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疾?。? 軟組織腫瘤
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去年將改變肉瘤臨床實踐的醫(yī)學進展摘要：背景：2023年和2024年，軟組織肉瘤領域發(fā)表了大量新研究，這些研究體現了肉瘤在組織學類型、解剖位置、治療方式和生物學行為方面的巨大異質性。患者與方法：本文總結了我們認為該領域最重要的七篇出版物，這些文獻將對患者的外科治療實踐和未來治療策略產生影響。結果：過去一年，一項大型澳大利亞研究讓我們對肉瘤患者的遺傳背景有了更深入的了解，這將對未來患者的咨詢和篩查產生影響。此外，在STRASS-STREXIT聯合研究中，放療在腹膜后脂肪肉瘤治療中的作用更加明確?，F在，肢體肉瘤的放療也可以采用為期3周的超分割方式進行，這對患者來說是一項重大改進。此外，有更多證據表明，在大樣本治療中心治療腹膜后肉瘤患者的預后更好。具有里程碑意義的全身治療研究包括nirogacestat治療韌帶樣瘤的陽性試驗，該試驗最終將韌帶樣瘤的治療模式從手術轉變?yōu)槿碇委?。最近兩?期隨機對照試驗的結果還顯示：1）與單用阿霉素相比，阿霉素聯合曲貝替定顯著提高了平滑肌肉瘤患者的無進展生存期；2）新輔助帕博利珠單抗聯合放療，隨后進行1年的輔助帕博利珠單抗治療，顯著提高了原發(fā)性局限性未分化多形性肉瘤/黏液纖維肉瘤或肢體或軀干部位去分化/多形性脂肪肉瘤患者的無病生存期。結論：過去一年的關鍵文獻表明，軟組織肉瘤的治療在不斷改進，因為有更多的數據可指導我們確定最佳治療策略。?軟組織肉瘤（STS）是一組異質性的惡性腫瘤，起源于間充質組織，包括肌肉、脂肪、神經和血管。這些腫瘤約占所有成人惡性腫瘤的1%，在組織學類型、解剖位置和臨床行為方面表現出顯著差異。盡管手術技術、放射治療和全身治療取得了進展，但STS患者的預后仍然相對較差，特別是對于那些惡性程度高、腫瘤體積大或發(fā)生轉移的患者。手術仍然是局限性STS治療的基石，但目前的標準治療通常采用多學科綜合治療方法，將手術與放療相結合，在某些情況下還會結合化療。軟組織肉瘤的發(fā)病機制復雜，涉及多種因素，包括遺傳、環(huán)境以及可能的表觀遺傳因素。分子研究已經確定了幾種與這些腫瘤發(fā)生和進展相關的復發(fā)性基因改變和異常信號通路。?在這篇綜述中，我們描述了過去一年中對局限性軟組織腫瘤臨床實踐影響最大的七篇論文，以及對軟組織肉瘤生物學的新認識。我們將討論導致肉瘤發(fā)生的最新分子發(fā)現的意義，探討局限性腹膜后肉瘤和肢體肉瘤最佳治療方法的新見解，討論使用一種名為nirogacestat的新藥治療局限性韌帶樣瘤的模式轉變，并報告兩項針對晚期平滑肌肉瘤患者以及局限性未分化多形性肉瘤/黏液纖維肉瘤或去分化/多形性脂肪肉瘤患者的3期隨機對照試驗結果。端粒和有絲分裂功能的遺傳性缺陷選擇性地增加肉瘤易感性?這項澳大利亞研究通過對1644名散發(fā)性肉瘤患者和3205名健康對照者進行生殖系全基因組測序（WGS），探究了肉瘤的遺傳易感性。該研究的目的是識別肉瘤特有的遺傳通路。首次癌癥診斷的中位年齡為47歲，首次肉瘤診斷的中位年齡為49歲。肉瘤患者中多原發(fā)性癌癥很常見（占所有患者的12.8%），最常見的是乳腺癌、黑色素瘤、結締組織腫瘤、非黑色素瘤皮膚癌、前列腺癌、結直腸癌和甲狀腺癌。