慢性淋巴細胞白血病

并不是所有的“大顆粒淋巴細胞白血病”都需要立即治療，該病起病及進展都是緩慢的，一部分患者可以先隨訪觀察、定期復查。只有腫瘤負荷高、血象損害嚴重的患者，才需要立即進行治療。但這種治療，通常也不是強烈的化療，而是以口服免疫調節(jié)劑為主，部分復發(fā)難治的患者可以嘗試靶向藥物治療。有患者問我，這個病能活多久？其實這種緊張，我很理解，但任何一個醫(yī)生都不能算命。從大概率來說，目前大多數(shù)人活10年以上是沒問題的。10年之后，隨著醫(yī)學科技的進步，整體的生存期恐怕遠遠不止10年。任何時候，都要樂觀積極、心存希望。

引言慢性淋巴細胞白血?。–LL）作為一種常見的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，其診斷和治療策略在不斷演進。近年來，隨著分子生物學技術的發(fā)展以及臨床研究的深入，CLL的診治取得了顯著的突破。本文結合2025年最新的NCCN指南、ASH/EHA會議的前沿成果以及相關臨床試驗數(shù)據(jù)，對CLL的診斷與治療進展進行全面綜述。一、流行病學慢性淋巴細胞白血?。–LL）在全球范圍內的流行病學特征存在一定的差異。在歐美等西方國家，CLL是成人白血病中最為常見的類型之一。據(jù)相關統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，其年發(fā)病率約為每十萬人中有4-5例，且隨著年齡的增長，發(fā)病率呈顯著上升趨勢。在65歲以上的老年人群中，CLL的發(fā)病率尤其突出，約占所有白血病病例的30%-40%。在性別分布方面，男性的發(fā)病率通常略高于女性，比例約為1.5:1至2:1。這可能與男性的遺傳易感性、激素水平以及生活方式等因素有關。從種族角度來看，白種人的發(fā)病率相對較高，而亞洲、非洲等地區(qū)的發(fā)病率則相對較低。在亞洲國家，CLL約占成人白血病的10%-20%，年發(fā)病率通常低于每十萬人2例。但值得注意的是，隨著醫(yī)療水平的提高、診斷技術的進步以及環(huán)境因素的變化，近年來亞洲地區(qū)CLL的發(fā)病率也呈現(xiàn)出逐漸上升的態(tài)勢。在地域分布上，城市地區(qū)的發(fā)病率往往高于農村地區(qū)，這可能與城市環(huán)境中的化學物質暴露、生活壓力以及醫(yī)療資源的可及性等因素相關。此外，一些職業(yè)暴露因素，如長期接觸苯、染發(fā)劑等化學物質，以及接受過放射線治療的人群，其CLL的發(fā)病風險也有所增加。同時，家族遺傳因素在CLL的發(fā)病中也具有一定的作用，若家族中有親屬患有CLL等血液系統(tǒng)疾病，個體的發(fā)病風險可能會提高2-3倍。二、臨床表現(xiàn)與體征慢性淋巴細胞白血病的臨床表現(xiàn)多樣，常見的有：?淋巴結腫大：常為無痛性、進行性腫大，常見于頸部、腋窩、腹股溝等部位。?脾臟腫大：可導致左上腹墜脹感或疼痛。?貧血相關癥狀：如乏力、頭暈、心悸等。?感染：由于免疫功能低下，患者容易反復發(fā)生感染，常見的感染部位包括呼吸道、泌尿道等。?出血：血小板減少時可出現(xiàn)皮膚瘀點、瘀斑、鼻出血、牙齦出血等。三、診斷與分期更新（一）診斷標準慢性淋巴細胞白血病的診斷需要綜合考慮以下幾個方面：?外周血單克隆B淋巴細胞計數(shù)達到或超過5×10?/L，并持續(xù)3個月以上（若具有典型的免疫表型特征，這一時間可適當縮短）。?免疫表型特征為細胞表面標志物呈現(xiàn)CD19+、CD5+、CD23+、CD200+，表面免疫球蛋白（sIg）呈弱表達（dim），且κ/λ輕鏈表現(xiàn)為限制性表達。?形態(tài)學上，外周血涂片以小淋巴細胞為主，涂抹細胞較為多見，幼稚細胞的比例通常不超過55%。