淋巴細胞白血病

嵌合抗原受體T細胞（CAR-T細胞）是腫瘤治療的新興技術，通過基因工程將針對腫瘤抗原的單鏈可變區(qū)與共刺激分子的基因片段（CAR）整合至T細胞基因組并在T細胞上表達，CAR蛋白的胞外結(jié)構(gòu)特異識別腫瘤抗原，并啟動下游信號通路，使CAR-T細胞增殖、活化，發(fā)揮靶向腫瘤殺傷效應[1]。2017年8月，美國食品和藥物管理局批準全球首個商業(yè)化CAR-T細胞產(chǎn)品用于治療難治/復發(fā)急性B淋巴細胞白血病（r/rB-ALL），兒童及年輕成人r/rB-ALL完全緩解（CR）率達85%，1年總體生存率及無病生存率分別達72%及51%[2]。截至2021年11月30日，國內(nèi)醫(yī)療機構(gòu)共開展209項CAR-T細胞治療r/rB-ALL的臨床研究，其中8項為國家藥品監(jiān)督管理局批準開展的新藥臨床研究，其余為研究者發(fā)起的臨床研究。目前CAR-T細胞在r/rB-ALL的常用靶點為CD19和CD22。鑒于國內(nèi)已開展多項CAR-T臨床研究，并有2項CAR-T產(chǎn)品上市，但臨床工作者對CAR-T細胞治療的指征、細胞制備、療效評估、并發(fā)癥診斷與處理等缺乏系統(tǒng)認識。為此中華醫(yī)學會血液學分會白血病淋巴瘤學組、中國抗癌協(xié)會血液腫瘤專業(yè)委員會造血干細胞移植與細胞治療學組組織相關專家編寫本項共識，旨在提高臨床醫(yī)護工作者對CAR-T細胞治療r/rB-ALL的實踐能力，為進一步開展臨床研究和治療提供指導意見。一、入選及排除標準本共識的入選與排除標準參考目前已上市的CD19CAR-T細胞治療ALL臨床應用說明[3]，鑒于國內(nèi)外大部分工作尚處于臨床研究階段，本項共識也匯集了臨床研究目前常用的入排標準[4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16]。以下入排標準作為參考建議，研究者可根據(jù)臨床研究的目標進行調(diào)整。（一）入選標準1．根據(jù)中國抗癌協(xié)會血液腫瘤專業(yè)委員會、中華醫(yī)學會血液學分會白血病淋巴瘤學組制定的《中國成人急性淋巴細胞白血病診斷與治療指南（2021年版）》[17]診斷為r/rB-ALL。難治性白血病：誘導治療結(jié)束（一般指4周方案或Hyper-CVAD方案）未能取得CR/血細胞未完全恢復的CR（CRi）；白血病復發(fā)：已取得CR的患者外周血或骨髓又出現(xiàn)原始細胞比例>5%或出現(xiàn)髓外疾病。2．白血病細胞經(jīng)免疫學檢測確診靶抗原陽性。3．血清總膽紅素、血肌酐≤正常值范圍上限2倍，血清ALT和AST≤正常值范圍上限3倍。4．超聲心動圖左心室射血分數(shù)（LVEF）≥45%。5．受試者無肺部活動性感染，非吸氧狀態(tài)下經(jīng)皮動脈血氧飽和度≥92%。6．乙肝表面抗原陽性患者CAR-T治療處理參考《靶向B細胞和漿細胞的CAR-T細胞治療中防治乙型肝炎病毒再激活的中國專家共識（2021年版）》[18]。7．預估生存期在3個月以上。8．ECOG評分0~2分。（二）排除標準1．原發(fā)病廣泛累及胃腸道、呼吸道、心血管等空腔臟器導致功能障礙的患者。2．心電圖提示有QT間期延長，既往患有嚴重心律失常等嚴重心臟病者。3．嚴重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）疾患，如頻繁的癲癇發(fā)作病史。4．伴有嚴重的活動性感染（單純性尿路感染、細菌性咽炎除外）。5．篩選前4周內(nèi)有活疫苗接種。6．對細胞產(chǎn)品中任何一種成分有過敏史者。7．妊娠或哺乳期患者。二、淋巴細胞采集目前臨床治療和臨床研究主要采用患者自體淋巴細胞制備CAR-T細胞，但在患者因疾病原因無法接受淋巴細胞采集或自體淋巴細胞采集或制備失敗時，可考慮采用HLA相合或者半相合供者的淋巴細胞制備異基因來源CAR-T細胞[19]?；颊咦泽w淋巴細胞采集應滿足以下要求[20]：采集前12周內(nèi)無其他異基因細胞治療史；采集前4周內(nèi)無聚乙二醇-門冬酰胺酶或供者淋巴細胞輸注史；采集前2周內(nèi)無抗移植物抗宿主病（GVHD）治療、免疫調(diào)節(jié)藥物、長效G-CSF或長春堿類藥物應用史；采集前5d內(nèi)無短效G-CSF應用史；采集前3d內(nèi)無短效細胞毒藥物或系統(tǒng)性糖皮質(zhì)激素應用史；采集前1d內(nèi)行血常規(guī)檢測，淋巴細胞絕對計數(shù)>0.1×109/L（>0.5×109/L為佳）。一般應用血細胞分離機單采單個核細胞，目標細胞量應根據(jù)CAR-T細胞制備工藝而定，建議采集1×107以上T淋巴細胞。對于異基因造血干細胞移植（allo-HSCT）后復發(fā)的患者，CAR-T細胞治療具有潛在的致GVHD風險。