有趣的是，該研究中超過20%的肉瘤患者符合已知遺傳性疾病的標準，如李-佛美尼綜合征（Li–Fraumenisyndrome，LFS）、遺傳性乳腺癌和卵巢癌（hereditarybreastandovariancancer，HBOC）以及家族性黑色素瘤。這表明看似散發(fā)性的肉瘤有著明確的遺傳基礎。在研究人群中，WGS在幾個關鍵基因中鑒定出了致病性變異，包括ATM、TP53、NF1、BRCA2、SDHC、CHEK2、MSH6、PALB2和LZTR1。這些致病性變異的攜帶者首次癌癥診斷時年齡更小，并且更有可能發(fā)生多原發(fā)性癌癥。進一步的分析揭示了肉瘤易感性風險背后的特定通路改變，特別是與有絲分裂和端粒功能相關的通路。參與有絲分裂功能的中心體相關基因的變異與惡性外周神經鞘瘤（MPNST）和胃腸道間質瘤（GIST）有關。此外，對端粒維持至關重要的庇護蛋白復合體缺陷與肉瘤、黑色素瘤和甲狀腺癌的風險增加有關。這項研究的發(fā)現為肉瘤易感性的遺傳機制提供了新的見解，為改進遺傳篩查和靶向治療鋪平了道路。它將用于未來的研究，以探索這些遺傳通路，并開發(fā)干預措施來降低遺傳易感人群的肉瘤風險。軟組織肉瘤患者的3周大分割術前放療（HYPORT-STS）：一項單中心、開放標簽、單臂2期試驗（NCT03819985）?這項在MD安德森癌癥中心進行的2期試驗評估了肢體或淺表軀干的軟組織肉瘤是否可以采用比傳統(tǒng)方案更短療程的放療。軟組織肉瘤的傳統(tǒng)術前放療方案是在5周內分25次給予50Gy的劑量，雖然能實現良好的局部控制，但約35%的患者會出現嚴重的傷口并發(fā)癥。本研究旨在評估一種更短的大分割放療方案的安全性和可行性，該方案可能對患者更方便。主要終點是術后120天內發(fā)生嚴重傷口并發(fā)癥，其定義包括需要二次手術、因傷口治療再次入院以及其他侵入性傷口治療等多個標準。使用貝葉斯單臂、時間事件停止規(guī)則模擬器監(jiān)測安全性，將嚴重傷口并發(fā)癥發(fā)生率與35%的歷史發(fā)生率進行比較。2018年12月18日至2021年1月6日，共招募了120名患者并接受了大分割放療。停止規(guī)則計算從未表明該試驗應因安全問題提前停止。術后中位隨訪期為24個月。120名患者中，37名（31%，95%置信區(qū)間[CI]：24-40）在術后中位37天出現嚴重傷口并發(fā)癥。在放療期間或完成放療后4周內未觀察到3級或更嚴重的急性放射毒性?；谶@些結果，發(fā)現3周大分割術前放療方案是可行的，且嚴重傷口并發(fā)癥發(fā)生率未顯著超過歷史水平。該方案可能為軟組織肉瘤患者提供更方便的治療選擇，在保持安全性和有效性方面與傳統(tǒng)的5周方案相似?？s短肢體或軀干肉瘤患者新輔助放療療程的想法越來越受到關注，在不久的將來，更短的療程很可能成為標準治療方案。Doremy試驗表明，對于放療敏感的組織學類型（黏液樣脂肪肉瘤），采用傳統(tǒng)分割方式給予較低的總放療劑量就足以實現良好的局部控制。此外，波蘭的研究小組表明，5×5Gy的療程是可行的，也能達到良好的局部控制率。更多的試驗正在進行中，以進一步證明25天或更長時間的長療程放療可能并非必要，有時更短的療程和更低的劑量就足夠了。這對于肢體和軀干肉瘤患者來說，大大減輕了治療負擔。?原發(fā)性腹膜后肉瘤：?？坪头菍？迫饬鲋行纳娼Y局的比較?腹膜后肉瘤是一種罕見且復雜的疾病，需要專業(yè)治療。指南建議在?？迫饬鲋行模⊿SC）進行治療，但許多患者仍在非專科環(huán)境中接受治療。本研究評估了2013年至2018年在英國大樣本?？