（二）分期1.Rai分期?0期：僅有淋巴細胞增多。?I期：淋巴細胞增多伴淋巴結腫大。?II期：淋巴細胞增多伴脾大或肝大。?III期：淋巴細胞增多伴貧血（血紅蛋白<110g/L）。?IV期：淋巴細胞增多伴血小板減少（<100×10?/L）。2.Binet分期?A期：血和骨髓中淋巴細胞增多，<3個淋巴結區(qū)腫大。?B期：血和骨髓中淋巴細胞增多，≥3個淋巴結區(qū)腫大。?C期：除上述外，伴有貧血（血紅蛋白<100g/L）或血小板減少（<100×10?/L）。（三）預后指數(shù)CLL-IPI具體內容根據(jù)總得分，將患者分為低危（0-1分）、中危（2-3分）、高危（4-6分）和極高危（7-10分）。CLL-IPI不同分組的結局（四）起始治療指征以下情況通常被認為是CLL起始治療的指征：?出現(xiàn)進行性骨髓衰竭的證據(jù)，如貧血和/或血小板減少進行性加重。?存在巨脾（如左肋緣下>6cm）或進行性或有癥狀的脾腫大。?有巨塊型淋巴結腫大（如最長直徑>10cm）或進行性或有癥狀的淋巴結腫大。?淋巴細胞進行性增多，如2個月內淋巴細胞增多>50%，或淋巴細胞倍增時間（LDT）<6個月。?自身免疫性溶血性貧血和/或血小板減少對皮質類固醇或其他標準治療反應不佳。?至少存在下列一種疾病相關癥狀：在過去6個月內無明顯原因的體重下降≥10%；嚴重疲乏（如ECOG體能狀態(tài)≥2；不能進行常規(guī)活動）；無感染證據(jù)，體溫>38.0℃，持續(xù)2周以上；無感染證據(jù)，夜間盜汗1個月以上。四、治療策略的革新（一）一線治療分層根據(jù)TP53狀態(tài)以及患者的體能狀況，一線治療方案可進行如下分層：1.無del(17p)/TP53突變：?年輕/健康患者：可選擇BTK抑制劑（如伊布替尼、澤布替尼）或BCL-2抑制劑（如維奈克拉）聯(lián)合抗CD20單抗進行限時治療。這種聯(lián)合治療方案旨在提高初始治療的深度和持久性，為患者帶來長期的無病生存。?老年/虛弱患者：BTK抑制劑單藥持續(xù)治療是一個可行的選擇。例如，RESONATE-2研究的10年隨訪結果顯示，接受該治療方案的患者總生存期與正常人群接近，充分證明了其在老年/虛弱患者中的有效性和安全性。?伴del(17p)/TP53突變：對于這部分患者，治療選擇相對有限但仍有新的希望。優(yōu)先考慮的治療方案包括BTK抑制劑，如澤布替尼，或者新型的細胞免疫療法如CAR-T療法（如Lisocabtagenemaraleucel，ORR達43%）。表2：2025年NCCN推薦一線治療方案（二）復發(fā)/難治（R/R）CLL治療突破在復發(fā)/難治性CLL的治療領域，一系列新型藥物和治療方法展現(xiàn)出了令人鼓舞的療效。1.新型BTK抑制劑：?非共價BTK抑制劑（如匹妥布替尼）：能夠有效地克服C481S耐藥突變這一臨床難題。ASH2024會議的報告顯示，其客觀緩解率（ORR）高達76.7%，中位無進展生存期（PFS）達到14個月，為耐藥患者帶來了新的治療選擇。2.BTK降解劑（NX-5948）：在Ⅰ期臨床試驗中表現(xiàn)出色，ORR達到69.2%，并且對中樞神經系統(tǒng)的病灶顯示出了一定的有效性，為解決CLL中樞侵犯這一棘手問題提供了新的思路。3.雙特異性抗體（Epcoritamab）：CD20×CD3雙抗單藥治療復發(fā)/難治性CLL取得了顯著的療效，ORR為62%，完全緩解（CR）率達到33%，為患者提供了一種無需化療的新型治療選擇。4.CAR-T細胞療法：Lisocabtagenemaraleucel獲得了FDA的批準，用于治療復發(fā)/難治性CLL。其ORR為43%，CR率為18%，微小殘留?。∕RD）陰性率高達63%，顯著改善了患者的生存質量和預后。為了更直觀地展示復發(fā)/難治性CLL的治療選擇流程，圖1提供了詳細的決策路徑。