產(chǎn)科中心

問題34：妊娠期甲狀腺毒癥的病因？妊娠期甲狀腺毒癥患病率為1%，其中臨床甲亢占0.4%，亞臨床甲亢占0.6%。分析病因，Graves病占85%，包括妊娠前和新發(fā)Graves??；妊娠甲亢綜合征（Syndromeof Gestational Hyperthyroidism，SGH）也稱為一過性甲亢（transienthyperthyroidism），占10%；甲狀腺高功能腺瘤、結(jié)節(jié)甲狀腺腫、葡萄胎等僅占5%[53，54]。 推薦7-1：T1期血清TSH<0.1mIU/L，提示存在甲狀腺毒癥的可能。應當進一步測定FT4、TT3和TRAb、TPOAb。但是禁忌131碘攝取率和放射性核素掃描檢查。更不能做131碘治療。（推薦級別A）問題35：妊娠甲亢綜合征（SGH）的診斷？SGH發(fā)生在妊娠前半期，呈一過性，與hCG產(chǎn)生增多，過度刺激甲狀腺激素產(chǎn)生有關(guān)[54]。臨床特點是8~10周發(fā)病，心悸、焦慮、多汗等高代謝癥狀，血清FT4和TT4升高，血清TSH降低或者不能測及，甲狀腺自身抗體陰性。本病與妊娠劇吐（Hyperemesis Gravidarum）相關(guān)，30~60%妊娠劇吐者發(fā)生SGH。妊娠劇吐臨床表現(xiàn)為妊娠早期劇烈地惡心、嘔吐，體重下降5%以上，伴有脫水和酮癥，血清hCG水平升高，發(fā)病率0.5~10/1000[55]。Tan等報告39例妊娠甲亢合并妊娠劇吐，妊娠8~9周FT4升高至40pmol/L,妊娠14-15周FT4恢復正常，妊娠19周TSH仍處于被抑制狀態(tài)。SGH需要與Graves病甲亢鑒別，后者常伴有眼征及TRAb、TPOAb等甲狀腺自身抗體陽性。推薦7-2血清TSH<0.1mIU/L，F(xiàn)T4>妊娠特異參考值上限，排除妊娠甲亢綜合征（SGH）后，甲亢診斷可以成立。（推薦級別A） 問題36：妊娠甲亢綜合征的處理？SGH以對癥治療為主。妊娠劇吐需要控制嘔吐，糾正脫水，維持水電解質(zhì)平衡。不主張給予ATD治療[56]，因為一般在妊娠14~18周，血清甲狀腺激素可以恢復至正常。當SGH與Graves甲亢鑒別困難時，可以短期使用ATD（如PTU）。Graves病甲亢不易緩解，需要ATD進一步治療。推薦7-3：妊娠甲亢綜合征（SGH）與胎盤分泌過量的hCG有關(guān)，治療以支持療法為主，糾正脫水和電解質(zhì)紊亂。不主張給予ATD治療。（推薦級別A）問題37：Graves病婦女懷孕前治療方法的選擇？如果Graves病患者選擇甲狀腺手術(shù)切除或者131碘治療，有下述推薦要點：⑴患者TRAb高滴度，計劃在兩年內(nèi)懷孕者，應當選擇甲狀腺手術(shù)切除。因為應用131碘治療后，TRAb保持高滴度持續(xù)數(shù)月之久，影響胎兒的質(zhì)量[57]；⑵131碘消甲治療前48小時，需要做妊娠試驗，核實是否懷孕，以避免131碘對胎兒的輻射作用；⑶甲狀腺手術(shù)或者131碘消甲治療后6個月方可懷孕。這個階段接受L-T4的替代治療，使血清TSH維持在0.3~2.5mIU/L水平。如果Graves病患者選擇ATD治療，有下述推薦要點：⑴甲巰咪唑（MMI）和丙硫氧嘧啶（PTU）對母親和胎兒都有風險；⑵MMI有可能致胎兒畸形的風險，所以建議計劃懷孕前停用MMI，改換PTU。妊娠T1期優(yōu)先選用PTU，MMI為二線選擇；⑶T1期過后，再改換為MMI，避免PTU的肝臟毒性發(fā)生。 