迫饬鲋行模℉V-SSC，平均每年24例）、小樣本?？浦行模↙V-SSC）和非?？浦行模∟-SSC）接受手術治療的原發(fā)性腹膜后肉瘤（RPS）患者的生存結局。在1878名確診患者中，1120名（60%）在12個月內接受了手術。其中，847名（76%）在?？迫饬鲋行慕邮苤委煟℉V-SSC（432名患者）和LV-SSC（415名患者）。HV-SSC患者的1年和5年總生存率（OS）最高（分別為87.4%和62.8%），其次是LV-SSC（85.0%和51.7%），N-SSC患者最低（70.6%和42.0%）。調整分析證實，與LV-SSC和N-SSC相比，HV-SSC患者的生存率顯著更高。在?？迫饬鲋行暮头菍？浦行闹g，患者的年齡、合并癥指數或社會經濟剝奪程度沒有顯著差異。然而，?？迫饬鲋行奶囟愋腿饬龅谋壤?，且計劃轉診的患者多于急診入院的患者。作者得出結論，在HV-SSC接受手術的RPS患者的生存結局明顯優(yōu)于在LV-SSC和N-SSC接受治療的患者。這些發(fā)現支持將RPS治療集中在高容量?？浦行?，以改善患者的預后。一般來說，肉瘤患者，尤其是腹膜后肉瘤患者的生存結局與治療量相關的這一發(fā)現與現有文獻一致。甚至Sarculator列線圖和應用程序也基于這些發(fā)現進行了調整。在一些國家，這些腫瘤的集中治療正越來越成為黃金標準，但實際上，這并不總是容易實現的，這取決于國家的規(guī)模和醫(yī)療保健系統(tǒng)。然而，數據是明確的，越來越多的患者也會意識到，在大樣本中心接受手術，他們的生存機會更大。?原發(fā)性腹膜后肉瘤患者的新Sarculator預后列線圖：病例數量很重要?早在2013年，就開發(fā)了Sarculator列線圖，以便根據患者和腫瘤特征更好地了解腹膜后肉瘤患者手術后的預后。本文描述了更新后的Sarculator列線圖的開發(fā)和驗證，該列線圖用于預測原發(fā)性腹膜后肉瘤（RPS）患者的總生存期（OS）和無病生存期（DFS）。該研究納入了2010年至2017年在8個高容量和低容量肉瘤中心接受治療的1101名患者的數據。主要目的是更新預后列線圖，同時考慮到隨著時間推移預后的改善以及病例數量對生存的影響。結果顯示，與在低容量中心（LVCs）接受治療的患者相比，在高容量中心（HVCs）接受治療的患者5年OS（71.4%對63.3%）和DFS（53.6%對39.9%）顯著更好。多變量分析證實，更高的病例數量是OS和DFS的重要預測指標。針對高容量中心重新校準的列線圖與原始模型相比，預測準確性有所提高，尤其是在高風險患者中，而原始列線圖對低容量中心的患者仍然具有良好的校準度。這些發(fā)現強調了病例數量在確定患者預后中的重要性，因此建議將RPS患者轉診至高容量中心。更新后的列線圖可在Sarculator應用程序中供臨床使用。?原發(fā)性腹膜后肉瘤患者的術前放療：EORTC-62092試驗（STRASS）與試驗外（STREXIT）結果比較?雖然STRASS試驗顯示，接受術前放療加手術（RT+S）的患者與單純手術（S）的患者在無復發(fā)生存率（ARFS）方面沒有總體差異，但該研究的敏感性分析表明，放療可能對脂肪肉瘤患者的ARFS有益。為了進一步驗證這一假設，本研究旨在合并來自EORTC-STBSG-62092（STRASS）3期隨機試驗以及試驗外（STREXIT）治療患者的數據。STREXIT隊列包括在STRASS試驗期間（2012-2017年）在參與STRASS的同一高招募機構中接受原發(fā)性腹膜后肉瘤根治性手術且接受或未接受術前放療的患者。