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張振春主任醫(yī)師 臨沂市人民醫(yī)院 風(fēng)濕免疫科 很多的結(jié)締組織病如系統(tǒng)性硬化癥、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等均可合并肺動(dòng)脈高壓，其正確積極的治療直接影響患者的預(yù)后。(一)一般治療當(dāng)前對(duì)肺動(dòng)脈高壓的治療措施不夠理想，有些藥物價(jià)格昂貴，多數(shù)患者無(wú)法承擔(dān)，故一般治療不應(yīng)忽視。肺動(dòng)脈高壓患者在日常生活中應(yīng)盡量避免體力負(fù)荷過(guò)重、過(guò)熱水溫沐浴、口服避孕藥、懷孕及停留于海拔800m以上的環(huán)境等。1、抗凝劑：一組回顧性分析顯示，長(zhǎng)期服用抗凝劑可提高生存率。目前多數(shù)學(xué)者主張對(duì)肺動(dòng)脈高壓患者長(zhǎng)期使用華法林治療，維持INR在2～3之間。2、長(zhǎng)期氧療：缺氧可加重肺微血管痙攣，氧療可能對(duì)患者有益，但迄今尚無(wú)對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)氧療可提高肺動(dòng)脈高壓患者生存率。目前主張對(duì)嚴(yán)重缺氧者(PaO2<55mmhg)行持續(xù)氧療，每日吸氧時(shí)間應(yīng)>15小時(shí)。3、利尿劑：對(duì)出現(xiàn)右心衰竭患者可使用利尿劑治療，速尿單用或與螺內(nèi)酯合用。應(yīng)避免過(guò)度利尿，以免過(guò)度降低右室前負(fù)荷，導(dǎo)致心排量減少。4、洋地黃制劑：短期靜注可增加心排血量，長(zhǎng)期使用療效尚不肯定。每日服用0.125～0.25mg地高辛對(duì)出現(xiàn)右心衰竭者可能有益，但因患者有低氧血癥，應(yīng)警惕洋地黃中毒。(二)糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素應(yīng)用于狼瘡合并肺動(dòng)脈高壓患者，可抑制肺血管炎，減輕肺血管阻力，從而降低肺動(dòng)脈壓，有激素沖擊治療的報(bào)道，但也有相反的報(bào)道。(三)免疫抑制劑免疫抑制劑治療繼發(fā)于結(jié)締組織病的肺動(dòng)脈高壓的發(fā)病機(jī)制不明，有人發(fā)現(xiàn)在結(jié)締組織病伴有肺動(dòng)脈高壓患者肺血管壁內(nèi)有抗核抗體、類風(fēng)濕因子、補(bǔ)體片段的沉積，因此提出免疫功能異?？梢源龠M(jìn)肺動(dòng)脈病的進(jìn)展。但目前關(guān)于免疫抑制劑治療結(jié)締組織病并發(fā)的肺動(dòng)脈高壓的文章多為個(gè)案報(bào)道，尚無(wú)推薦的治療方案。從現(xiàn)有報(bào)道看，環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤等細(xì)胞毒性藥物與皮質(zhì)激素聯(lián)合應(yīng)用療效較好。(四)血管擴(kuò)張劑肺血管痙攣是肺動(dòng)脈高壓發(fā)病機(jī)制中重要的一個(gè)組成部分，擴(kuò)血管治療的目的是降低肺動(dòng)脈壓，增加心輸出量。從理論上講，血管擴(kuò)張劑應(yīng)該對(duì)肺動(dòng)脈高壓患者有益，事實(shí)上僅有10％～15％的肺動(dòng)脈高壓患者通過(guò)血管擴(kuò)張劑治療可能受益。在使用鈣拮抗劑治療肺動(dòng)脈高壓患者之前，須先通過(guò)右心導(dǎo)管進(jìn)行急性血管擴(kuò)張劑試驗(yàn)。藥物試驗(yàn)(腺苷50-200ng/kg/min靜脈點(diǎn)滴，依前列醇2-24ng/kg/min靜脈點(diǎn)滴，一氧化氮10-80ppm吸入)顯示肺血管阻力、肺動(dòng)脈壓比基礎(chǔ)值分別降低30％和20％以上者長(zhǎng)期服用鈣拮抗劑方能有效。