山東大學第二醫(yī)院

公立三甲綜合醫(yī)院

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疾病： 肝癌
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甲胎蛋白的玄機很多（一）在所有癌癥標志物中，第一特異的就是甲胎蛋白，其次要數男性的前列腺特異性抗原。一、甲胎蛋白是什么？甲胎蛋白——甲種胎兒球蛋白，在三維結構上呈球形，所以是“球蛋白”。它顯然是來自胎兒，由胎兒肝細胞和卵黃囊所分泌。在胎兒，它有正常生理功能，比如體內物質運輸等。但在成人已經失去意義，所以成人血液中的含量很低。血液正常值的上限是20微克/升，絕非7、8、9！二、甲胎蛋白高了，就一定是肝癌嗎？顯然不一定。以下非肝癌會出現(xiàn)甲胎蛋白升高，甚至很高：第一，孕婦，一般就在100左右，一般不會超過300，孕后期最高，生產后迅速下降到正常值。很顯然，新生兒血液中的甲胎蛋白也是高的。第二，生殖腺腫瘤，如男性的睪丸癌、女性的卵巢癌，還有惡性畸胎瘤。第三、爆發(fā)性肝炎，或者稱重型肝炎。包括急性、亞急性、慢加急性肝炎，肝細胞突然大量破壞，然后肝細胞開始再生，再生的肝細胞顯然“不成熟”，幼小如胎兒肝細胞，所以會分泌甲胎蛋白，有時高到超過1000，我們醫(yī)生在排除肝臟占位后會很淡定。第四，胃腸道炎癥、長期服用肝毒性藥物、酗酒等，也會導致甲胎蛋白輕度升高，但一定是輕度升高。三、確診肝癌了，甲胎蛋白就一定升高嗎？這是對“二”的補充。肝臟是由肝細胞、膽管上皮細胞和三套血管組成的。其他癌癥也可能入駐肝臟。所以有以下三種情況：第一，所謂原發(fā)性肝癌，實際上包括肝細胞肝癌、膽管細胞癌，只有在原發(fā)性肝細胞癌，肝細胞變得幼稚化，如同胎兒的肝細胞了，才會產生甲胎蛋白。第二，膽管細胞也會癌變，大概不到20%，原發(fā)性肝細胞癌占80%以上。膽管細胞癌，起源于各級膽管的上皮細胞，與肝細胞不是同一個祖宗，沒有產生甲胎蛋白的能力，所以癌變后甲胎蛋白不會升高。提請注意：膽管癌要比肝細胞癌的惡性程度高很多倍，務必早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療。第三，繼發(fā)性肝癌。雖然也被冠以“肝癌”二字，但是它屬于寄生性的癌癥，是由其他器官的癌癥轉移到肝臟的，肝臟是無辜受害者，所以是“既然”。最常見的是結直腸癌。臨床上不少直結腸癌病人，往往是先發(fā)現(xiàn)“肝癌”，然后才弄清楚了是直結腸癌。肝臟周圍器官如胃和胰腺癌，也很容易轉移到肝臟。又得提醒注意：是凡遠處器官轉移癌，一定是晚期癌癥。
新型溶瘤病毒最高腫瘤疾病控制率90%，可讓晚期腫瘤完全消失溶瘤病毒（oncolyticvirus，OV）是一類天然或經基因改造的病毒，能選擇性地感染并殺傷腫瘤細胞，對正常細胞損傷較小。與傳統(tǒng)免疫治療比，具有靶向性好、殺傷腫瘤途徑多、可基因編輯方向多樣等優(yōu)勢。2025年1月發(fā)表在《細胞》上的NDV-GT研究則展現(xiàn)了中國科學家的驚人創(chuàng)造力。NDV-GT的作用機制堪稱“三重殺手锏“：①首先是通過直接溶瘤作用，病毒在腫瘤內大量復制，引發(fā)細胞凋亡；②誘發(fā)血管栓塞，受損的腫瘤血管釋放血小板活化因子(PAF)，形成血栓切斷腫瘤血供；③激活免疫系統(tǒng)，抗Gal抗體與αGal結合，觸發(fā)補體風暴直接溶解腫瘤細胞，同時激活T細胞和NK細胞等免疫效應細胞。在臨床前研究中，NDV-GT展現(xiàn)出驚人的效果。