采用傾向評分（PS）匹配分析來平衡基線特征，以探索STREXIT隊列中放療的效果。主要終點是ARFS，定義為不完全切除、腹部復發(fā)或死亡。STRASS隊列包括266名患者，而經過傾向評分匹配后，STREXIT隊列包括202名患者。匯總分析顯示，接受術前放療的脂肪肉瘤患者的ARFS顯著改善，與未接受放療的患者相比，高分化脂肪肉瘤和1、2級去分化脂肪肉瘤患者的ARFS風險比（HR）為0.63，這表明放療使ARFS事件風險降低了37%。在平滑肌肉瘤和3級去分化脂肪肉瘤患者中未觀察到益處。研究發(fā)現，在一般患者群體或脂肪肉瘤亞組中，術前放療與總生存期（OS）或無遠處轉移生存期（DMFS）沒有顯著關聯?；谶@一獨特的試驗和試驗外患者數據集，作者得出結論，術前放療與高分化和1、2級去分化脂肪肉瘤患者的ARFS顯著改善相關，支持根據腫瘤組織學制定個性化的術前治療策略。本文具有獨特性，它將真實世界數據與同一中心的試驗數據相結合。這可能是未來TWICS試驗設計的一個進步，在這種設計下，罕見癌癥的試驗可以在（前瞻性）數據庫中更輕松、更經濟地進行。本文強化了STRASS的結論，即低級別脂肪肉瘤似乎從新輔助放療中獲益。不幸的是，關于放療的作用仍存在爭議，因為STRASS正式來說是一項陰性試驗，其設計并非為了發(fā)現特定亞組之間的差異；然而，匯總分析中放療的顯著積極效果值得與低級別LPS患者進行討論，以便根據這些數據探討新輔助放療的可能性。在罕見癌癥的治療中，為了避免對患者的不利影響，利用所有可能的現有證據為每位患者做出最佳決策至關重要。STREXIT研究提供了額外的關鍵信息，有助于做出明智的個體決策。?Nirogacestat，一種用于治療韌帶樣瘤的γ-分泌酶抑制劑?Gounder等人在本文中描述了一項3期試驗（DeFi試驗）的結果，該試驗評估了nirogacestat作為進展期韌帶樣瘤成人患者潛在新全身治療選擇的效果。韌帶樣瘤是一種罕見的非轉移性軟組織腫瘤，起源于結締組織。盡管其組織學表現為良性，但這些腫瘤可能具有局部侵襲性，并導致嚴重的發(fā)病情況。過去，首選治療方法是手術，但在過去十年中，一線治療已轉向觀察等待，因為大多數腫瘤具有自限性，最終會自發(fā)消退。然而，在觀察等待一段時間后，若出現疾病進展或癥狀明顯的疾病，就需要進行治療，因為韌帶樣瘤會引起嚴重的疼痛癥狀，影響生活質量。在新的國際共識指南中，一線治療包括全身治療、局部消融（如冷凍消融），對于腹壁或散發(fā)性腸系膜病變，偶爾也會采用手術治療。已有幾種藥物用于韌帶樣瘤的全身治療，如脂質體阿霉素和索拉非尼。在這項3期研究中使用的新藥nirogacestat抑制γ-分泌酶，這是一種參與Notch信號通路的酶復合物，與韌帶樣瘤的發(fā)病機制有關。在該研究中，共有142名患者被隨機分為接受nirogacestat或安慰劑治療。雖然入組時所有腫瘤均處于進展期，但nirogacestat組的客觀緩解率（ORR）為41%，而安慰劑組為8%（p<0.001）。nirogacestat組中位無進展生存期（PFS）未達到，而安慰劑組為15.1個月。nirogacestat組的中位緩解持續(xù)時間未達到，而安慰劑組為13.7個月。對于這些患者來說，有趣且特別重要的是，與安慰劑組相比，接受nirogacestat治療的患者疼痛評分顯著降低（p<0.001）?？傮w生活質量（QOL）在nirogacestat組也比對照組有顯著改善。雖然與安慰劑相比，nirogacestat的不良事件（AEs）發(fā)生率更高（3級或更高不良事件：30%對10%），但大多數是可控的。