對于allo-HSCT后復發(fā)患者，大多采用原供者的淋巴細胞進行CAR-T細胞制備，如無法獲得原供者淋巴細胞，也可采用受者體內(nèi)的淋巴細胞進行CAR-T細胞制備。國內(nèi)外多個臨床研究報道allo-HSCT后復發(fā)患者接受CAR-T細胞治療后GVHD發(fā)生率不一，供者來源CAR-T細胞治療后GVHD發(fā)生率為4.7%~71.4%[19,21,22,23]，受者來源CAR-T細胞治療后GVHD發(fā)生率為18.2%~38.5%[22,23]；另有研究報道對于半相合移植后復發(fā)患者，供者來源CAR-T細胞治療后GVHD發(fā)生風險較受者來源高[23]。為避免CAR-T細胞治療誘發(fā)或加重GVHD，建議allo-HSCT后復發(fā)患者在GVHD得到控制的基礎上，接受CAR-T細胞治療，并在CAR-T細胞輸注后密切觀察GVHD的發(fā)生情況。對并發(fā)GVHD的患者，臨床處理參照《中國異基因造血干細胞移植治療血液系統(tǒng)疾病專家共識（Ⅲ）——急性移植物抗宿主?。?020年版）》[24]。三、CAR-T細胞治療前橋接化療與預處理方案對于部分疾病進展迅速的ALL患者需要在淋巴細胞采集術后與CAR-T細胞治療前進行橋接化療，橋接化療方案應充分考慮CAR-T細胞輸注時間，一般建議：CAR-T細胞輸注前4周內(nèi)不用聚乙二醇-門冬酰胺酶；CAR-T細胞輸注前1周內(nèi)不用長春堿類、6-巰基嘌呤、6-硫鳥嘌呤、甲氨蝶呤、阿糖胞苷、門冬酰胺酶；CAR-T細胞輸注前3d內(nèi)不用系統(tǒng)性糖皮質(zhì)激素、羥基脲、酪氨酸激酶抑制劑[20]。CAR-T細胞回輸前淋巴細胞清除預處理方案：目前國內(nèi)外常用預處理化療方案為氟達拉濱25~30mg·m-2·d-1×3d，環(huán)磷酰胺250~300mg·m-2·d-1×3d或30mg·kg-1·d-1×2d或500mg·m-2·d-1×2d或750mg·m-2·d-1×1d（可根據(jù)患者的情況適當調(diào)整），一般于化療結(jié)束第2~3天回輸CAR-T細胞[4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16]。如患者在接受預處理化療后合并活動性感染、新發(fā)GVHD或預處理化療相關的嚴重不良反應（如心肺功能不全、嚴重低血壓等），需暫緩輸注CAR-T細胞，待病情控制后再回輸，CAR-T細胞輸注時間至多推遲至預處理化療結(jié)束后第14天，如超過第14天應根據(jù)血象情況再次予以預處理方案化療[3]。四、CAR-T細胞輸注患者在輸注CAR-T細胞前應置入雙腔或三腔中心靜脈導管。為預防輸注時與二甲基亞砜等低溫保存劑有關的輸注反應，患者回輸?shù)蜏乇４娴腃AR-T細胞前30~60min需使用對乙酰氨基酚或苯海拉明等藥物[25]。輸注CAR-T細胞前，應在患者床邊準備吸氧、吸痰等設備和包括腎上腺素在內(nèi)的緊急搶救藥物。告知患者如有氣促、皮疹、畏寒、胸痛和背痛等任何不適時，需及時向醫(yī)護人員報告。CAR-T細胞輸注劑量根據(jù)不同的產(chǎn)品臨床研究推薦劑量，一般為0.5×106/kg~1×107/kg。輸注CAR-T細胞時避免使用藥液過濾器或白細胞過濾輸血器[25]。輸注不良反應包括惡心、嘔吐、腹痛、寒戰(zhàn)、發(fā)熱，以及罕見的嚴重呼吸抑制、神經(jīng)毒性和心律失常等。發(fā)生輸注不良反應后處理原則包括減慢或暫停輸注CAR-T細胞，再次核查細胞制劑信息。如患者輸注不良反應癥狀不能緩解或持續(xù)加重，應立即停止輸注，如臨床判斷上述輸注不良反應為過敏導致，應立即進行抗過敏治療和搶救，并同時檢測CAR-T細胞制劑和患者外周血病原微生物，對患者外周血超敏C反應蛋白（CRP）、降鈣素原（PCT）、血常規(guī)、細胞因子等炎癥指標進行檢測。如考慮存在病原微生物污染的可能性時，應使用廣譜抗生素。有條件的單位在CAR-T細胞回輸后，應使用流式細胞術或PCR定期監(jiān)測體內(nèi)CAR-T細胞動態(tài)變化，為早期判斷臨床療效、鑒別診斷CAR-T細胞相關不良反應提供依據(jù)。CAR-T細胞回輸后患者可能會發(fā)生細胞因子釋放綜合征（CRS）和其他相關并發(fā)癥，應定期監(jiān)測生命體征、24h出入量、血常規(guī)、凝血功能、肝功能、腎功能、電解質(zhì)、乳酸脫氫酶（LDH）、CRP、鐵蛋白、細胞因子（IL-6、IFN-γ等）；建議有條件的單位將CAR-T細胞治療后出現(xiàn)嚴重血細胞減少患者轉(zhuǎn)入全環(huán)境保護的層流病床接受治療，嚴重粒細胞缺乏患者可使用喹諾酮類或含β內(nèi)酰胺酶抑制劑的復合青霉素制劑和抗真菌藥物預防細菌與真菌感染；對既往有癲癇發(fā)作病史、白血病中樞神經(jīng)系統(tǒng)浸潤或增強MRI提示腦膜T2信號強化的患者，應考慮進行左乙拉西坦抗癲癇預防性治療[26,27]。