯示，由于蛋氨酸向同型半胱氨酸的轉(zhuǎn)化依賴(lài)于CBS酶，CHCU（慢性肝?。y帶者的血漿同型半胱氨酸水平顯著升高。然而，這個(gè)劑量遠(yuǎn)超過(guò)了西方飲食中的常規(guī)攝入量，因此，我們還不清楚日常蛋氨酸攝入量是否會(huì)影響CHCU（慢性肝?。y帶者的同型半胱氨酸水平?？紤]到CHCU（慢性肝?。?duì)代謝的影響，有研究者提出CHCU（慢性肝?。y帶者可能更容易受到葉酸和維生素B12缺乏的影響，這可能會(huì)進(jìn)一步導(dǎo)致他們血漿中的同型半胱氨酸水平上升。這是因?yàn)橥桶腚装彼嵯虻鞍彼岬霓D(zhuǎn)化依賴(lài)于葉酸和維生素B12，因此，缺乏這些維生素可能會(huì)導(dǎo)致同型半胱氨酸的進(jìn)一步積聚。實(shí)際上，有研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)充葉酸可以消除CHCU（慢性肝?。y帶者與非攜帶者之間的同型半胱氨酸水平差異。盡管理解CHCU（慢性肝?。y帶者可能存在的代謝紊亂對(duì)我們有一定的意義，但更重要的是要明確這些代謝變化是否會(huì)導(dǎo)致疾病風(fēng)險(xiǎn)的增加。一些初步的研究結(jié)果表明，血漿同型半胱氨酸水平升高被認(rèn)為是冠狀動(dòng)脈疾?。–AD）的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素。同時(shí)，有研究發(fā)現(xiàn)，39%的早期冠狀動(dòng)脈疾病（CAD）患者存在空腹同型氨酸水平升高或蛋氨酸負(fù)荷引起的高同型氨酸血癥。值得注意的是，這些早發(fā)冠狀動(dòng)脈疾?。–AD）患者中有1%是CHCU（慢性肝?。y帶者，這一比例顯著高于總?cè)丝谥蠧HCU（慢性肝病）攜帶者的比例（0.33%），這似乎暗示了CHCU（慢性肝?。┗驍y帶狀態(tài)與冠狀動(dòng)脈疾病（CAD）風(fēng)險(xiǎn)之間存在關(guān)聯(lián)。然而，這個(gè)領(lǐng)域的研究結(jié)果并非一直一致。例如，一項(xiàng)基于調(diào)查的研究中，與CHCU（慢性肝?。﹥和母改负妥娓改赶啾?，對(duì)照組的心臟病發(fā)作和中風(fēng)頻率并無(wú)顯著差異。然而，這項(xiàng)研究存在一定的局限性，因?yàn)樗⑽催M(jìn)行基因檢測(cè)以確認(rèn)CHCU（慢性肝?。┑臄y帶狀態(tài)?？偟膩?lái)說(shuō)，初步研究顯示，CHCU（慢性肝?。y帶者可能會(huì)呈現(xiàn)一種同型染色體代謝受損的中間表型，這可能會(huì)增加他們患有心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。然而，對(duì)于攜帶該突變的影響，我們?nèi)孕韪嗟难芯?。未?lái)的研究應(yīng)評(píng)估葉酸和維生素B12缺乏對(duì)CHCU（慢性肝?。y帶者心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)及其他相關(guān)結(jié)果的影響，以及單獨(dú)補(bǔ)充這些維生素是否能夠有效降低這些風(fēng)險(xiǎn)。此外，我們還應(yīng)使用反映日常飲食蛋氨酸攝入量的劑量，以確定CHCU（慢性肝?。y帶者是否存在高同型半胱氨酸血癥的風(fēng)險(xiǎn)。苯丙酮尿癥研究表明，苯丙酮尿癥（PKU）攜帶者可能有更高的惡性黑色素瘤風(fēng)險(xiǎn)。這是因?yàn)楸奖彼崃u化酶（PAH）途徑是黑色素生成的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，而酪氨酸是黑色素的主要前體。