食蟹猴原發(fā)性肝癌模型（與人類肝癌高度相似）實驗顯示，NDV-GT治療組（5只）在12周后腫瘤完全消失，生存率達到100%，而對照組平均僅存活4個月?；趧游飳嶒灥某晒Γ瑘F隊開展了針對多種晚期癌癥的臨床試驗。在23名參與試驗的患者（包括肝癌、卵巢癌、宮頸癌、肺癌、食管癌、直腸癌和乳腺癌等多種類型）中，20名可評估患者的結果顯示疾病控制率(DCR)高達90%，其中1例完全緩解(CR)，6例部分緩解(PR)，11例病情穩(wěn)定(SD)。安全性方面：大多數患者僅出現(xiàn)1-2級不良事件(AE)，無嚴重副作用或明顯的免疫中和抗體生成。這一技術具有“見效快、低毒性、成本效益高“的特點，真正實現(xiàn)了“讓老百姓治得起病“的目標。這兩項突破性研究代表了中國在溶瘤病毒領域的全球領先地位，不僅為癌癥治療提供了全新思路，更讓“用病毒治愈癌癥“從科幻走進現(xiàn)實。近期，全球頂級期刊Nature正式發(fā)表了一項溶瘤病毒VG161的臨床研究數據。這項研究首次證實了溶瘤病毒VG161在晚期肝細胞癌（HCC）中的臨床潛力，為難治性肝細胞癌困境帶來“破冰”曙光。該研究旨在評估溶瘤病毒VG161在難治性肝細胞癌患者中的安全性、藥代動力學及初步療效。結果顯示：在37例可評估的患者中，疾病控制率（DCR）為64.86%（24/37例病情穩(wěn)定）；客觀緩解率（ORR）為18.92%（7/37例腫瘤顯著縮?。?；中位無進展生存期（mPFS）為2.9個月，總生存期（mOS）為12.4個月。對于既往接受免疫檢查點抑制劑治療失敗大于3個月的患者效果更佳，中位總生存期翻倍（17.3個月vs.7.4個月）。此外，該研究還發(fā)現(xiàn)，非注射區(qū)病灶的壞死和縮小程度優(yōu)于注射區(qū)病灶，這提示了VG161可能通過激活全身免疫產生“遠隔效應”。溶瘤病毒VG161優(yōu)勢：1.免疫荒漠變綠洲：溶瘤病毒治療后腫瘤內殺傷性T細胞增加了5倍；2.“遠攻”優(yōu)于“近戰(zhàn)”：非注射區(qū)病灶的免疫反應更活躍，腫瘤的壞死和縮小程度優(yōu)于注射區(qū)病灶；3.耐藥逆轉機制：重塑免疫微環(huán)境，使“冷腫瘤”轉變?yōu)椤盁崮[瘤”。臨床試驗入組患者中，77%為乙肝相關肝癌。本研究還證實，抗乙肝病毒藥物不影響VG161的療效，這為中國肝癌患者提供了重要的治療選擇，更為解決腫瘤耐藥性問題開辟了新途徑。除了上述研究外，溶瘤病毒藥物YH01注射液也傳來喜訊。近日，天津醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院臨床試驗中心傳來消息，由映輝醫(yī)藥自主研發(fā)的溶瘤病毒藥物YH01注射液，在Ⅱ期臨床試驗中取得里程碑進展：首例入組的69歲高危膀胱癌患者經治療后評估達CR（完全緩解），腫瘤病灶完全消失。目前該研究仍在進行中項目名稱：YH01注射液膀胱灌注用于卡介苗（BCG）灌注治療無效或失敗的中高危非肌層浸潤性膀胱癌（NMIBC）患者的多中心的Ⅱ期臨床試驗。適應癥：非肌層浸潤性膀胱癌簡單入排標準①首次給藥前8周內經臨床膀胱鏡檢、尿液細胞學和病理組織學確診為中?；蚋呶７羌咏櫺园螂装òǜ呒墑eTa，任何T1或CIS）患者；②TURBT手術（經尿道膀胱腫瘤切除術）后至少一個療程的卡介苗（BCG）灌注治療失?。òy治、無反應及不耐受）或治療后復發(fā)，且不適合或不愿接受根治性膀胱切除術。③首次給藥2個月前至首次給藥2周前（-60天至14天）接受了TURBT（必要時可行二次切除），且所有腫瘤均不可見。