圖1：R/RCLL治療選擇流程圖五、2024-2025年重要臨床試驗匯總為了更全面地了解CLL治療領域的最新進展，表3總結了關鍵臨床試驗的結果。表3：關鍵臨床試驗結果（2024ASH/EHA）六、未來方向與挑戰(zhàn)盡管CLL的治療在過去幾年取得了巨大的進步，但仍面臨著一些亟待解決的問題和挑戰(zhàn)。1.MRD驅動的治療策略：固定療程的聯(lián)合治療方案（如伊布替尼+維奈克拉）在CAPTIVATE試驗中顯示出了深度緩解的效果，但停藥后的復發(fā)風險仍需要長期的隨訪觀察。如何優(yōu)化治療療程和維持策略，以實現(xiàn)持久的緩解甚至治愈，是未來研究的重要方向之一。2.耐藥機制破解：隨著靶向治療藥物的廣泛應用，耐藥問題日益突出。針對BTK/PLCG2突變等耐藥機制的新型降解劑以及聯(lián)合用藥方案（如BCL-2抑制劑+非共價BTK抑制劑）成為當前研究的熱點。深入了解耐藥機制，開發(fā)更有效的治療策略，對于提高患者的長期生存至關重要。3.細胞免疫治療優(yōu)化：CAR-T療法在CLL治療中展現(xiàn)出了巨大的潛力，但仍存在一些局限性，如治療前的橋接治療方案選擇（以降低腫瘤負荷）、治療相關的毒性管理以及新型靶點的探索（如CD19/CD22雙靶點）等。優(yōu)化細胞免疫治療的各個環(huán)節(jié)，提高治療的安全性和有效性，是未來努力的方向。七、總結在2025年，CLL的治療已經邁入了精準化和個體化的新時代，BTK抑制劑、BCL-2抑制劑以及CAR-T療法構成了治療的核心支柱。然而，為了實現(xiàn)“功能性治愈”的終極目標，未來仍需要進一步整合微小殘留病監(jiān)測、多組學分析以及新型藥物的開發(fā)。臨床醫(yī)生在實際工作中，應緊密結合患者的遺傳學特征、治療史以及耐受性等因素，動態(tài)調整治療策略，為患者提供最優(yōu)化的治療方案，以改善患者的生存質量和預后。注：文中數(shù)據(jù)均來自2024-2025年權威指南及會議，具體治療方案需參考患者個體化評估結果。

維奈克拉（Venetoclax）是一種口服的BCL-2（B細胞淋巴瘤2）抑制劑，用于治療慢性淋巴細胞白血?。–LL）。BCL-2是一種抗凋亡蛋白，它在CLL細胞中高表達，通過抑制細胞凋亡使腫瘤細胞得以存活。維奈克拉通過選擇性地抑制BCL-2，促進腫瘤細胞凋亡，從而達到治療效果。以下是關于維奈克拉在CLL治療中的詳細信息：適應癥維奈克拉用于治療CLL的主要適應癥包括：具有17p缺失的CLL患者：這類患者對傳統(tǒng)治療方法通常反應不佳，預后較差。接受至少一線治療后復發(fā)或難治性CLL患者。作用機制維奈克拉通過與BCL-2蛋白結合，阻止其發(fā)揮抗凋亡作用，從而誘導癌細胞凋亡。BCL-2蛋白在許多CLL細胞中高度表達，通過維持這些細胞的存活，促進了腫瘤的進展。通過抑制BCL-2，維奈克拉能夠有效殺滅CLL細胞。治療方案維奈克拉的治療通常分為幾個階段，包括劑量遞增期和維持期。主要步驟如下：劑量遞增期：為了降低腫瘤溶解綜合征（TLS）的風險，維奈克拉治療開始時采用逐步增加劑量的策略。第1周：每天20mg第2周：每天50mg第3周：每天100mg第4周：每天200mg第5周：每天400mg（維持劑量）維持期：達到400mg的維持劑量后，患者繼續(xù)每天服用400mg維奈克拉，直到疾病進展或出現(xiàn)不可耐受的副作用。組合療法維奈克拉常與其他藥物聯(lián)合使用，以提高療效：與利妥昔單抗（Rituximab）聯(lián)合使用：這種組合用于治療復發(fā)或難治性CLL患者，顯示出顯著的療效和持久的反應。與奧比妥珠單抗（Obinutuzumab）聯(lián)合使用：用于一線治療CLL患者，特別是那些未接受過治療的患者。副作用維奈克拉治療可能引起一些副作用，常見的包括：血液系統(tǒng)：中性粒細胞減少、貧血、血小板減少。