妊娠期間甲狀腺功能狀態(tài)與妊娠結(jié)局直接相關(guān)[58,59]。甲狀腺毒癥控制不良與流產(chǎn)、妊娠高血壓、早產(chǎn)、低體重兒、宮內(nèi)生長限制、死產(chǎn)（胎兒在分娩時死亡）、甲狀腺危象及孕婦充血性心衰相關(guān)[60]。 推薦7-4：已患甲亢的婦女最好在甲狀腺功能控制至正常后懷孕，以減少妊娠不良結(jié)局。（推薦級別A） 問題38：控制妊娠期發(fā)生的甲亢如何選擇藥物？常用的抗甲狀腺藥物（ATD）有兩種：MMI和PTU。MMI致胎兒發(fā)育畸形已有報告，主要是皮膚發(fā)育不全和“甲巰咪唑相關(guān)的胚胎病”，包括鼻后孔和食管的閉鎖、顏面畸形[61]。所以在懷孕前和妊娠T1期優(yōu)先選擇PTU，避免使用MMI。但是最近美國FDA報告PTU可能引起肝臟損害，甚至導致急性肝臟衰竭，建議僅在妊娠T1期使用PTU，以減少造成肝臟損傷的幾率[62]。所以，除T1期外，優(yōu)先選擇MMI。PTU與MMI的等效劑量比是10：1到15：1 (即PTU100mg = MMI 7.5-10mg )。ATD起始劑量取決于癥狀的嚴重程度及血清甲狀腺激素的水平?？偟膩碚f，ATD起始劑量如下：MMI5~15mg/天,或者PTU 50~300mg/天，每日分次服用。對于PTU引起的急性肝衰竭國內(nèi)尚缺乏調(diào)查報告。在PTU和MMI轉(zhuǎn)換時應當注意監(jiān)測甲狀腺功能變化及藥物不良反應（特別是血象和肝功能）。 β腎上腺素受體阻斷劑，普萘洛爾20~30mg/天，每6-8小時服用，對控制甲亢高代謝癥狀有幫助。應用β受體阻滯劑長期治療與宮內(nèi)生長限制、胎兒心動過緩和新生兒低血糖癥相關(guān)，使用時應權(quán)衡利弊，且避免長期使用[63]。β腎上腺素受體阻斷劑可用于甲狀腺切除術(shù)前準備。，推薦7-5：控制妊娠期甲亢，T1期優(yōu)先選擇PTU，MMI為二線選擇。T2、T3期優(yōu)先選擇MMI。（推薦級別E） 推薦7-6：控制妊娠期甲亢，不推薦ATD與L-T4聯(lián)合用藥。因為這樣會增加ATD的治療劑量，導致胎兒出現(xiàn)甲減。（推薦級別D） 問題39：妊娠期甲亢控制的目標？抗甲狀腺藥物可以通過胎盤屏障。為了避免對胎兒的不良影響，應當使用最小劑量的ATD實現(xiàn)其控制目標，即孕婦血清FT4值接近或者輕度高于參考值上限。治療起始階段每2~4周監(jiān)測一次TSH和FT4，達到目標值后每4~6周監(jiān)測一次[64]。應該避免ATD的過度治療，因為有導致胎兒甲狀腺腫及甲減的可能[65]。孕婦血清FT4是甲亢控制的主要監(jiān)測指標,因為血清TSH在妊娠期間幾乎測不到。不推薦血清TT3作為監(jiān)測指標，因為有文獻報道母體TT3達到正常時，胎兒的TSH已經(jīng)升高[66],但是T3型甲狀腺毒癥孕婦除外。從自然病程看，Graves病甲亢在妊娠T1期可能加重，此后逐漸改善。所以，妊娠中后期可以減少ATD劑量,在妊娠T3期有20~30%患者可以停用ATD[67];但伴有高水平TRAb的孕婦除外，這些病例中ATD需持續(xù)應用直到分娩。Graves病癥狀加重經(jīng)常發(fā)生在分娩后[68]。 推薦7-7：妊娠期間監(jiān)測甲亢的控制指標首選血清FT4?？刂频哪繕耸鞘寡錐T4接近或者輕度高于參考值的上限。（推薦級別B） 推薦7-8：應用ATD治療的婦女，F(xiàn)T4和TSH應當每2~6周監(jiān)測一次。