此外，高濃度的苯丙酮酸可以抑制黑色素生成并增加細(xì)胞分裂活化蛋白激酶途徑的活性，這在惡性黑色素瘤的發(fā)展中起關(guān)鍵作用。因此，從生物學(xué)角度來(lái)看，苯丙酮尿癥（PKU）攜帶者狀態(tài)可能與惡性黑色素瘤風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。然而，還需要考慮苯丙氨酸羥化酶（PAH）基因突變的影響，因?yàn)檫@些突變會(huì)影響苯丙酮尿癥（PKU）癥狀的嚴(yán)重程度。苯丙酮尿癥（PKU）有多種類(lèi)型，嚴(yán)重程度各不相同。例如，非苯丙酮尿癥（PKU）輕度高苯丙酮血癥的特點(diǎn)是血漿苯丙酮酸水平在120和600?mol/L之間，但并不一定建議限制飲食中的苯丙酮酸。事實(shí)上，是否需要通過(guò)飲食和藥物治療輕度高苯丙酮血癥的問(wèn)題由于癥狀表現(xiàn)的多樣性，一直飽受爭(zhēng)議。因此，未來(lái)研究必須全面考慮影響癥狀嚴(yán)重程度的苯丙氨酸羥化酶（PAH）基因變異?？偟膩?lái)說(shuō)，現(xiàn)有文獻(xiàn)表明，苯丙酮尿癥（PKU）攜帶者可能存在苯丙酮尿癥（PKU）的中間型表現(xiàn)。早期研究（主要是40-50年前的研究）發(fā)現(xiàn)，苯丙酮尿癥（PKU）攜帶者的苯丙酮酸代謝和丙氨酸羥化酶（PAH）酶功能相比普通人群或非苯丙酮尿癥（PKU）攜帶者有所降低。在臨床上，攜帶者狀態(tài)與認(rèn)知、心理健康以及其他健康風(fēng)險(xiǎn)之間可能存在關(guān)聯(lián)，這需要進(jìn)一步研究。未來(lái)針對(duì)這一群體的研究需要確定苯丙酮尿癥（PKU）攜帶者是否存在可以治療的心理癥狀或其他程度的苯丙酮尿癥（PKU）癥狀。如果有，應(yīng)該探討通過(guò)降低飲食中苯丙酮酸攝入量來(lái)緩解這些風(fēng)險(xiǎn)的可能性。經(jīng)典型半乳糖血癥半乳糖血癥是一種罕見(jiàn)的常染色體隱性遺傳病，其特征是由于半乳糖-1-磷酸尿苷轉(zhuǎn)移酶（GALT）基因的突變，使得患者無(wú)法將半乳糖轉(zhuǎn)化為葡萄糖。在全球范圍內(nèi)，大約有1/60000的新生兒和1/47000的高加索人口受到這種疾病的影響。經(jīng)典型半乳糖血癥（CG）是這個(gè)疾病中最常見(jiàn)的類(lèi)型，表現(xiàn)為患者的半乳糖-1-磷酸尿苷轉(zhuǎn)移酶（GALT）酶活性極低或全無(wú)，因此無(wú)法有效地代謝半乳糖和乳糖，可能導(dǎo)致嚴(yán)重的器官損傷。雖然經(jīng)典型半乳糖血癥（CG）的攜帶者通常無(wú)癥狀，但他們的半乳糖-1-磷酸尿苷轉(zhuǎn)移酶（GALT）活性仍然低于正常人，可能會(huì)導(dǎo)致他們的半乳糖耐受性降低和半乳糖-1-磷酸的短暫積累，進(jìn)而可能增加他們患上老年性白內(nèi)障的風(fēng)險(xiǎn)。盡管過(guò)去的幾十年里對(duì)經(jīng)典型半乳糖血癥（CG）攜帶者的研究較為有限，但現(xiàn)在我們需要利用新的科技手段，進(jìn)行更多的研究來(lái)深入理解經(jīng)典型半乳糖血癥（CG）攜帶者的病理機(jī)制，確認(rèn)他們是否存在更高的疾病風(fēng)險(xiǎn)，以及飲食攝入是否可能與他們的遺傳風(fēng)險(xiǎn)互動(dòng)，從而影響他們的健康狀況。Usher綜合征Usher綜合征是一種罕見(jiàn)的常染色體隱性遺傳病，約占所有遺傳性聾盲病例的50%，主要通過(guò)視網(wǎng)膜色素變性發(fā)展。盡管這種綜合征本身罕見(jiàn)，但攜帶者的人口比例可能高達(dá)1/70。