五、CAR-T細胞治療后并發(fā)癥評估與處理（一）CRS分級與處理CRS是CAR-T細胞輸注后最常見的并發(fā)癥，CAR-T細胞治療后細胞因子釋放導致發(fā)熱、低血壓、低氧血癥、心動過速、肝功能損害、腎功能損害、心功能損害、凝血功能障礙等一系列臨床癥狀。結(jié)合美國移植與細胞治療學會（ASBMT/ASTCT）有關CRS的分級標準[27,28]，提出以下建議：1．CRS1級：表現(xiàn)為發(fā)熱（體溫>38℃，伴或不伴其他體征），且排除其他發(fā)熱原因。臨床處理：非甾體抗炎藥控制體溫；排除可能的感染病原（血、尿、痰培養(yǎng)，肺部影像學等）；如合并粒細胞缺乏應用廣譜抗生素；如非甾體抗炎藥應用后體溫大于39℃超過10h或持續(xù)性發(fā)熱超過3d，可考慮應用IL-6受體拮抗劑托珠單抗（tocilizumab），體重30kg以下每次應用12mg/kg，體重30kg及以上每次應用8mg/kg，單次劑量不超過800mg，每8h可重復給藥，24h內(nèi)給藥不超過3次。2．CRS2級：表現(xiàn)為發(fā)熱伴低血壓（不需應用升壓藥）和（或）低氧血癥（需要低流量吸氧）。臨床處理：在上述1級CRS臨床處理方案基礎上，應用生理鹽水10~20ml/kg加強補液治療，如有必要可重復補液以維持血壓；如低血壓經(jīng)補液治療效果不佳，可考慮應用托珠單抗；低流量吸氧支持；如患者具有重度CRS高危因素（CAR-T細胞輸注3d內(nèi)出現(xiàn)CRS表現(xiàn)、高腫瘤負荷、合并其他基礎疾?。┗虻脱獕航?jīng)托珠單抗治療效果不佳或低灌注癥狀進展迅速，應用地塞米松10mg每6h1次或甲潑尼龍1~2mg/kg每6~12h1次。3．CRS3級：表現(xiàn)為發(fā)熱伴低血壓（需要一種血管活性藥維持血壓）和（或）低氧血癥（需要高流量鼻導管、面罩吸氧，無需機械通氣）。臨床處理：在2級CRS臨床處理方案基礎上，應用血管活性藥物維持血壓并進行心臟超聲評估；應用托珠單抗聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療，如療效不佳地塞米松可加量至20mg每6h1次；應用高流量吸氧。如果上述治療效果不佳，可考慮行血漿置換[29]。4．CRS4級：表現(xiàn)為發(fā)熱伴低血壓（需要多種升壓藥，但不包括血管加壓素）和（或）低氧血癥（需正壓機械通氣，包括CPAP、BiPAP和氣管插管）。臨床處理：患者應轉(zhuǎn)移至ICU加強監(jiān)護治療；繼續(xù)應用補液、托珠單抗、糖皮質(zhì)激素、血管活性藥物治療，加強血流動力學監(jiān)測；可應用大劑量甲潑尼龍（1g/d）沖擊治療，如臨床癥狀好轉(zhuǎn)，迅速減量；應用正壓機械通氣維持呼吸功能。如果上述治療效果不佳，可考慮行血漿置換[29]。（二）免疫效應細胞相關神經(jīng)毒性綜合征（ICANS）分級與處理ICANS是CAR-T細胞等免疫效應細胞引起的神經(jīng)系統(tǒng)毒性，表現(xiàn)為神經(jīng)及精神系統(tǒng)一系列臨床癥狀，包括精神狀態(tài)的改變、失語、不同程度的意識障礙、偏癱或癲癇等[28]。ICANS的診斷主要根據(jù)免疫效應細胞相關腦?。↖CE）評分（患者定向力、命名、指令執(zhí)行、書寫、計數(shù)能力），結(jié)合患者臨床癥狀和影像學改變，共分4級。根據(jù)ASTCT有關ICANS的分級標準[27,28]，提出以下建議，此建議主要適用于成人。1．ICE評分：由醫(yī)務人員在床邊對患者能力進行測定，滿分10分：①定向力（4分）：患者準確描述當前年、月，所在城市、醫(yī)院等4項；②命名（3分）：命名三個對象，如時鐘、筆、鈕扣等；③指令執(zhí)行（1分）：可執(zhí)行簡單指令（如展示2根手指、閉眼、伸舌等）；④書寫（1分）：寫一個標準句子；⑤計數(shù)能力（1分）：從100開始以10為單位倒數(shù)。2．ICANS1級：ICE7~9分，患者可自主蘇醒。臨床處理：防止誤吸，吸氧補液，暫禁食、禁飲；評估吞咽功能，若吞咽能力受損，將所有口服藥物和（或）營養(yǎng)物質(zhì)轉(zhuǎn)換為靜脈注射；避免使用抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物；對于煩躁不安的患者，可以使用低劑量的勞拉西泮或氟哌啶醇；眼底鏡檢查以評估視乳頭水腫程度；頭顱平掃/增強MRI；診斷性腰椎穿刺，測量腦脊液壓力；如患者有局灶性周圍神經(jīng)功能缺損，則行相關椎體MRI；若無法行MRI檢查，可選擇CT；如果ICANS同時并發(fā)CRS，則考慮使用托珠單抗8mg/kg靜脈滴注進行抗IL-6治療；如有持續(xù)癲癇狀態(tài)請神經(jīng)內(nèi)科協(xié)同治療。