截止到目前全球已批準上市的溶瘤病毒包括：Latima公司開發(fā)的ECHO-7（商品名：Rigvir）用于治療黑色素瘤；H101（柯瑞）在中國獲得批準，用于治療鼻咽癌和頭頸部癌；T-VEC（商品名：Imlygic）在美國獲得批準，用于治療黑色素瘤，隨后該產品在歐盟也獲得批準；Delytact在日本獲批，用于治療惡性膠質瘤。同時，近年來我國批準的用于各類惡性腫瘤臨床試驗的溶瘤病毒產品數量也迅速增加。溶瘤病毒獲批情況近日，TheLancetOncology發(fā)表LOKON001研究結果，顯示LOAd703（溶瘤病毒）聯(lián)合白蛋白結合型紫杉醇（NAB-P）+吉西他濱治療晚期胰腺導管癌安全可行。該研究是一項非隨機、1/2期研究，納入了2016年至2019年年齡在18歲及以上既往接受過治療或未經治療的不可切除或轉移性胰腺導管癌患者21例，均接受標準28天NAB-P（125mg/m2）+吉西他濱（1000mg/m2，最多12個周期）+LOAd703（每2周1次）。21例患者接受500μL的LOAd703，分別每次注射5×1010（劑量1，3例）、1×1011（劑量2，4例）或5×1011（劑量3，14例）的病毒顆粒到胰腺腫瘤或轉移灶中，共注射6次。主要研究終點為至少接受過1劑LOAd703患者的安全性和治療后免疫應答情況。在2016年12月2日至2019年10月17日期間，21名患者的安全性可評估。中位隨訪時間為6個月(IQR4-10)，數據截止日期為2023年1月5日。LOAd703最常見的不良事件是發(fā)熱(21例患者中14例[67%])、疲勞(8例[38%])、發(fā)冷(7例[33%])和肝酶升高(5例[24%]、4例[19%]、4例[19%])，除了在劑量3時出現(xiàn)短暫的3級轉氨酶升高外，所有不良事件均為1-2級。沒有達到最大耐受劑量，因此確定劑量3是nab-紫杉醇加吉西他濱聯(lián)合使用時評價最高的安全劑量。在16例可進行T細胞檢測的患者中，15例(94%)注射LOAd703后CD8+效應記憶細胞和腺病毒特異性T細胞的比例增加。18例可評估活動性的患者中有8例(44%，95%CI25-66)有客觀反應。研究初步結論LOAd703聯(lián)合nab-紫杉醇+吉西他濱治療晚期胰腺導管腺癌是可行且安全的。為了建立這種新的化學免疫治療方法，LOKON001的第2組正在進行中，該組結合了LOAd703、nab-紫杉醇加吉西他濱和atezolizumab。2022年，一項研究溶瘤病毒pelareorep與PD-L1抑制劑和化療的組合療法作為一線治療晚期/轉移性胰腺導管腺癌（PDAC）患者的1/2期臨床試驗結果顯示，該聯(lián)合療法在晚期/轉移性胰腺導管癌患者中的客觀緩解率（ORR）達到70%，幾乎為歷史對照試驗中平均客觀緩解率（25%）的三倍。除胰腺癌以外，溶瘤病毒在其他實體瘤方面也取得了良好的療效。黑色素瘤T-VEC的首個人體1期臨床試驗旨在評估其安全性，并確定給藥方案。30名標準治療后疾病進展的乳腺癌、黑色素瘤、頭頸癌或結直腸癌患者被納入研究，T-VEC總體耐受性良好。1～2級疲勞、惡心、發(fā)熱、寒戰(zhàn)和注射部位疼痛是最常報告的不良反應。試驗確定的有效治療方案為先給予患者初始劑量106PFU/ml，3周后提升劑量至108PFU/ml，每兩周一次，所有病灶單次注射總劑量不得超過4ml。一項開放標簽的2期多中心臨床試驗納入50例不可切除晚期黑色素瘤患者，主要終點為客觀緩解率（ORR）。