Usher綜合征有三種類(lèi)型，分別是USH1、USH2和USH3，根據(jù)發(fā)病時(shí)間和癥狀嚴(yán)重程度進(jìn)行分類(lèi)。目前已知與Usher綜合征發(fā)展有關(guān)的基因有8種，這些基因會(huì)產(chǎn)生在視網(wǎng)膜感光細(xì)胞和內(nèi)耳毛細(xì)胞中的蛋白質(zhì)復(fù)合物。對(duì)于Usher綜合征攜帶者的研究非常有限。一些研究表明，攜帶者可能會(huì)出現(xiàn)中等程度的耳科和視力表型。耳科檢查研究發(fā)現(xiàn)，一些攜帶者有明顯的感音神經(jīng)性聽(tīng)力損失，尤其在高頻聲音下更為明顯。眼科檢查結(jié)果顯示，攜帶者的眼電圖值明顯低于對(duì)照組，表明存在視力障礙。其他研究還發(fā)現(xiàn)，老年攜帶者的聽(tīng)力損失往往比一般人群更嚴(yán)重。此外，還有研究發(fā)現(xiàn)，攜帶者可能有黑暗適應(yīng)障礙、近視和眼電圖異常。Usher綜合征的基因突變和亞型多樣性可能會(huì)影響攜帶者的病情表現(xiàn)。USH1攜帶者可能表現(xiàn)出更嚴(yán)重的臨床癥狀，而不同的Usher綜合征亞型也可能導(dǎo)致不同的病情表現(xiàn)。未來(lái)的研究應(yīng)該進(jìn)一步探討攜帶者對(duì)噪音創(chuàng)傷或早期視力損害等臨床干擾的易感性。結(jié)論常染色體隱性遺傳病是一種由基因突變引起的罕見(jiàn)遺傳疾病?；颊咄ǔ?huì)出現(xiàn)一系列癥狀和健康問(wèn)題。然而，即使一個(gè)人只是基因攜帶者，也可能存在一定的健康風(fēng)險(xiǎn)。本文介紹了三種常染色體隱性遺傳病攜帶者可能面臨的健康風(fēng)險(xiǎn)。首先是苯丙酮尿癥（PKU）攜帶者，他們可能有更高的惡性黑色素瘤的風(fēng)險(xiǎn)。這是因?yàn)樗麄凅w內(nèi)缺乏一種重要的酶，導(dǎo)致黑色素的生成受到抑制。此外，他們體內(nèi)可能積累過(guò)多的苯丙酮酸，這也會(huì)增加惡性黑色素瘤的發(fā)展風(fēng)險(xiǎn)。雖然苯丙酮尿癥攜帶者的癥狀嚴(yán)重程度各不相同，但他們都可能存在一定的健康風(fēng)險(xiǎn)。因此，對(duì)于這些人來(lái)說(shuō)，控制飲食中的苯丙酮酸攝入可能是降低風(fēng)險(xiǎn)的一種方法。其次是經(jīng)典型半乳糖血癥（CG）攜帶者，他們可能存在老年性白內(nèi)障的風(fēng)險(xiǎn)。半乳糖血癥是由于一種特定基因的突變，導(dǎo)致身體無(wú)法有效代謝半乳糖。盡管攜帶者通常沒(méi)有明顯的癥狀，但他們的半乳糖代謝能力仍然低于正常人。這可能會(huì)導(dǎo)致半乳糖的積累，增加白內(nèi)障的風(fēng)險(xiǎn)。因此，對(duì)于半乳糖血癥攜帶者來(lái)說(shuō)，限制飲食中的半乳糖攝入可能有助于降低風(fēng)險(xiǎn)。最后是Usher綜合征的攜帶者，他們可能面臨耳科和視力表型的風(fēng)險(xiǎn)。Usher綜合征是一種導(dǎo)致聾盲的遺傳疾病。攜帶者可能表現(xiàn)出中等程度的聽(tīng)力損失和視力障礙。這可能會(huì)對(duì)他們的生活產(chǎn)生一定的影響。因此，對(duì)于Usher綜合征攜帶者來(lái)說(shuō)，定期的耳科和眼科檢查非常重要，以及避免噪音創(chuàng)傷和注意保護(hù)視力?？偟膩?lái)說(shuō)，常染色體隱性遺傳病的攜帶者可能面臨一定的健康風(fēng)險(xiǎn)。了解這些風(fēng)險(xiǎn)對(duì)于他們的健康管理非常重要。通過(guò)限制飲食中相關(guān)物質(zhì)的攝入，進(jìn)行定期檢查和保護(hù)視力和聽(tīng)力，可以降低這些風(fēng)險(xiǎn)。然而，我們?nèi)匀恍枰M(jìn)一步的研究來(lái)更好地了解這些風(fēng)險(xiǎn)，并提供更有效的治療方法。小龍女基因檢測(cè)與解讀2023-11-2907:00發(fā)表于上海