當(dāng)前臨床對(duì)肺動(dòng)脈高壓患者盲目使用鈣拮抗劑治療有害無(wú)益，不值得推薦。急性血管擴(kuò)張劑試驗(yàn)?zāi)壳俺Ｓ玫乃幬餅槲胍谎趸?。凡吸入一氧化氮有效者長(zhǎng)期服用鈣拮抗劑也有效，反之亦然。既往有人用口服鈣拮抗劑作急性血管擴(kuò)張劑試驗(yàn)，因副作用嚴(yán)重，現(xiàn)己廢棄不用。1、長(zhǎng)期口服鈣拮抗劑：一氧化氮吸入有效者可長(zhǎng)期口服鈣拮抗劑(其他血管擴(kuò)張劑無(wú)效)，常用的藥物為硝苯地平和地爾硫卓。長(zhǎng)期口服鈣拮抗劑不僅能改善癥狀和血流動(dòng)力學(xué)，且可能提高生存率。選用硝苯地平（心痛定）還是地爾硫卓（硫氮卓酮），可根據(jù)患者基礎(chǔ)心率而定，心率<80次>80次/分應(yīng)選用地爾硫卓。對(duì)肺動(dòng)脈高壓鈣拮抗劑的劑量遠(yuǎn)大于其他疾病，硝苯地平劑量為90～180mg/d(可用至240mg/d)，地爾硫卓的劑量為360～720mg/d (可用至900 mg/d)。大劑量鈣拮抗劑副作用一般不嚴(yán)重，常見的為低血壓和水腫2、依前列醇(epoproste一氧化氮l)：為人工合成的前列環(huán)素(PGI2)。臨床試驗(yàn)證實(shí)對(duì)心功能Ⅲ～I(xiàn)V級(jí)(NYHA)的肺動(dòng)脈高壓患者持續(xù)靜滴依前列醇不僅能改善運(yùn)動(dòng)耐量和血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)，且能提高生存率。急性藥物試驗(yàn)對(duì)本品無(wú)效者長(zhǎng)期應(yīng)用仍可有效，本品半衰期只有3min，故需采用持續(xù)靜脈泵入。本品價(jià)格極為昂貴，掘估計(jì)每年藥費(fèi)約需10萬(wàn)美元。3、一氧化氮:具有血管舒張功能，Rolla和Kharito一氧化氮v研究發(fā)現(xiàn)，伴肺動(dòng)脈高壓的系統(tǒng)性硬化癥患者呼出氣一氧化氮濃度低于無(wú)肺動(dòng)脈高壓者，呼出氣一氧化氮濃度與肺動(dòng)脈壓之間呈負(fù)相關(guān)關(guān)系。吸入一氧化氮?dú)怏w后,系統(tǒng)性硬化癥伴肺動(dòng)脈高壓患者的肺循環(huán)阻力可下降34％，肺動(dòng)脈平均壓下降17％。但目前尚缺乏長(zhǎng)期應(yīng)用一氧化氮治療結(jié)締組織病相關(guān)肺動(dòng)脈高壓的研究報(bào)告。也有口服一氧化氮合成的前體藥左旋精氨酸治療肺動(dòng)脈高壓取得一定療效的報(bào)道，但需要進(jìn)一步驗(yàn)證這一治療的安全性。4、內(nèi)皮素(ET)受體拮抗劑：一些結(jié)締組織病患者血清中內(nèi)皮素水平升高，尤其在狼瘡患者，肺動(dòng)脈高壓與內(nèi)皮素的升高有關(guān)。內(nèi)皮素1在肺動(dòng)脈高壓中血管收縮和血管壁重建中起重要作用。一組多中心隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照試驗(yàn)表明，內(nèi)皮素受體拮抗劑波生坦(Bosentan)可降低原發(fā)性及繼發(fā)于結(jié)締組織病的肺動(dòng)脈高壓患者的肺血管阻力和肺動(dòng)脈壓，明顯增加活動(dòng)耐力。5、腺苷：對(duì)體循環(huán)、心率、心輸出量無(wú)明顯影響，使肺血管阻力及平均肺動(dòng)脈壓明顯下降。藥物：腺苷。作用機(jī)制：直接抗交感神經(jīng)和作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞的腺苷A2受體而產(chǎn)生擴(kuò)血管效應(yīng)。