ORR為26%，完全緩解（CR）率為16%，部分緩解（PR）率為10%。OPTiM是一項隨機、開放標簽、3期臨床試驗，共納入436例ⅢB/C～Ⅳ期黑色素瘤患者，比較T-VEC與GM-CSF的療效，主要終點為持續(xù)緩解率（DRR）。初步分析表明T-VEC達到主要終點，DRR顯著改善（16.3%vs.2.1%；P＜0.001）。T-VEC組ORR為26.4%，GM-CSF組為5.7%。同時，T-VEC相比于GM-CSF顯著延長患者至治療失敗時間（TTF），T-VEC組和GM-CSF組中位TTF分別為8.2個月和2.9個月（HR，0.42；95%CI，0.32～0.54）。兩組中位OS分別為23.3個月和18.9個月（HR，0.79；95%CI，0.62～1.00）。與之前的研究結果類似，T-VEC顯示出可耐受的安全性?；贠PTiM結果，T-VEC于2015年被FDA批準用于晚期黑色素瘤患者治療，隨后在澳大利亞和以色列也獲得類似批準。但是T-VEC在歐洲獲批用于Ⅲ～ⅣM1a期患者，因為該亞組患者DRR和ORR獲益更為顯著。膠質瘤2018年，NEJM發(fā)表了美國杜克大學利用改造的脊髓灰質炎病毒（PVSRIPO）進行的成人復發(fā)性膠質瘤OV治療的2期臨床試驗，其結果表明21%的患者在治療后生存時間超過24個月，并出現(xiàn)了生存期平臺現(xiàn)象，提示這部分患者有可能長期生存。該研究展現(xiàn)了OV治療在成人惡性膠質瘤的良好應用前景。2021年，NEJM發(fā)表OV治療兒童高級別膠質瘤患者的研究結果。研究人員通過對1型單純皰疹病毒（HSV-1）進行遺傳改造以去除其神經毒性和在正常細胞中的復制能力，提高了治療安全性。該研究采用“3+3”的1期臨床試驗設計，共入組12例復發(fā)幕上高級別膠質瘤（10例膠質母細胞瘤，1例間變星型細胞瘤和1例高級別膠質瘤），均為IDH野生型和難治型病例（至少兩次治療失?。＝Y果顯示：治療具有較高的安全性，治療相關不良反應輕微，未發(fā)現(xiàn)治療相關的3~4級不良反應或病毒在體內復制征象；患者接受治療后的中位生存時間為12.2月，明顯長于歷史對照組的5.6個月，提示該治療可能具有良好的治療效果。膀胱癌目前，多種OV治療卡介苗難治性NMIBC的臨床研究正在開展。CG0070是一種基于腺病毒血清型的OV，編碼GM-CSF，已經在一項1/2期試驗中進行了評估。結果顯示，接受一次或多次膀胱內灌注的35例患者中，完全緩解率為48.6%，中位緩解時間為10.4個月。2期試驗納入45例卡介苗難治性NMIBC患者，CG0070的6個月完全緩解率達47%。CG0070的耐受性良好；最常報告的治療相關不良事件包括膀胱痙攣、血尿和排尿困難。尿路感染是最常見的治療相關感染性事件（16%），其他可能與OV相關的事件包括流感樣癥狀和疲勞。目前，CG0070聯(lián)合帕博利珠單抗治療類似患者的試驗正在進行中，期中分析報告了很有前景的結果（NCT04387461）。nadofaragenefiradenovec是一種復制缺陷的、非溶瘤腺病毒，能夠將基因傳至尿路上皮細胞，特別是編碼人類IFNA2B基因的cDNA。多中心3期試驗納入157例患者，單次膀胱內灌注nadofaragenefiradenovec。在沒有高級別復發(fā)的情況下，允許在3、6和9個月內重復用藥，主要終點是在任何時候原位癌（有或沒有高級別Ta或T1腫瘤）患者的完全緩解?？傮w而言，53.4%的患者在第一次用藥后3個月內獲得完全緩解，45.5%的患者在12個月內保持緩解。最常見的3級不良事件是兩名患者的尿急（1%）。