3．ICANS2級：ICE3~6分，患者可通過聲音喚醒。臨床處理：在1級ICANS處理方案基礎上，可靜脈使用地塞米松10mg每6h1次，或靜脈使用甲潑尼龍1mg/kg每12h1次；若伴有≥2級的CRS，則考慮轉(zhuǎn)入ICU治療。4．ICANS3級：ICE0~2分，患者可通過疼痛刺激喚醒或癲癇發(fā)作經(jīng)臨床治療可獲得控制或神經(jīng)影像學表現(xiàn)為局灶性腦水腫。臨床處理：在2級ICANS處理方案基礎上，建議患者轉(zhuǎn)移至ICU；神經(jīng)內(nèi)外科會診協(xié)同診治；如患者ICANS持續(xù)≥3級，則考慮每2~3d重復神經(jīng)影像學（MRI或CT）檢查。如患者伴有3級及以上視乳頭水腫，伴影像學腦水腫征象，或腦脊液壓力≥20mmHg（272mmH2O），需進行腦水腫對癥處理：應用大劑量糖皮質(zhì)激素如地塞米松10mg每6h1次或甲潑尼龍1g/d；將患者床頭端抬高至30度；應用甘露醇或高滲鹽水進行脫水治療；如果患者裝有Ommaya囊，引流腦脊液至腦脊液壓力<20mmHg（272mmH2O）；每日行頭顱CT，并根據(jù)臨床情況調(diào)整用藥，以防止腦水腫復發(fā)。5．ICANS4級：ICE0分；患者不能喚醒或需要反復的疼痛刺激喚醒；危及生命的持續(xù)性癲癇發(fā)作；嚴重運動功能障礙，如偏癱或癱瘓；神經(jīng)影像學上彌漫性腦水腫。臨床處理：在3級ICANS處理方案基礎上，可考慮機械通氣；如患者出現(xiàn)驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)，在神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師指導下控制癲癇發(fā)作，可應用苯巴比妥、勞拉西泮等治療，持續(xù)腦電圖監(jiān)測。（三）血細胞減少與感染B-ALL患者接受靶向CD19CAR-T細胞治療后3~4級中性粒細胞減少發(fā)生率為53%~94.3%，3~4級貧血發(fā)生率為51.4%~68.0%，3~4級血小板減少發(fā)生率為41%~53%，其中3~4級中性粒細胞減少持續(xù)時間可長達14~19.5d[4,30,31,32]。1．預防性措施：接受CAR-T細胞治療的患者應做到全環(huán)境保護，有條件者建議在無菌層流設施中接受CAR-T細胞治療；注意保持口腔、消化道、生殖道清潔；同時避免劇烈運動。2．血制品輸注：患者貧血癥狀明顯、血紅蛋白<60g/L應及時輸注紅細胞。對血紅蛋白≥60g/L而體能狀況較弱、耐受性較差的患者也應根據(jù)臨床情況及時輸血。當血小板計數(shù)<20×109/L或有出血癥狀可輸注輻照血小板，當血小板輸注無效時應輸注HLA配型血小板。合并有凝血功能異常時應及時輸注凝血酶原復合物、新鮮冰凍血漿、纖維蛋白原或冷沉淀改善凝血功能。3．集落刺激因子：因考慮髓系集落刺激因子可能與CRS發(fā)生有關，CAR-T細胞回輸后兩周內(nèi)或CRS癥狀緩解前慎用髓系集落刺激因子，避免應用粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子[3,33]。4．粒細胞缺乏伴發(fā)熱：對粒細胞缺乏伴發(fā)熱患者應使用經(jīng)驗性抗生素治療，并積極進行微生物學和影像學檢查，明確病原微生物和感染部位，根據(jù)病原微生物及藥敏結(jié)果調(diào)整抗生素方案；應至少每3d復查1次全血細胞計數(shù)、肝腎功能、電解質(zhì)、PCT和CRP；具體參考《中國中性粒細胞缺乏伴發(fā)熱患者抗菌藥物臨床應用指南（2020年版）》進行治療[34]。（四）B細胞缺陷由于CAR-T細胞靶向的CD19、CD22等抗原為B細胞特異且廣泛表達，CAR-T細胞靶向殺傷B-ALL細胞同時，還會清除表達CD19、CD22等的正常B細胞，從而導致B細胞免疫功能缺陷。建議CAR-T細胞治療后應定期復查B淋巴細胞數(shù)量和免疫球蛋白。每月至少1次靜脈注射丙種球蛋白10g，并將IgG維持在4mg/L以上。建議患者CAR-T細胞治療后連續(xù)3個月應用甲氧芐氨嘧啶-磺胺甲唑（如果過敏可選擇噴他脒）和阿昔洛韋/伐昔洛韋分別預防肺孢子菌和單純皰疹病毒/水痘帶狀皰疹病毒[20]。目前關于CAR-T治療后如何進行免疫接種尚缺乏足夠證據(jù)[20,27,35]。歐洲血液與骨髓移植協(xié)會（EBMT）和ASTCT聯(lián)合發(fā)布的專家共識建議在患者接受CAR-T細胞治療后至少6個月再行預防接種。應優(yōu)先給患者接種滅活流感疫苗、13-價肺炎鏈球菌疫苗和流感嗜血桿菌疫苗[20]。