苯丙酮尿癥，附組織和診療機(jī)構(gòu)苯丙酮尿癥(phenylketonuria,PKU)是由于苯丙氨酸羥化酶(phenyalaninehydroxylase,PAH)缺乏引起血苯丙氨酸(phenylalanine,Phe)濃度增高，并引起一系列臨床癥狀的常染色體隱性遺傳病。苯丙酮尿癥是高苯丙氨酸血癥(hyperphenylalaninemia,HPA)的主要類(lèi)型。PAH缺乏癥臨床上根據(jù)Phe濃度分為：①輕度HPA(120~360μmol/L)；②輕度PKU(360~1200μmol/L)；③經(jīng)典型PKU(≥1200μmol/L)。其發(fā)病率具有種族與地區(qū)差異，愛(ài)爾蘭約為1/0.45萬(wàn)，北歐、東亞約為1/1萬(wàn)，日本約為1/14.3萬(wàn)，我們國(guó)家平均發(fā)病率為1/1.18萬(wàn)。苯丙酮尿癥的病因是?苯丙酮尿癥主要是由于PAH基因突變引起PAH活性缺乏或降低所致。Phe在PAH的作用下可生成酪氨酸(tyrosine,Tyr)，PAH基因突變?cè)斐蒔he無(wú)法正常轉(zhuǎn)化Tyr，Phe在血液中的含量增高，影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育。另外，次要代謝途徑增強(qiáng)，生成苯丙酮酸、苯乙酸和苯乳酸，并從尿中大量排出，苯乳酸使患兒的尿液具有特殊的鼠尿臭味。PAH是一種蛋白質(zhì)，是在翻譯過(guò)程中產(chǎn)生的。人體內(nèi)的PAH基因突變主要包括錯(cuò)義變異、剪接變異、無(wú)義變異和缺失變異，這表明可能是發(fā)生在DNA復(fù)制時(shí)、翻譯時(shí)或mRNA剪接過(guò)程中外顯子改變時(shí)。根據(jù)研究發(fā)現(xiàn)變異主要集中在第3位、第6位、第7位以及第12位的外顯子區(qū)域。苯丙酮尿癥有哪些癥狀?01苯丙酮尿癥患兒出生時(shí)表現(xiàn)大多正常，沒(méi)有明顯特殊臨床癥狀，一些非特異性表現(xiàn)包括喂養(yǎng)困難、嘔吐、易激惹等。02在出生3~4個(gè)月后，未進(jìn)行治療的情況下，可出現(xiàn)逐漸表現(xiàn)出運(yùn)動(dòng)與智力發(fā)育落后、皮膚白、頭發(fā)由黑變黃、全身和尿液有特殊鼠尿臭味，以及常出現(xiàn)濕疹。03約1/4的患兒常在18個(gè)月之前癲癇發(fā)作，表現(xiàn)為嬰兒痙攣性發(fā)作，點(diǎn)頭樣發(fā)作或其他形式，約80%的患兒腦電圖異常，表現(xiàn)為癲癇樣放電為主，經(jīng)過(guò)治療后可明顯改善。04隨年齡增長(zhǎng)，智力發(fā)育落后越來(lái)越明顯，約60%的年長(zhǎng)患兒有嚴(yán)重的智能障礙，2/3的患兒有輕微的張力增高、腱反射亢進(jìn)、小耳畸形等神經(jīng)系統(tǒng)體征，但嚴(yán)重者可有鬧性癱瘓。05除了智能發(fā)育受影響外，患兒還可能出現(xiàn)抑郁、自卑、多動(dòng)、孤僻等或行為或性格的異常。苯丙酮尿癥相關(guān)檢查苯丙酮尿癥是少數(shù)可治性的遺傳性代謝病之一，可造成神經(jīng)系統(tǒng)不可逆的損傷，所以早期確診和治療尤其重要。