基于這些數據，美國食品藥品管理局批準nadofaragenefiradenovec膀胱內灌注治療卡介苗無反應的NMIBC。三陰性乳腺癌三陰性乳腺癌（TNBC）是一種侵襲性較強的乳腺癌類型，與其他預后良好的乳腺癌類型不同，三陰性乳腺癌極易發(fā)生遠處轉移及復發(fā)，5年生存率較低（三陰性乳腺癌為77%，乳腺癌整體為90%）。2023年，發(fā)表在Nature的研究指出，溶瘤病毒療法在三陰性乳腺癌新輔助治療領域也有著出色的表現(xiàn)。37名三陰性乳腺癌患者在手術前接受T-VEC溶瘤病毒聯(lián)合標準化療，治療后使用殘余腫瘤負荷（RCB）來評估治療效果，揭示溶瘤病毒療法提高了乳腺癌的完全切除率，近90%的患者在手術進行后的兩年沒有疾病復發(fā)，45.9%的患者（17/37）在治療后獲得完全緩解（腫瘤中沒有發(fā)現(xiàn)存活的癌細胞）。與此形成鮮明對比的是，僅化療的患者在手術進行后的兩年沒有疾病復發(fā)的概率僅約60%。
“雙艾組合“治療晚期肝癌的用法、療效和副作用”雙艾組合“是艾瑞卡（卡瑞利珠單抗）和艾坦（阿帕替尼）的簡稱?？ㄈ鹄閱慰故荘D-1抗體，是一種免疫治療，一般每2-3周靜脈滴注一次，每次200mg；阿帕替尼是一個口服藥，飯后半小時左右服用，每天1次，每次1粒（250mg）。CARES-310研究是雙艾組合用于晚期肝癌一線治療的關鍵注冊研究。在這項研究中，與第一代靶向藥索拉非尼相比，雙艾組合顯著延長了病人的生存期（中位生存期從15.2月延長到了23.8月，患者死亡風險下降36%），推遲了腫瘤進展（中位無進展生存期從3.7月延長到了5.6月，風險下降46%），提高了治療有效率（從5.9%提高到了26.8%）?；谶@項研究，雙艾組合目前已獲批用于不可切除肝癌的一線治療，并被國家衛(wèi)健委和中國臨床腫瘤學會等指南推薦。近期歐洲腫瘤內科學會（ESMO）也推薦了這一來自于中國的治療方案。另外，艾瑞卡和艾坦也已經分別獲批作為晚期肝癌的二線治療。因此，這兩個藥物有肝癌一線和二線治療的適應證，在臨床上被廣泛使用。作為一種抗腫瘤治療，雙艾組合存在一些副作用的。病人和家屬如果提前了解到藥物的常見副作用，在碰上不舒服的癥狀時，可以減少驚慌，幫助醫(yī)生一起處理。高血壓。這是最常見的副作用。因為高血壓比較隱蔽，血壓升高時病人可能沒什么不舒服，所以需要經常測量血壓，避免血壓急劇升高，造成腦出血等嚴重的后果。我們要求病人每天至少測量兩次血壓。這點比較容易做到，買一個家用的電子血壓計就行。如果血壓升高，及時咨詢經治醫(yī)生或者附近醫(yī)院就診，開一些降壓藥吃起來，這個副作用控制起來不難。手腳皮膚破損。癥狀較輕的病人只有手腳蛻皮，但也有部分病人皮損范圍較大，且疼痛得厲害，甚至影響雙腳行走和用手拿東西。如果出現(xiàn)了手腳皮膚的皮損，可以到藥店買尿素軟膏自行涂抹，幫助減輕癥狀。如果效果不好，且癥狀加重，只有將阿帕替尼減量甚至停藥。腹瀉。每天大便不超過5次，并且排便量不大，一般不需要處理。如果排便量太大并且次數太多，需要干預，口服易蒙?；蛘唿S連素就可以解決。但少數時候是免疫性腸炎引起的腹瀉，那治療起來比較困難，需要求助于有經驗的?？漆t(yī)生。皮膚毛細血管增生。艾瑞卡會導致皮膚表面出現(xiàn)血管瘤樣的表現(xiàn)，全身各處的皮膚都可能出現(xiàn)。多數情況下不影響生活質量，但嚴重時，血管瘤可能會被蹭破，導致出血和感染。在跟艾坦聯(lián)用時，毛細血管增生的發(fā)生率往往會比較低，但還是時有發(fā)生。牙齦紅腫甚至出血。