（五）噬血細胞性淋巴組織細胞增生癥/巨噬細胞活化綜合征（HLH/MAS）HLH/MAS是一組由于促炎性細胞因子大量釋放、巨噬細胞和淋巴細胞的過度活化、伴隨吞噬血細胞現(xiàn)象的綜合征。在CAR-T細胞治療過程中，HLH/MAS常繼發(fā)于中重度CRS，有研究者報道其發(fā)生率小于1%[27]。臨床表現(xiàn)為持續(xù)性發(fā)熱、肝脾大、全血細胞減少，以及骨髓、肝、脾、淋巴組織發(fā)現(xiàn)噬血現(xiàn)象等。傳統(tǒng)HLH/MAS診斷標準不完全適合CAR-T治療相關的HLH/MAS，國際上部分學者提出CAR-T細胞治療相關HLH/MAS往往有以下臨床表現(xiàn)：鐵蛋白水平>10000μg/L、肝功能不全（膽紅素、轉(zhuǎn)氨酶升高）、腎功能不全（尿量減少、血肌酐升高）、呼吸功能不全（影像學有肺水腫證據(jù)）以及骨髓穿刺/組織器官活檢提示組織細胞噬血現(xiàn)象[27]。CAR-T細胞治療相關HLH/MAS一線治療方案可按3級CRS處理方案，應用托珠單抗聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療，根據(jù)病情，可考慮加用蘆可替尼5~10mg每日2次治療[36]，或行血漿置換，每次3000ml，連續(xù)3d[29]。初始治療48h后無改善者可加用依托泊苷75~100mg/m2，根據(jù)臨床表現(xiàn)和血清學檢查，4~7d后可重復使用。六、復發(fā)的預防與治療r/rB-ALL患者經(jīng)CAR-T細胞治療后可取得近90%的CR率，但接近半數(shù)患者仍將復發(fā)。有多種因素與CAR-T細胞治療后復發(fā)有關：①患者CAR-T治療前疾病狀態(tài)：CAR-T治療前高腫瘤負荷、中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病累及、髓外疾病、CAR-T治療后MRD持續(xù)陽性或轉(zhuǎn)陽、經(jīng)CAR-T治療無效或復發(fā)、allo-HSCT治療后復發(fā)、高危細胞遺傳學及分子生物學異常（如TP53突變、KMT2A基因重排）。②CAR-T細胞制備質(zhì)量與治療過程：CAR-T細胞制備轉(zhuǎn)染效率低、體外增殖能力差、應用異基因CAR-T細胞產(chǎn)品、CAR-T治療后患者體內(nèi)CAR-T細胞擴增低下、CAR-T細胞耗竭標志表達升高[37]。目前預防復發(fā)有以下策略：①CAR-T治療后嚴密監(jiān)測MRD和B淋巴細胞，如MRD轉(zhuǎn)陽或持續(xù)升高，對有靶向藥物靶標的患者進行靶向治療，或進行聯(lián)合化療。②CAR-T細胞治療橋接allo-HSCT，CAR-T細胞治療后是否需要橋接allo-HSCT目前國際上尚無定論，國內(nèi)多家醫(yī)療機構(gòu)臨床研究表明，CAR-T細胞治療橋接allo-HSCT可以顯著減少CAR-T治療后復發(fā)，提高患者長期生存率。并且研究表明在CAR-T治療后MRD陰性階段橋接allo-HSCT更加有助于減少復發(fā)，CAR-T細胞治療不增加allo-HSCT相關并發(fā)癥[38,39,40]；另有國際專家共識建議對具有上述復發(fā)高危因素患者在CAR-T治療后3~6個月橋接allo-HSCT[37]。③國內(nèi)多家醫(yī)療機構(gòu)臨床研究表明，不同靶點CAR-T細胞序貫治療，如靶向CD19CAR-T細胞序貫靶向CD22CAR-T細胞治療顯著降低患者復發(fā)率，提高患者無病生存率[11,41]。七、CAR-T細胞治療療效評估與隨訪CAR-T治療后應根據(jù)《中國成人急性淋巴細胞白血病診斷與治療指南（2021年版）》[17]對患者骨髓、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、髓外疾病進行原發(fā)病療效評估。目前尚無前瞻性研究提供CAR-T治療后隨訪方案，建議：CAR-T治療后前半年每1~2個月、半年后每3~6個月復查骨髓，其中骨髓MRD監(jiān)測除了通過常規(guī)的流式細胞術，可通過更加敏感手段評估，如融合基因或特定基因突變的實時定量PCR、Ig高通量測序等[42]。每月檢測1次外周血B細胞（流式細胞術）、免疫球蛋白水平、全血細胞計數(shù)、肝腎功能和電解質(zhì)。參考文獻[1]HuangR,LiX,HeY,etal.RecentadvancesinCAR-Tcellengineering[J].JHematolOncol,2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網(wǎng)上盛傳120萬一針的抗癌藥，是CAR-T（細胞免疫療法）的一種藥品，這種療法是治療癌癥的新型免疫療法，號稱能“一針清零癌細胞”。雖然此藥對某些腫瘤效果良好，但價格昂貴一般家庭負擔不起。