但由于其早期沒(méi)有特殊癥狀，所以只能借由實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)。01產(chǎn)前診斷以及新生兒疾病篩查，我國(guó)一些城市都有展開(kāi)對(duì)于新生兒的疾病篩查，以期及早發(fā)現(xiàn)。嬰幼兒苯丙酮尿癥的篩查通過(guò)患兒的足跟采血，第一滴血不用，第二滴血用專(zhuān)業(yè)濾紙進(jìn)行滲透，通過(guò)熒光分析法對(duì)苯丙氨酸水平。02血Phe測(cè)定①熒光定量法：檢測(cè)干血濾紙片中Phe濃度，正常血Phe濃度<120μmol/L(2mg/dl)，血Phe濃度>120mol/L提示高苯丙氨酸血癥。②串聯(lián)質(zhì)譜法:檢測(cè)干血濾紙片中Phe及酪氨酸(tyrosine,Tyr)濃度，并可自動(dòng)計(jì)算Phe與Tyr比值(Phe/Tyr)。血Phe濃度>120mol/L及Phe/Tyr>2.0提示為HPA。03尿蝶呤譜分析是目前國(guó)內(nèi)診斷四氫生物蝶呤（BH4）缺乏癥的重要方法。采用高效液相色譜分析法，測(cè)定新蝶呤(neopterin,N)、生物蝶呤(biopterin,B)濃度。04紅細(xì)胞DHPR活性測(cè)定是二氫吡啶受體（DHPR）缺乏癥的確診方法。需采用雙光束分光光度計(jì)測(cè)定干濾紙血片中紅細(xì)胞DHPR活性。05BH4負(fù)荷試驗(yàn)為BH4缺乏癥的輔助診斷方法及BH4反應(yīng)性PKU/HPA的判斷方法，需在留取尿蝶呤標(biāo)本后進(jìn)行。試驗(yàn)前及試驗(yàn)過(guò)程中正常飲食。06基因診斷是HPA病因的確診方法，建議常規(guī)進(jìn)行PAH基因突變檢測(cè)。BH4相關(guān)基因包括PTS基因、QDPR基因、PCBD1基因、GCH1基因、SPR基因和DNAJC12基因。07頭顱MRI檢查頭顱影像學(xué)檢查有助于評(píng)價(jià)患兒腦損傷的程度。MRI對(duì)腦白質(zhì)病變程度評(píng)估優(yōu)于CT。未經(jīng)治療或療效不良的患兒可有腦萎縮及腦白質(zhì)的異常，髓鞘發(fā)育不良和(或)脫髓鞘病變，腦白質(zhì)空泡變性及血管性水腫。08腦電圖檢查未經(jīng)早期治療的患者常伴有腦電圖異常，對(duì)合并癲癇患者應(yīng)進(jìn)行腦電圖檢查。苯丙酮尿癥的診斷鑒別診斷與鑒別①根據(jù)臨床特殊表現(xiàn)如頭發(fā)黃，皮膚白，鼠尿味，精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育落后，需要注意的是新生兒篩查診斷可無(wú)臨床表現(xiàn)。②血Phe濃度>360μmoL/L及Phe/Tyr>2.0；③尿喋呤譜正常，血DHPR活性正常；④BH4負(fù)荷試驗(yàn)，多數(shù)經(jīng)典PKU患者BH4負(fù)荷試驗(yàn)血Phe濃度下降不明顯，部分患者BH4負(fù)荷試驗(yàn)血Phe可減低30%以上，為BH4反應(yīng)型的PAH缺乏癥；⑤檢測(cè)到PAH基因變異。若PAH基因只檢測(cè)到一個(gè)，但符合上面四項(xiàng)可診斷。鑒別：①需要與早產(chǎn)兒因肝功能不成熟可導(dǎo)致暫時(shí)性HPA，以及其他暫時(shí)性導(dǎo)致血Phe濃度增高區(qū)分。②需要排除如酪氨酸血癥、希特林蛋白缺乏癥等，其他原因所致的繼發(fā)性血Phe增高。③所有診斷HPA患兒，需要及時(shí)進(jìn)行尿蝶呤譜分析、DHPR活性測(cè)定或聯(lián)合BH4負(fù)荷試驗(yàn)來(lái)進(jìn)行鑒別。④基因檢測(cè)包括PAH和BH4代謝途徑中的多種合成酶的編碼基因，以便最終確診PKU或BH4缺乏癥。