（推薦級別B） 問題40：妊娠期間可否采取手術(shù)療法治療甲亢？ 妊娠期甲亢采取甲狀腺切除術(shù)的適應證是：⑴對ATD過敏；⑵需要大劑量ATD才能控制甲亢；⑶患者不依從ATD治療。如果確定手術(shù)，T2期是最佳時間。手術(shù)時測定孕婦TRAb滴度，以評估胎兒發(fā)生甲亢的潛在危險性[69]。推薦應用β受體阻斷劑和短期碘化鉀溶液(50~100mg/天)行術(shù)前準備[70]。 推薦7-9：妊娠期間原則上不采取手術(shù)療法治療甲亢。如果確實需要，甲狀腺切除術(shù)選擇的最佳時機是T2期的后半期。（推薦級別A） 問題41：孕婦TRAb滴度測定的意義？ TRAb滴度是Graves病活動的主要標志。TRAb滴度升高提示可能發(fā)生下列情況：①胎兒甲亢；②新生兒甲亢；③胎兒甲減；④新生兒甲減；⑤中樞性甲減。上述并發(fā)癥的發(fā)生依賴下述因素：①妊娠期間甲亢控制不佳可能誘發(fā)短暫的胎兒中樞性甲減[66,67]；②過量ATD與胎兒及新生兒甲減有關(guān)[68]；③在妊娠22~26周時高滴度TRAb是胎兒或新生兒甲亢的危險因素[71]；④95%活動性Graves甲亢的TRAb滴度升高，并且在甲狀腺切除手術(shù)后依然持續(xù)升高[57]。妊娠Graves病需要監(jiān)測TRAb的適應證[72]：①母親有活動性甲亢；②放射性碘治療病史；③曾有生產(chǎn)甲亢嬰兒的病史；④曾在妊娠期間行甲狀腺切除術(shù)治療甲亢[69]。在活動性Graves病或者既往Graves甲亢病史的孕婦，胎兒及新生兒甲亢的發(fā)病率分別為1%和5%，如果未及時診斷和予以治療會增加胎兒/新生兒甲亢的發(fā)病率及死亡率[73]。 妊娠24~28周時測定血清TRAb對評估妊娠結(jié)局是有幫助的。TRAb高于參考值上限3倍以上提示需要對胎兒行密切隨訪，最好與母嬰治療醫(yī)師合作。所以有人推薦在妊娠24~28周時檢測[74]，因為抗體濃度一般在妊娠20周時開始降低。 推薦7-10：如果Graves病甲亢，或者既往有Graves病病史，應當在妊娠24~28周測定血清TRAb。此時的TRAb滴度對評估妊娠結(jié)局有幫助。（推薦級別B） 問題42：胎兒和新生兒甲亢的診斷？Graves病妊娠婦女胎兒和新生兒甲亢的患病率約為1%。Mitsuda報告230例Graves病妊娠婦女，其中新生兒甲亢（包括亞臨床甲亢）發(fā)生率5.6%,新生兒一過性甲減占10.7%。母體甲狀腺刺激抗體通過胎盤到達胎兒，刺激胎兒甲狀腺，引起甲亢。主要發(fā)生于存在高滴度TRAb（TRAb>30%或者TSAb>300%）的Graves病婦女。通常于T2期發(fā)病，先有胎兒甲亢，出生后為新生兒甲亢。新生兒體內(nèi)的TSAb平均持續(xù)1個月，可以延至產(chǎn)后4個月。隨著新生兒TSAb消失，甲亢緩解。胎兒心動過速是懷疑胎兒甲亢的最早體征。心率>170/分，持續(xù)10分鐘以上。（胎兒心率的正常值是：妊娠21~30周，心率140次/分；妊娠31-40周，心率135次/分）。胎兒甲狀腺腫是另一個重要體征，發(fā)生在心動過速以前。超聲檢查是發(fā)現(xiàn)甲狀腺腫的主要方法，不同胎齡的甲狀腺體積已有報告。超聲檢查還可以發(fā)現(xiàn)胎兒骨齡加速和宮內(nèi)生長遲緩[75,76]。 新生兒甲亢的癥狀和體征通常在生后10天左右出現(xiàn)，由于母體抗甲狀腺藥物或抑制性抗體同時存在，癥狀體征可能在生后即出現(xiàn)或推遲至數(shù)天后。