幸運的是，有很多患者通過加入臨床試驗的方法可以免費應用到此類藥物，即治療了疾病又不用支付藥物的費用，狠賺了一把。過去的CAR-T產(chǎn)品主要是針對B淋巴細胞或骨髓瘤，而對于急性髓系白血病或復發(fā)T急性淋巴沒有相應的CAR-T。目前我中心已有針對此方面的CAR-T藥物，對于復發(fā)急性髓系白血病應用傳統(tǒng)治療復發(fā)難治藥物仍不能控制，以及T淋巴細胞白血病復發(fā)卻沒有更好的方案，可嘗試應用此方法治療，如果幸運控制病情可使自己有進一步進行移植的機會。參與此試驗的好處是：藥物是免費的，大部分化驗檢查是免費的；相比較于化療治療，這是最新的方法，對于大部分化療治療無效的急性髓系白血病或T淋巴細胞白血病是有效的；治療成功能使自己橋接到移植，提高移植療效。需要加入的條件：注意自己發(fā)病時免疫表型是否表達CD7。年齡一定是大于14歲而不超過60歲的患者。如果有意愿會有進一步篩查化驗（具體費用大部分是報銷的)。

急性B淋巴細胞白血病（B-ALL）是一種較常見的白血病，常規(guī)治療方法為化療和造血干細胞移植，隨著免疫治療和靶向治療的發(fā)展近幾年B-ALL的治愈率不斷提高。然而原發(fā)難治和復發(fā)的B-ALL（r/r B-ALL）預后差，多數(shù)病例再次通過化療和異基因造血干細胞移植（Allo-HSCT）難以治愈。如何改善r/r B-ALL的預后一直是研究的熱點。我院研究團隊在使用CD19-22 兩種CART序貫治療、經(jīng)CART緩解后橋接Allo-HSCT以及Allo-HSCT后復發(fā)采用CD19-22 CART序貫治療等方面均取得了優(yōu)異的成績，顯著改善了r/r B-ALL的預后。兒童r/r B-ALL采用續(xù)貫CD19-22 CART治療的1年無病生存率（LFS）高達79.5%（發(fā)表于《Blood》2019年）；經(jīng)CART緩解后橋接Allo-HSCT的1年總生存率（OS）達87.7%（發(fā)表于《British Journal of Haematology》2019年）；Allo-HSCT后復發(fā)采用CD19-22 CART序貫治療的OS為87.5%，殘留白血病（MRD）陰性的LFS為58.3%（2019年EBMT被選為主席會場發(fā)言并獲評Best of EBMT的工作）。2019年11月15日-17日，由中國抗癌協(xié)會血液腫瘤專業(yè)委員會、湖北省抗癌協(xié)會血液腫瘤專業(yè)委員會主辦，華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院血液科承辦的“2019臨床細胞免疫治療及造血干細胞移植大會”在美麗的江城武漢成功舉辦。本次大會聚焦血液病熱點話題，分設造血干細胞移植論壇、細胞免疫治療論壇、淋巴瘤/骨髓瘤論壇及多場青年論壇，眾多血液腫瘤專家齊聚武漢，分享最新研究進展和臨床成果。我院吳彤主任、劉雙又主任和潘靜主任受邀出席了本次大會，分享我院在r/r B-ALL治療中所取得的成績。大會現(xiàn)場 吳彤主任（左二）與劉雙又主任（左一）、潘靜主任（右一）大會合影 吳彤主任：難治/復發(fā)B-ALL采用CART緩解后橋接Allo-HSCT，1年總生存率87.7%，無病生存率73.0%r/r B-ALL預后差，挽救性化療僅有30%能達完全緩解（CR）；挽救性Allo-HSCT的LFS僅約20%-30%。多項研究證實，CD19-CART可使70%-90%r/r B-ALL達到CR，但大多數(shù)隨后復發(fā)且多為CD19陰性的復發(fā)。目前，CART緩解后橋接Allo-HSCT是否改善LFS還存在爭議。吳彤主任所帶領的團隊對52例r/r B-ALL經(jīng)CART緩解后橋接減低強度（RIC）的清髓Allo-HSCT，該組患者42.3%的病例具有預后不良的基因及染色體改變。采用上述預處理方案，所有患者均順利植入，急性GVHD、慢性GVHD及病毒激活均顯著降低，非復發(fā)死亡率僅為1.9%，1年的OS和LFS分別為87.7%和73.0%，顯著改善了此類患者的預后。該研究成果被今年的EBMT選為發(fā)言并被《British Journal of Haematology》接受發(fā)表。此外，吳彤主任還分享了Allo-HSCT后復發(fā)經(jīng)CART緩解后二次Allo-HSCT的臨床經(jīng)驗。強調(diào)二次Allo-HSCT的預處理原則為適當減低強度及個體化；同時強調(diào)選擇更好的供者非常重要，供者選擇原則除了HLA配型適合以外，還需要造血及免疫功能正常，較少具有血液及免疫疾病遺傳易感基因變異。為了減少移植后復發(fā)，針對高?；颊咭浦埠蠼ㄗh采用靶向藥物維持治療。