消化系統(tǒng)：惡心、腹瀉、便秘。代謝紊亂：腫瘤溶解綜合征（TLS）是維奈克拉治療的一個主要風險，尤其是在治療初期，需要密切監(jiān)測和預防措施。感染：由于免疫抑制，患者可能更容易發(fā)生感染。監(jiān)測和管理在維奈克拉治療過程中，需要進行密切的監(jiān)測和管理，以確保安全性和療效：定期血液檢查：監(jiān)測血細胞計數(shù)和電解質水平，以及時發(fā)現(xiàn)和處理異常。預防和管理TLS：在治療初期，采取預防措施如充分水化、使用降尿酸藥物和密切監(jiān)測實驗室指標。感染預防：根據(jù)患者情況，可能需要預防性使用抗生素、抗真菌藥物和抗病毒藥物。臨床研究和療效多項臨床研究表明，維奈克拉在CLL治療中具有顯著的療效，尤其是在難治性和復發(fā)性CLL患者中。研究顯示，與單藥治療相比，維奈克拉聯(lián)合治療方案可以顯著提高總緩解率（ORR）和無進展生存期（PFS）?？偨Y維奈克拉是一種有效的BCL-2抑制劑，在慢性淋巴細胞白血病的治療中具有重要作用。其通過選擇性地誘導腫瘤細胞凋亡，在復發(fā)或難治性CLL以及具有特定遺傳特征的患者中顯示出顯著的療效。治療過程中需要密切監(jiān)測和管理副作用，尤其是腫瘤溶解綜合征。聯(lián)合治療方案進一步提高了其療效，為CLL患者提供了更好的治療選擇。

慢性淋巴細胞白血?。–hronicLymphocyticLeukemia,CLL）是一種常見的成年白血病，特別在老年人中發(fā)病率較高。它是一種B細胞淋巴增殖性疾病，特點是外周血、骨髓和淋巴結中積累功能不全的成熟B淋巴細胞。以下是關于CLL的詳細信息：病因和發(fā)病機制CLL的確切病因尚不明確，但研究表明遺傳和環(huán)境因素可能在其發(fā)生中起重要作用。CLL的病理特征包括：遺傳因素：家族中有CLL患者的人患病風險增加。染色體異常：常見的染色體異常包括13q14缺失、11q22-23缺失、17p缺失和12號染色體三體等?；蛲蛔儯喝鏣P53、NOTCH1、SF3B1等基因的突變與CLL的進展和預后有關。臨床表現(xiàn)CLL的臨床表現(xiàn)多樣，有些患者在早期無明顯癥狀，通過體檢或常規(guī)血液檢查發(fā)現(xiàn)。常見癥狀包括：淋巴結腫大：無痛性、對稱性淋巴結腫大是常見癥狀。脾腫大和肝腫大：一些患者可能出現(xiàn)脾臟和肝臟的腫大。全身癥狀：如疲勞、盜汗、體重減輕和發(fā)熱（B癥狀）。血細胞減少：貧血、血小板減少和中性粒細胞減少，導致疲勞、出血傾向和感染風險增加。診斷CLL的診斷主要基于血液檢查、骨髓檢查和免疫表型分析：血液檢查：外周血淋巴細胞計數(shù)顯著增加，常見超過5000/μL。骨髓檢查：骨髓中可見大量成熟淋巴細胞浸潤。免疫表型分析：通過流式細胞術檢測B細胞標志物，如CD19、CD20、CD23和CD5。CLL細胞通常為CD5陽性、CD23陽性。分子和細胞遺傳學檢查：檢測染色體異常和基因突變，如FISH或PCR技術。臨床分期CLL的臨床分期有兩種常用系統(tǒng)：Rai分期系統(tǒng)和Binet分期系統(tǒng)。Rai分期系統(tǒng)：0期：僅有外周血和骨髓中淋巴細胞增多。I期：伴有淋巴結腫大。II期：伴有脾臟或肝臟腫大，可能伴有淋巴結腫大。III期：伴有貧血（Hb<11g/dL）。IV期：伴有血小板減少（PLT<100,000/μL）。Binet分期系統(tǒng)：A期：受累淋巴區(qū)少于3個，無貧血或血小板減少。B期：受累淋巴區(qū)3個或更多，無貧血或血小板減少。C期：伴有貧血（Hb<10g/dL）或血小板減少（PLT<100,000/μL）。治療CLL的治療根據(jù)疾病分期、癥狀和患者的整體健康狀況決定。治療方案包括：觀察等待：對于早期無癥狀患者，采取觀察等待策略，定期監(jiān)測疾病進展?