苯丙酮尿癥能治療嗎？苯丙酮尿癥目前無(wú)法根治，只能進(jìn)行飲食治療。01飲食治療越早預(yù)后效果越好，患兒的智能發(fā)育就會(huì)越接近正常人。我國(guó)已在逐步推廣和普及新生兒篩查，篩查出的患兒能在1個(gè)月內(nèi)，甚至2周內(nèi)得到確診和治療，為患兒的健康成長(zhǎng)提供了保障。02需要減少攝取食物中含有苯丙氨酸，使其在血液中控制在一定的范圍，需要注意不要過(guò)度，避免出現(xiàn)缺乏苯丙氨酸造成嗜睡、厭食、貧血、腹瀉，嚴(yán)重甚至可致死亡等后果。03根據(jù)患兒制定個(gè)性化食譜，每個(gè)患兒個(gè)體對(duì)苯丙氨酸的耐受量不同，制定不同的食譜調(diào)整。需要注意的是“低苯丙氨酸奶方”治療需要持續(xù)到患兒12歲以上。04長(zhǎng)期而復(fù)雜的飲食治療需要家長(zhǎng)及醫(yī)生長(zhǎng)期配合，控制患兒血苯丙氨酸濃度。良好的控制可以讓患兒獲得正常人的智能發(fā)育。相關(guān)藥物PKU酶替代療法Palynziq（目前可能無(wú)法買(mǎi)到）PKU基因療法BMN307（目前實(shí)驗(yàn)中）相關(guān)診療機(jī)構(gòu)北京大學(xué)第一醫(yī)院楊艷玲教授、主任醫(yī)師、博士生導(dǎo)師擅長(zhǎng)：遺傳代謝病，兒科神經(jīng)系統(tǒng)疾病診療。出診科室：小兒神經(jīng)內(nèi)科出診時(shí)間：周五一天具體時(shí)間以實(shí)際掛號(hào)為準(zhǔn)解放軍總醫(yī)院鄒麗萍主任醫(yī)師、教授、博士生導(dǎo)師專(zhuān)長(zhǎng)：兒童常見(jiàn)病和各種疑難雜癥，尤其擅長(zhǎng)兒童神經(jīng)精神疾病、遺傳代謝性疾病如癲癇、注意力缺陷、多動(dòng)障礙等的診治。出診科室：小兒內(nèi)科出診時(shí)間：周二一天具體時(shí)間以實(shí)際掛號(hào)為主患者組織北京大愛(ài)天使苯丙酮尿癥罕見(jiàn)病關(guān)愛(ài)中心2013年2月經(jīng)北京市民政局批準(zhǔn)注冊(cè)成立"北京大愛(ài)天使苯丙酮尿癥罕見(jiàn)病關(guān)愛(ài)中心"。中心前身為民間自發(fā)互助機(jī)構(gòu)——中國(guó)PKU聯(lián)盟，成立于2008年10月，由北京趙寧女士創(chuàng)辦。機(jī)構(gòu)致力于宣傳PKU知識(shí)，推進(jìn)社會(huì)對(duì)PKU的正確認(rèn)知，資助貧困家庭和PKU兒童，聯(lián)系社會(huì)愛(ài)心人士推動(dòng)PKU公益活動(dòng)，降低PKU兒童發(fā)生智障致殘的幾率，呼吁罕見(jiàn)病立法，促進(jìn)PKU救助政策的完善。機(jī)構(gòu)愿景：改變PKU群體飲食禁錮，創(chuàng)建有完善保障、受尊重的社會(huì)環(huán)境。日常01哺乳期嬰兒可食用低苯丙氨酸水解蛋白替代人乳或牛乳。目前國(guó)內(nèi)有數(shù)種用于治療苯丙酮尿癥患兒的特殊奶粉、蛋白粉，還有面粉、大米等多種類(lèi)的食品，可供家長(zhǎng)選購(gòu)。02可食用的油脂有豬油、牛油、奶油、花生油、大豆油、菜子油、葵花子油、香油、橄欖油、椰子油、芝麻醬等。其他食品如蜂蜜、蔗糖、糖果等也可食用。03新鮮蔬菜和水果，如茄子、蔥頭、柿子、白菜、圓白菜、油菜等。04脂肪和碳水化合物，保證機(jī)體對(duì)熱量的需要?？蛇x用麥淀粉、團(tuán)粉、藕粉、土豆粉、代藕粉、粉條、粉皮、涼粉、南瓜、藕、胡蘿卜、山藥等。因這類(lèi)食物中苯丙氨酸含量少，碳水化合物含量多，可以充饑。-END-