6、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)：治療以肺血管收縮為主要原因的肺動(dòng)脈高壓治療有效。作用機(jī)制：抑制腎素一血管緊張素。醛固酮系統(tǒng)，降低血壓，增加心輸出量。抑制交感神經(jīng)遞質(zhì)釋放，減少血管緊張素II的產(chǎn)生。誘生前列環(huán)素與一氧化氮，產(chǎn)生血管保護(hù)作用并舒張血管，同時(shí)對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞具有保護(hù)作用。常用藥物：卡托普利和依那普利等。7．長(zhǎng)效磷酸二酯酶-5抑制劑Sidenafil (西地那非，Viagra)：通過(guò)增加環(huán)-鳥嘌呤單核苷酸而使肺血管舒張。持續(xù)性肺動(dòng)脈高壓應(yīng)用本藥與一氧化氮有協(xié)同作用，延長(zhǎng)作用時(shí)間，不會(huì)引起肺血管收縮反彈。慢性血栓性肺動(dòng)脈高壓患者應(yīng)用本藥聯(lián)合前列環(huán)素有協(xié)同作用，引起血管擴(kuò)張。本文系張振春醫(yī)生授權(quán)好大夫在線（www.btabogados.com）發(fā)布，未經(jīng)授權(quán)請(qǐng)勿轉(zhuǎn)載。2012年03月17日
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薛松主任醫(yī)師 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院（東院） 心血管外科 肺動(dòng)脈高壓是肺高血壓病臨床診斷分類中的第一大類，包括特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓、家族性肺動(dòng)脈高壓、相關(guān)因素所致肺動(dòng)脈高壓、新生兒持續(xù)性肺動(dòng)脈高壓、肺靜脈閉塞病和肺毛細(xì)管瘤共5個(gè)亞類。本文將介紹肺動(dòng)脈高壓的聯(lián)合治療方法。 仁濟(jì)醫(yī)院心外科專家介紹，肺動(dòng)脈高壓(PH)是肺血管和肺實(shí)質(zhì)發(fā)生病變的主要表現(xiàn)，是由于肺大小動(dòng)脈、肺微血管和肺靜脈受損引起的臨床常見病癥。嬰兒先天性心臟病經(jīng)常并發(fā)肺動(dòng)脈高壓，在治療先天性心臟病的統(tǒng)計(jì)資料中，可發(fā)現(xiàn)合并肺動(dòng)脈高壓的嬰兒先天性心臟病相對(duì)于無(wú)肺動(dòng)脈高壓患兒手術(shù)后并發(fā)癥多(肺動(dòng)脈高壓危象、呼吸機(jī)撤離 困難是諸多并發(fā)癥中較嚴(yán)重的，是其術(shù)后死亡的重要原因)，監(jiān)護(hù)難度大，病死率高。 一、肺動(dòng)脈高壓的藥物治療方法 近年來(lái)針對(duì)以上的肺動(dòng)脈高壓多種發(fā)病機(jī)制及其不同環(huán)節(jié)已開發(fā)出或正在研制某些針對(duì)性的靶向治療藥物，與原有的傳統(tǒng)治療藥物聯(lián)合應(yīng)用，極大豐富了肺動(dòng)脈高壓藥物治療手段。肺動(dòng)脈高壓的聯(lián)合治療方法為肺動(dòng)脈高壓患者提供新的恢復(fù)健康的機(jī)會(huì)。 仁濟(jì)醫(yī)院心外科專家指出，肺動(dòng)脈高壓的形成是一個(gè)多因素的病理生理過(guò)程，采用不同作用機(jī)制的藥物聯(lián)合應(yīng)用進(jìn)行干預(yù)治療，可能是一種頗有吸引力的選擇。聯(lián)合用藥時(shí)可選擇兩種作用機(jī)制不同的藥物同時(shí)應(yīng)用或序貫應(yīng)用，聯(lián)合用藥后需要重新評(píng)價(jià)其有效性和不良反應(yīng)。 1.