值得注意的是，該研究中nirogacestat會導致有生育潛力的女性出現卵巢功能障礙，盡管停藥后這種情況似乎是可逆的，但nirogacestat可能不適合有生育能力的女性。這篇論文真正改變了韌帶樣瘤患者的治療方式，這也反映在最近發(fā)布的關于韌帶樣瘤治療的新共識文件中。Nirogacestat將成為進展性和/或癥狀性韌帶樣瘤的一線治療選擇之一，在過去十年中，手術在這些腫瘤治療中的作用逐漸減弱。?阿霉素-曲貝替定聯合曲貝替定維持治療平滑肌肉瘤?本文描述了一項3期、隨機、多中心、開放標簽試驗（LMS-04）的結果，該試驗比較了單用阿霉素與阿霉素聯合曲貝替定，隨后單用曲貝替定維持治療作為轉移性或不可切除平滑肌肉瘤一線治療的療效。該試驗涉及來自法國20個中心的150名患者，其中67名患有子宮平滑肌肉瘤，83名患有軟組織平滑肌肉瘤。主要終點是無進展生存期（PFS），次要終點包括緩解率、疾病控制率和總生存期。結果顯示，阿霉素加曲貝替定組的中位PFS和OS（12個月）明顯長于單用阿霉素組（6個月），疾病進展或死亡的風險比為0.37（95%CI，0.26-0.53）。此外，聯合治療組的總生存期延長至33個月，而單用阿霉素組為24個月，死亡風險比為0.65（95%CI，0.44-0.95）。聯合治療的緩解率也更高（36%對13%，p=0.0009），阿霉素/曲貝替定組有3名完全緩解者。在子宮平滑肌肉瘤和軟組織平滑肌肉瘤患者中均觀察到了這些緩解率的差異。與更高的緩解率一致，阿霉素/曲貝替定組中能夠接受手術治療的患者數量多于阿霉素單藥組。這一差異至少在一定程度上解釋了聯合方案在總生存期方面的優(yōu)勢。然而，阿霉素與曲貝替定聯合治療會增加毒性反應，包括中性粒細胞減少、貧血和血小板減少的發(fā)生率更高。此外，聯合治療組停止治療的患者數量多于阿霉素單藥治療組（23%vs4%），且3/4級毒性反應的患者更多（96%vs52%）。盡管存在毒性增加的問題，但該研究得出結論，對于轉移性或不可切除的平滑肌肉瘤患者，阿霉素聯合曲貝替定治療方案在PFS和OS方面有顯著改善。值得注意的是，目前尚無關于阿霉素聯合達卡巴嗪（已證實比阿霉素單藥更有效）與阿霉素聯合曲貝替定在療效和毒性方面的前瞻性對比研究，這對于為這些患者選擇合適的一線治療方案具有重要價值。盡管如此，該研究結果為晚期/轉移性子宮或軟組織平滑肌肉瘤患者的一線治療提供了一種新的可行選擇。?新輔助放療聯合帕博利珠單抗對比新輔助放療單藥治療原發(fā)性局限性肢體或軀干部位未分化多形性肉瘤/黏液纖維肉瘤或去分化/多形性脂肪肉瘤?本文描述了一項3期隨機多中心開放標簽試驗（SU2C-SARC032）的結果，該試驗對比了術前放療單藥聯合手術與術前放療聯合帕博利珠單抗再進行手術（術后進行1年的帕博利珠單抗輔助治療），在治療原發(fā)性局限性2級或3級未分化多形性肉瘤/黏液纖維肉瘤（UPS/MFS）或肢體或軀干部位去分化/多形性脂肪肉瘤（LPS）患者中的療效。該試驗納入了來自澳大利亞、加拿大、意大利和美國20個中心的143例患者，最終分析時評估了127例患者（114例UPS患者和13例LPS患者）。主要終點指標為無病生存期（DFS），次要終點指標包括無遠處疾病生存期、無局部復發(fā)生存期、總生存期、不良事件和傷口并發(fā)癥。中位隨訪43個月時，試驗組（n=64）的無病生存期顯著長于對照組（n=63，對數秩單側檢驗P=0.035；風險比[HR]0.61；90%CI：0.39-0.96）。