目前有6例B-ALL患者Allo-HSCT后復發(fā)經(jīng)CART緩解治療后接受二次Allo-HSCT，中位隨訪7（5-14）月，除1例移植后4個月MRD轉(zhuǎn)陽，經(jīng)治療后再次MRD轉(zhuǎn)陰外，其余5例均為持續(xù)完全緩解狀態(tài)。吳彤主任現(xiàn)場報告 劉雙又主任：B-ALL移植后復發(fā)續(xù)貫CD19-22 CART治療總體生存率為87.5%，MRD陰性的無病生存率為58.3%，中位無病生存 12.5個月劉雙又主任指出，Allo-HSCT后復發(fā)的B-ALL傳統(tǒng)治療預后極差，需要探索新的治療。CD19-CART治療對r/r B-ALL效果顯著，但單一靶點的CART治療復發(fā)率仍高，很難維持長期緩解。近年來，靶向CD22的CART對r/r B-ALL也顯示了良好療效。因此，我們先后序貫使用CD19和CD22-CART治療Allo-HSCT后復發(fā)的B-ALL，以期提高長期LFS。我們的研究顯示，初次CART治療后84.4%的患者可獲得MRD陰性的CR，序貫另一種CART可顯著提高LFS。中位隨訪10個月，24例完成序貫CD19-22 CART治療患者的OS和MRD陰性的LFS分別為87.5%和58.3%，中位LFS為12.5個月，顯著優(yōu)于傳統(tǒng)治療，可謂取得突破性進展。因此，該項研究成果在今年的EBMT上被選為大會前六名的優(yōu)秀論文摘要，并獲邀在主席研討會進行大會報告并獲選Best of EBMT的工作。在今年即將召開的美國血液學年會（ASH）上，劉雙又主任也將進行有關CART副作用處理的相關機制研究的口頭發(fā)言。劉雙又主任現(xiàn)場報告 潘靜主任：序貫CD19-22 CART治療非移植的兒童r/r B-ALL，1年LFS和OS分別為79.5%和92.3%潘靜主任提到，最初CD19- CART對B-ALL的療效非常顯著，但1年內(nèi)的復發(fā)率比較高。針對CD19-CART治療后復發(fā)這一棘手問題，團隊做了大量工作和研究創(chuàng)新，之后將目光轉(zhuǎn)向和CD19靶點相似的CD22靶點上。我們的研究表明CD22-CART在誘導r/r B-ALL的緩解方面非常有效，并且為隨后的移植提供了實現(xiàn)持久緩解的寶貴窗口。研究中有11例患者后續(xù)橋接移植，移植后的1年LFS達71%，該項研究成果于今天5月發(fā)表于血液學領域高水平的期刊Leukemia雜志。團隊對CD22-CART的復發(fā)機制進行研究后發(fā)現(xiàn)，第一次回輸CD22-CART細胞后，會出現(xiàn)CD22部分下調(diào)，而復發(fā)后二次回輸CD22-CART細胞時，患者仍然可以獲得CR。然而二次復發(fā)后，患者的CD22表達并未再下調(diào)，而是其體內(nèi)無法檢測到CART細胞以及B細胞的恢復。因此，CART細胞的持續(xù)存在是患者能夠獲得持續(xù)CR的重要因素。是否所有患者CART治療緩解后都要橋接移植呢？能否能通過CART治療達到長期緩解呢？基于臨床實踐，潘靜主任研究了20例采用CD19-CART治療后序貫CD22-CART治療的兒童r/r B-ALL，結(jié)果顯示1年的LFS和OS分別為79.5%和92.3%。該項研究成果已被血液學領域高水平的期刊BLOOD在線發(fā)表。潘靜主任在即將舉行的ASH會議上將繼續(xù)分享后續(xù)研究成果，就CART治療緩解后哪一部分患者需要進行造血干細胞移植進行口頭發(fā)言。潘主任現(xiàn)場報告小結(jié)：三位主任的報告涵蓋了CART療法及CART聯(lián)合造血干細胞移植的熱點話題，通過真實世界的數(shù)據(jù)為參會嘉賓及在線觀看的血液同仁展示了r/r B-ALL治療的新策略與出色結(jié)果。與此同時，高博醫(yī)療集團北京博仁醫(yī)院在治療r/r B-ALL方面所取得的優(yōu)異成績也得到業(yè)界的認可與贊賞。北京博仁醫(yī)院始終堅持臨床、科研全方位發(fā)展，用學術精神引領醫(yī)院發(fā)展，并不斷探索新技術、新方法，力求最大程度提高治療效果，為眾多血液病患者帶來生的希望。

人體血液中的細胞分為三大系統(tǒng)，紅細胞、白細胞和血小板。白細胞是人體血液中非常重要的一類血細胞，可以分為五種類型。使用儀器或人工方法，可以對這五類細胞分別計數(shù)，稱之為白細胞分類計數(shù)。五類白細胞中，中性粒細胞占50%-70%，淋巴細胞占20%-40%，單核細胞占3%-8%，嗜酸性粒細胞占1%-5%，嗜堿性粒細胞不超過1%。淋巴細胞是白細胞的一種，是由淋巴器官產(chǎn)生，是機體免疫應答功能的重要細胞成分。如果出現(xiàn)了淋巴細胞增高，多見于病毒感染、結(jié)核病、百日咳、傳染性單核細胞增多癥、傳染性淋巴細胞增多癥、淋巴細胞白血病、淋巴肉瘤等。所以如果出現(xiàn)了淋巴細胞數(shù)增高，建議到醫(yī)院進行系統(tǒng)的診治，結(jié)合血項的其他檢查，骨髓性的檢查，可以明確診斷。