一些病人在用藥期間會牙齦紅腫得厲害，出現(xiàn)牙疼，癥狀較重時甚至影響吃飯。一些病人一覺睡醒，嘴里都是血腥味。經常使用漱口水漱口，保持口腔清潔，避免牙齦感染，有一些幫助。聲音嘶啞。有些病人用藥后聲音會變得嘶啞，嚴重的病人甚至說不出話來，癥狀比較輕的病人會覺得嗓子里有口痰吐不出來?？梢允褂靡恍┭屎砗蛘呔捉揽谙闾牵瑤椭鷾p輕嗓子的炎癥。肺炎。治療過程中可能會出現(xiàn)胸悶、氣急的癥狀，需要做一個胸部CT，排除是不是有免疫相關性肺炎。如果疑似出現(xiàn)了這個副作用的話，需要求助有經驗的?？漆t(yī)生。皮疹。不少病人有皮膚瘙癢，或者原來就有的皮膚病加重了。大部分病人的皮炎都不太重，也不影響用藥，但是少部分病人會進展成嚴重的大皰性皮炎等嚴重并發(fā)癥。還有一些副作用比較隱蔽，需要通過化驗檢查主動發(fā)現(xiàn)：蛋白尿。如果用藥期間出現(xiàn)雙腳水腫，抽血查肝功能提示白蛋白很低，這時候需要排除蛋白尿引起的低蛋白血癥。診斷起來不困難，做一個尿常規(guī)檢查就可以了，必要時做一下“24小時尿蛋白”的定量檢查。肝功能不全（肝炎）。肝炎不嚴重時病人一般沒什么不舒服，或者只有厭食、厭油等癥狀，主要表現(xiàn)還是肝功能化驗時轉氨酶或膽紅素的升高。肝炎也可以進展到很嚴重的地步。每次在治療前，我們都要求病人化驗肝功能，確定了肝功能沒問題，才能繼續(xù)用藥。因為不少肝癌病人因為腫瘤較大，肝功能已經受到了影響，所以到底肝功能不正常是藥物引起的，還是腫瘤或者肝炎肝硬化引起的，鑒別起來有些困難，需要求助經治醫(yī)生或者其他有經驗的醫(yī)生。白細胞、血小板降低。病人使用藥物期間，白細胞和血小板降低比較常見，需要定期驗血查血常規(guī)。心肌炎。這個副作用的發(fā)生率非常低，但一旦發(fā)生，后果非常嚴重。跟其他副作用一樣，心肌炎早期病人沒有什么不舒服，等出現(xiàn)了胸悶、心慌、氣急等癥狀，治療起來就非常麻煩了。我們要求病人每次治療之前都做“心肌酶譜”的檢查，一旦出現(xiàn)了心肌炎的早期表現(xiàn)，及時停藥、及早使用激素治療。文獻報道，心肌炎的死亡率甚至達到了近一半。甲狀腺功能減退或激素水平降低。部分病人在用藥一個月以后覺得全身乏力，干什么事情都覺得沒勁，而且食欲也明顯下降。這時候有必要抽血查甲狀腺功能和皮質醇水平。這個副作用并不可怕，口服優(yōu)甲樂或者可的松補充就行了。但更多的病人全身沒勁或者食欲下降跟甲狀腺功能減退沒有關系。還有一些非特異的癥狀，很難說跟用藥相關，例如全身沒勁、惡心、胃口下降等等，如果癥狀比較重的話，也要告訴醫(yī)生，請醫(yī)生幫忙判斷是藥物的副作用，還是腫瘤引起的。整體而言，與傳統(tǒng)的化療相比，雙艾組合的靶免治療的副作用要少很多。但是我們仍然不能掉以輕心，需要遵循醫(yī)生制定的定期檢查方案，每次抽血時不要嫌麻煩。如果出現(xiàn)了一些不舒服的癥狀，也及早告訴醫(yī)生，請醫(yī)生來幫忙判斷。早期發(fā)現(xiàn)、早期干預是副作用治療的關鍵。另外，這兩種藥物的療效和副作用在每次用藥后都會持續(xù)一段時間，即使已經停藥一兩個月了，還有可能出現(xiàn)這些副作用，所以需要做好長期的監(jiān)測。參考資料：QinS,etal.Lancet2023,DOI:10.1016/S0140-6736(23)00961-3VogelA,etal.ASCO202490PVogelA,etal.AnnOncol2025,DOI:10.1016/j.annonc.2025.02.006