添加帕博利珠單抗使2年無病生存率提高了15%：對照組為52%（90%CI：42-64），試驗組為67%（90%CI：58-78），疾病進展或死亡風險比為0.37（95%CI：0.26-0.53）。此外，在2級疾病患者（n=42）中，試驗組和對照組的無病生存期無明顯差異（HR0.84；95%CI：0.26-2.76；P=0.78），而在3級疾病患者（n=85）中，試驗組的無病生存期更長（HR0.57；95%CI：0.31-1.03；P=0.064）。試驗組的2年無遠處疾病生存率為67%（95%CI：56-80），對照組為52%（95%CI：40-67），HR為0.62；95%CI：0.36-1.07；P=0.085。兩組在無局部復發(fā)生存期和總生存期方面未發(fā)現差異。該研究結果具有重要意義且頗具創(chuàng)新性，為原發(fā)性局限性高危UPS、黏液纖維肉瘤和肢體及軀干部位LPS患者的一線治療提供了一種新的可行選擇。此外，該研究為進一步探索免疫檢查點抑制劑在局限性肉瘤中的應用奠定了基礎。未來的研究可以探索免疫檢查點抑制劑與新輔助化療的聯合應用，利用基于阿霉素的方案在肉瘤中誘導的免疫浸潤變化。國際合作對于開展研究以增加知識和改善患者預后至關重要。結論?本文回顧的論文突出了2023/2024年在軟組織肉瘤認知和治療方面的重大進展。對端粒和有絲分裂功能遺傳性缺陷的基因研究揭示了散發(fā)性肉瘤強大的遺傳基礎，強調了對肉瘤患者及其家屬進行基因篩查的重要性。這一發(fā)現凸顯了進一步研究探索這些基因見解臨床實用性以及開發(fā)預防干預措施的必要性。2期HYPORT-STS試驗表明，軟組織肉瘤的3周大分割術前放療方案是可行的，并且在安全性和療效上與傳統(tǒng)的5周方案相似。這種更短的方案可以為患者提供更便捷的治療選擇，有可能在不影響治療效果的情況下提高患者的生活質量。對在?？坪头菍？浦行慕邮苤委煹母鼓ず笕饬龌颊呱娼Y局的比較證實，在高容量專科中心接受治療可顯著提高生存率。因此，Sarculator列線圖已根據病例數量的新數據進行了更新。這些發(fā)現支持將腹膜后肉瘤的治療集中在?？浦行?，以優(yōu)化患者的預后。STRASS和STREXIT隊列的匯總分析強調了術前放療對高分化和1、2級去分化脂肪肉瘤患者的潛在益處，這表明應根據腫瘤組織學制定個性化的治療方法。然而，在更廣泛的患者群體中未觀察到顯著的生存獲益，這表明在選擇這種治療方法時需要謹慎篩選患者。Nirogacestat治療韌帶樣瘤的3期試驗表明，與安慰劑相比，其在減少腫瘤進展和改善生活質量方面具有顯著療效。雖然存在一些不良反應，包括卵巢功能障礙，但Nirogacestat為韌帶樣瘤，尤其是癥狀性或進展性病例，提供了一種有前景的新全身治療選擇。已完成的3期隨機對照試驗表明，對于晚期平滑肌肉瘤患者，阿霉素聯合曲貝替定的治療方案比阿霉素單藥更有效，為平滑肌肉瘤患者的一線治療開辟了新的選擇。最后，另一項已完成的3期隨機對照試驗表明，對于肢體或軀干部位原發(fā)性局限性UPS/MFS或LPS患者，放療聯合帕博利珠單抗的治療方案優(yōu)于放療單藥，有可能提高生存率?？傊ツ赀@些具有代表性的論文中討論的不同主題，凸顯了軟組織肉瘤的巨大異質性。由于各種組織學類型和解剖位置的罕見性，進行針對特定人群的大規(guī)模研究具有挑戰(zhàn)性，因此進展并不容易取得。肉瘤中心的科學家、臨床醫(yī)生以及患者之間的持續(xù)合作，對于開展新項目、將這些研究結果轉化為臨床實踐，以及進一步提高軟組織肉瘤等罕見病患者的預后和生活質量至關重要。?