基線治療靶點(diǎn) (l)改變生活方式 肺動(dòng)脈高壓患者常有不同程度的精神緊張和心理抑郁，醫(yī)師應(yīng)重視這一治療靶點(diǎn)，積極開展患者教育，告知患者不要長(zhǎng)期臥床，鼓勵(lì)適當(dāng)活動(dòng)。避免過(guò)重體力活動(dòng)或去高原旅行(海拔高于1500m)，乘飛機(jī)需補(bǔ)充氧氣，限鈉飲食(＜2400mg/日)，提高機(jī)體免疫力，盡量預(yù)防流感和肺炎鏈球菌肺炎，避免服用食欲抑制劑，收縮鼻竇藥。注意某些藥物與治療肺動(dòng)脈高壓藥物的相互作用，如優(yōu)降糖或環(huán)抱菌素與波生坦，硝酸鹽類與西地那非。避免妊娠、分娩和強(qiáng)體力勞動(dòng)，雌激素避孕藥可能會(huì)增加靜脈血栓栓塞癥的風(fēng)險(xiǎn)。肺動(dòng)脈高壓患者選擇性外科手術(shù)應(yīng)權(quán)衡風(fēng)險(xiǎn)／利益比。 (2)傳統(tǒng)治療 根據(jù)患者心功能情況適當(dāng)應(yīng)用利尿劑，減輕右心衰竭。應(yīng)用過(guò)程中應(yīng)密切觀察電解質(zhì)與腎功能變化。艾森曼格綜合征患者應(yīng)用利尿劑更需謹(jǐn)慎。 低氧是導(dǎo)致肺血管收縮的主要因素之一。持續(xù)低流量吸氧能夠改善缺氧和降低肺動(dòng)脈壓力，慢性低氧血癥患者(Pa02＜60mmHg)應(yīng)長(zhǎng)程氧療，使動(dòng)脈血氧飽和度達(dá)90%以上。 地高辛可改善肺動(dòng)脈高壓患者的右室功能不全，并能增加靜息時(shí)右心排血量約10%，繼而緩解左心室受擠壓的情況，可應(yīng)用于心臟擴(kuò)大、心輸出量低的患者。尤其是并發(fā)心房顫動(dòng)的患者。 特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓患者給予華法林治療后可延長(zhǎng)生存時(shí)間，主要原因是患者肺血管床可原位血栓形成，加重肺血管病變。因此建議肺動(dòng)脈高壓病人常規(guī)服用華發(fā)林并使INR維持在1.5-2.0之間。相關(guān)因素導(dǎo)致的肺動(dòng)脈高壓是否應(yīng)用抗凝藥意見尚不一致，結(jié)締組織病或門脈高壓患者雖可增加胃腸道出血，但一般還是建議在無(wú)禁忌的情況下適當(dāng)給予抗凝治療。應(yīng)注意與一些藥物的相互作用。 2.鈣通道阻滯劑 約10%的特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓患者的急性肺血管擴(kuò)張?jiān)囼?yàn)為長(zhǎng)期陽(yáng)性，因而對(duì)鈣通道阻滯劑敏感。對(duì)鈣通道阻滯劑長(zhǎng)期敏感患者的生活質(zhì)量和生存率顯著優(yōu)于不敏感的患者，其10年生存率幾乎為100%，而短期敏感的生存率則會(huì)明顯下降。所以需要強(qiáng)調(diào)，急性肺血管擴(kuò)張?jiān)囼?yàn)陰性患者應(yīng)用鈣通道拮抗劑基本沒有益處，還可能導(dǎo)致惡化，因此禁忌在缺乏血管藥物試驗(yàn)基礎(chǔ)上使用鈣通道拮抗劑。用藥過(guò)程中須密切觀察鈣通道阻滯劑的安全性和有效性，根據(jù)病情調(diào)整劑量。用藥原則為基礎(chǔ)心率快的患者考慮地爾硫卓類藥物，基礎(chǔ)心率慢(＜60bpm)的患者考慮二氫吡啶類藥物不良反應(yīng)： ①通氣／灌注失調(diào)加重，增加肺內(nèi)分流，動(dòng)脈血氧分壓下降； ②矛盾性肺動(dòng)脈壓升高； ③誘發(fā)心力衰竭或肺水腫； ④猝死。 因此，重癥肺動(dòng)脈高壓患者使用鈣通道阻滯劑時(shí)應(yīng)住院觀察，通常從小劑量開始，并需密切觀察用藥反應(yīng)，特別是用藥早期和增加劑量時(shí)。 3.新型靶向藥物 (1)內(nèi)皮素受體拮抗劑 內(nèi)皮素-1(Endothelin-1，ET-1)是有效的內(nèi)源性血管收縮劑和平滑肌細(xì)胞促分裂素，可以使肺血管收縮和過(guò)渡增生引起肺動(dòng)脈高壓。