首先要知道，血液中正常的紅細胞、白細胞和血小板都是由骨髓里面的“造血干細胞”增殖分化而來的。白細胞的種類較多，有粒細胞和單核細胞（統(tǒng)稱為髓系細胞）、還有B淋巴細胞、T淋巴細胞、NK細胞等。在正常白細胞的分化過程中，如果是淋巴細胞，就會表達淋系的標記、而關閉髓系的表達。同樣，如果是髓系細胞，就會表達髓系的標記、而關閉淋系的表達。但發(fā)生白血病時，情況就不一樣了，雖然是淋巴細胞白血病，也主要表達淋系的標記，但由于分化異常，淋巴細胞同時也會表達一些髓系的標記，如CD13、33、123、MPO等，這些髓系標記中，只有MPO的表達是最特異的。也就是說，如果沒有MPO的表達，其他的表達不會影響急淋白血病的治療效果。同樣，在髓系白血病細胞中，也可以表達一些淋系的標記，很多標記也是不影響髓系白血病的治療效果的，所以家長們不用太擔心。* 本文系原創(chuàng)文章，歡迎大家轉(zhuǎn)載，但請注明出處“本文引自北京兒童醫(yī)院鄭胡鏞大夫文章”

1、孩子谷丙、谷草、總膽紅素、直接膽紅素一直都在正常范圍內(nèi)，可我發(fā)現(xiàn)堿性磷酸酶和乳酸脫氫酶一次比一次高，這兩項高不知道代表什么意思?應該如何處理呢？是藥物還是飲食？堿性磷酸酶高和鈣磷代謝有關，注意長期補鈣、補充維生素D治療；兒童在生理性的骨骼發(fā)育期，堿性磷酸酶活力可比正常人高1～2倍，處于生長期的青少年也可以升高。但是，堿性磷酸酶如果超過2倍正常值，需要警惕膽汁淤積性肝損傷。乳酸脫氫酶如果持續(xù)高，且明顯超過正常值時，需引起警惕，因為腫瘤活動時，它的指標會偏高，注意定期做骨髓檢查。2、口服維持期如果不按照基礎量吃6MP，吃不夠量白細胞也可以控制到2-3之間是不是也可以？醫(yī)學上是以看白細胞為主，還是以藥量必須吃夠為主？一般來說，由于每個孩子對6MP存在明顯的個體差異，我們主要是根據(jù)白細胞計數(shù)來調(diào)整藥量的，也就是說盡量把白細胞控制在2-3×109/L之間，中性粒細胞在1×109/L左右。這樣既到達了治療白血病的目的，又不使白細胞抑制太低而容易發(fā)生機體感染。3、口服剛開始，很難控制很多生活上的小細節(jié)沒做好，導致孩子因為發(fā)燒和癢疹停了2次6MP，口服期老是停藥是不是很不好??？多多摸索經(jīng)驗，減少感染，當然是盡量不中斷用藥為好。您已經(jīng)是很細心的家長了，加油！4、維持治療期間，我還需要定期給孩子口服磺胺么？復方新諾明（復方磺胺甲基異惡唑）——我們常簡稱“磺胺”。在維持化療過程中，孩子的免疫力也非常低下，也容易患卡氏肺囊蟲肺炎，一旦患上這種疾病是相當危重、甚至會有生命危險的！因此在白血病維持期間，我們也建議需要定期口服磺胺，一般每個月至少吃2輪（一輪三天）。5、維持治療期間，孩子可以正?；顒用矗吭诰S持治療期間，可選擇開闊的室外活動場所進行散步、慢跑、打羽毛球等活動，可以根據(jù)孩子的體力逐步增加活動量，以不感覺疲勞為宜。本文系吳珺醫(yī)生授權好大夫在線（www.btabogados.com）發(fā)布，未經(jīng)授權請勿轉(zhuǎn)載。

急淋到了維持階段,家長們都松了口氣,可以整月在家自己服藥,定期回院復查了，這時候很多問題就要試著自己處理了：1.口服藥物也是化療的一部分，要認真對待，也要盡可能完整緊湊，如果遇到因血常規(guī)或肝腎功異常，不得不停藥，也要等口服藥物結(jié)束后再去醫(yī)院進行階段強化治療，不要以為在家口服不重要，結(jié)果口服劑量不足同樣會影響療效；但如果停藥時間過長，使骨穿腰穿的間隔太久，就需要跟醫(yī)生聯(lián)系后再決定了。2.服藥前的查血很重要，尤其是維持階段初期，不確定孩子對藥物的反應大小，一定不可以只吃不查，有些孩子肝臟對6-MP的解毒功能比較差，一旦發(fā)生不可逆的肝腎損害就后悔莫及了。對血常規(guī)的解讀可參考前面的《讀懂血常規(guī)》一文。3.對于醫(yī)生規(guī)定的劑量,家長們不可擅自調(diào)整,也務必出院前了解清楚。正確的服藥方式是：復查血常規(guī)及肝腎功無異常后，開始口服氨甲喋呤（MTX）每周一次，共三周，6-巰基嘌呤（6-MP）每晚一次，共21天，兩種藥是同時開始的，有家長以為6-MP結(jié)束后再開始口服MTX，也有的家長覺得一次服的MTX太多，自己分開與6-MP一樣每天口服，還有家長將兩種藥物搞顛倒了，該每天口服的每周吃，該每天吃的每天吃，這些做法都是不正確的，會影響治療效果或增加身體損害，家長們一定認真對待，實在弄不清了，可以與病房聯(lián)系，務必保證口服藥物的療效。另外，在家口服藥物的時間，孩子們應當注意合理營養(yǎng)，適當運動，要像個普通孩子一樣生活，不要過度保護，保持心情愉快，為恢復免疫系統(tǒng)做最大的努力，為將來順利停藥做好過渡。