具有甲亢高危因素的新生兒，如存在功能性甲狀腺毒癥的證據(jù)、妊娠期母親接受過抗甲狀腺藥物、母體甲狀腺刺激免疫球蛋白滴度較高、具有繼發(fā)于TSH受體突變所致的新生兒甲亢家族史等，在出生后均應密切監(jiān)測新生兒甲狀腺功能。出現(xiàn)明顯甲狀腺毒癥，血清FT3、FT4、TT3和TT4水平增高，TSH降低即可診斷新生兒甲亢。 新生兒甲亢的治療包括抗甲狀腺藥物、碘劑和其他支持對癥處理。由甲狀腺刺激免疫球蛋白所致的新生兒甲亢為暫時性，當母體抗體從新生兒體內(nèi)清除之后即可恢復正常。 推薦7-11：對存在高滴度TRAb的孕婦，需要從T2期開始監(jiān)測胎兒心率，超聲檢查胎兒的甲狀腺體積。對于具有甲亢高危因素的新生兒，應密切監(jiān)測其甲狀腺功能。 問題43：Graves甲亢哺乳期如何治療？哺乳期間適量服用ATD是安全的。因為PTU的肝臟毒性原因，應當首選MMI。MMI劑量達到20~30mg/天，對于母嬰都是安全的[77]。PTU可以作為二線藥物，300mg/天也是安全的。服藥方法是在哺乳后分次服藥，并且監(jiān)測嬰兒的甲狀腺功能。 推薦7-12：哺乳期抗甲狀腺藥物應當首選MMI，20~30mg/天劑量是安全的。PTU作為二線藥物。ATD應當在哺乳后服用。（推薦級別A）

早孕期流產(chǎn)并不罕見。國內(nèi)外很多醫(yī)學專家進行了大量研究，希望能找到早期流產(chǎn)的原因。至今，盡管還不能說已完全了解清楚，但“早孕流產(chǎn)是自然淘汰過程”這一觀點已被普遍接受。通常流產(chǎn)發(fā)生的時間越早，越可能是染色體異常所致。在早孕期流產(chǎn)者中，50%以上的原因是胚胎存在染色體異常，中孕期流產(chǎn)約35%存在染色體異常。毋庸置疑，這類染色體異常導致的流產(chǎn)沒有任何保胎的價值，而且能夠成功保胎的幾率也很小。 自然受孕多不需要補充孕酮 在自然受孕情況下，妊娠前6周孕婦體內(nèi)孕酮水平由卵巢黃體產(chǎn)生且水平較低，僅為10~20納克。妊娠8周后，隨著能夠分泌孕酮的胎盤逐漸形成，孕酮水平才逐漸升高。不過在人工授精的特殊情況下，因胚胎需要孕酮扶植，通常要額外補充孕酮并在早期達到40納克左右。臨床上有不少準媽媽混淆了上述兩種情況，盡管是自然受孕也要求反復監(jiān)測孕酮水平，進而大劑量補充孕酮，令醫(yī)生哭笑不得。 還有一種情況是沒有看清孕酮監(jiān)測劑量單位帶來的誤會。目前臨床常用的不同試劑盒有的單位為納克，有的則是納摩爾，因此最好請醫(yī)生幫助換算為相同單位后再進行比較。 孕酮缺乏所致早期流產(chǎn)較少見 導致孕早期流產(chǎn)的原因很多，除染色體異常外，還有一些慢性疾病、子宮畸形等情況。盡管孕酮水平過低也是孕早期流產(chǎn)的原因之一，但很少見，以至于產(chǎn)科最權(quán)威的《William產(chǎn)科學》竟未將其列在常見的早孕期流產(chǎn)常見原因之列。對于孕酮水平低下和胚胎發(fā)育不良這兩個因素，到底是先有孕酮缺乏造成胚胎發(fā)育不良，還是胚胎發(fā)育不良影響了孕酮水平，目前普遍認為是未知的。 因此，早孕期補充孕酮僅適用于一些特殊的孕婦，如黃體功能欠缺者、孕早期卵巢手術(shù)后。對于既往有自發(fā)性早產(chǎn)史以及妊娠中期發(fā)現(xiàn)宮頸管縮短的患者，可推薦使用特殊類型孕激素制劑，預防早產(chǎn)的發(fā)生；對于大多數(shù)自然妊娠的準媽媽，孕早期反復監(jiān)測并補充孕酮是沒有必要的