；煟撼Ｓ盟幬锇ǚ_拉濱、環(huán)磷酰胺和苯丁酸氮芥。免疫治療：單克隆抗體如利妥昔單抗（Rituximab）、奧法木單抗（Ofatumumab）和奧比妥珠單抗（Obinutuzumab）。靶向治療：如BTK抑制劑伊布替尼（Ibrutinib）、PI3K抑制劑伊德拉利西布（Idelalisib）和BCL-2抑制劑維奈克拉（Venetoclax）。干細胞移植：對于高危和復發(fā)患者，自體或異體造血干細胞移植可能是選擇。預后CLL的預后因個體差異較大，一些患者可長期穩(wěn)定，無需治療，而其他患者可能快速進展，需要積極治療。影響預后的因素包括染色體異常、基因突變、病期和患者的年齡和健康狀況?？偨Y慢性淋巴細胞白血病是一種異質性很強的B細胞淋巴增殖性疾病，臨床表現(xiàn)多樣，診斷主要依賴血液檢查和免疫表型分析。治療策略根據(jù)疾病分期和癥狀決定，包括觀察等待、化療、免疫治療、靶向治療和干細胞移植。

患者，男，45歲移植前：患者2017年4月因乏力、咳嗽來我院門診就診，查血常規(guī)發(fā)現(xiàn)異常，骨穿提示急性T淋巴細胞白血病，KMT2D突變。2017年5月22日開始予以VICLP化療。復查骨穿緩解。2017年6月29日予以CAM化療，復查骨穿緩解，MRD0.38%2017年7月29日第2階段CAM化療，骨穿緩解，MRD0.15%2017年9月1日行MA化療，骨穿緩解，MRD陰性2017年10月10日行BLOCK1化療，化療后真菌感染，威凡治療緩解。復查骨穿緩解，MRD陰性。移植前2次腰穿+鞘注移植：2017年12月19日行異基因造血干細胞移植，供者弟弟，HLA10/10相合，血型均為B型。預處理BU+CY。+15天，粒細胞重建，+13天血小板重建。出倉后：移植后6次腰穿+鞘注+57天，巨細胞病毒再激活，予以更昔洛韋治療后復查病毒陰性。+206天（2018年7月13日）因肝臟、眼部排異，予以美卓樂40mg+環(huán)孢素75mg2/日治療，好轉后激素逐漸減量至8mg1/日+環(huán)孢素100mg2/日+298天（2018年10月13日），患者合并肺部感染，肺泡灌洗提示卡氏肺孢子肺炎，予以磺胺+科賽斯治療后治愈出院。隨訪至今（2023-6-23）5年余，患者無復發(fā)，無活動性慢性排異，獲得長期生存。?作者點評：急性T淋巴細胞白血病相對來講比較容易復發(fā)，移植是主要治愈手段。移植前通過強烈化療達到MRD陰性是移植后減少復發(fā)的關鍵。患者移植后出現(xiàn)中度排異，經過免疫抑制劑治療最終得到完全緩解，而在治療慢排過程因免疫力低合并肺部感染，經過積極抗感染得到痊愈。最終，患者獲得長期無病生存。

上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院正在開展一項評價奧布替尼對比苯丁酸氮芥聯(lián)合利妥昔單抗治療初治的慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤的隨機、對照、開放性、多中心III期臨床試驗。本研究已經獲得上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院倫理委員會的批準。主要入組條件：年齡>18?歲未經過治療的慢淋/小淋患者有治療指征如果經過篩選符合入組標準，簽署知情同意書，可參加該項臨床研究。入組后服用藥物和相關檢查費用均免費。如您或您的家屬或朋友符合上述條件有意參加該研究，或希望了解更多相關信息，可以與上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院血液科陳麗醫(yī)生聯(lián)系，陳醫(yī)生專家門診時間：每周二下午，周三上午，門診大樓C1315診室（可以直接進入診室聯(lián)系）