ET-1的作用由ETA和ETB受體介導(dǎo)。 波生坦(Bosentan)是一種非選擇性的內(nèi)皮素受體拮抗劑，可競(jìng)爭(zhēng)性地抑制ET-1與ET-A受體和ET-B受體的結(jié)合，從而阻斷ET-1的作 用。波生坦可明顯改善6min步行距離和血流動(dòng)力學(xué)，并延長(zhǎng)生存時(shí)間。適用于WHO功能分級(jí)II_IV級(jí)特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓、先天性心臟病相關(guān)性肺動(dòng)脈高壓 和結(jié)締組織病相關(guān)性肺動(dòng)脈高壓患者的治療。 由于波生坦有潛在肝損害的不良反應(yīng)，因此建議治療期間至少每月監(jiān)測(cè)1次肝功能。如轉(zhuǎn)氨酶增高小于等于正常值高限3倍，可以繼續(xù)用藥觀察；3-5倍之 間，可以減半劑量繼續(xù)使用或暫停用藥，每2周監(jiān)測(cè)1次肝功能，待轉(zhuǎn)氨酶恢復(fù)正常后再次使用；5-8倍之間，暫停用藥，每2周監(jiān)測(cè)一次肝功能，待轉(zhuǎn)氨酶恢復(fù) 正常后可考慮再次用藥，達(dá)8倍以上時(shí)，需要停止使用，不再考慮重新用藥。 目前在歐洲和美國(guó)已經(jīng)上市選擇性ETA受體拮抗劑，西他生坦和安貝生坦，初步臨床研究顯示對(duì)肺動(dòng)脈高壓患者安全有效，長(zhǎng)期療效有對(duì)于進(jìn)一步研究。 (2)前列環(huán)素及結(jié)構(gòu)類似物 最早上市的肺動(dòng)脈高壓治療藥物是FLOLAN，就是內(nèi)源性前列環(huán)素(epoprostenol)，至今為止仍然是心功能IV級(jí)患者首選治療方法，但是我國(guó)目前沒有上市。另外，此藥價(jià)格昂貴，使用復(fù)雜，不良反應(yīng)較多。 吸入伊洛前列素(llalprost)與內(nèi)源性前列環(huán)素結(jié)構(gòu)類似，化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，半衰期較短。多項(xiàng)臨床試驗(yàn)包括AIR研究證實(shí)，伊洛前列素可以安全 有效的治療中重度肺動(dòng)脈高壓，短期內(nèi)應(yīng)用可改善6min步行距離，血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)和生存時(shí)間。2004年被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療WHO功能分級(jí)III- IV級(jí)的肺動(dòng)脈高壓患者。該藥于2006年3月在我國(guó)上市。由于肺泡內(nèi)小動(dòng)脈與終末細(xì)支氣管和肺泡解剖關(guān)系毗鄰，伊洛前列素吸入后首先沉積在肺泡表面，使緊鄰肺泡的小肺動(dòng)脈、微動(dòng)脈平滑肌和毛細(xì)血管前括約肌優(yōu)先擴(kuò)張，避免首過(guò)效應(yīng)的影響而最大程度發(fā)揮藥物的治療作用。 伊洛前列素每次吸入的劑量應(yīng)因人而異，具體需要急性肺血管擴(kuò)張?jiān)囼?yàn)來(lái)評(píng)價(jià)。長(zhǎng)期應(yīng)用該藥，可降低肺動(dòng)脈壓力和肺血管阻力，提高運(yùn)動(dòng)耐量，改善生活質(zhì)量。兒童患者依從性差，一般不使用此類藥物。吸入伊洛前列素的常見不良反應(yīng)有咳嗽、頭痛、充血，個(gè)別可引起發(fā)熱。另外在國(guó)外已經(jīng)被批準(zhǔn)上市前列環(huán)素類藥物還有曲前列環(huán)素、貝前列環(huán)素等。特別是曲前列環(huán)素，長(zhǎng)期療效比較獲得國(guó)外醫(yī)生的認(rèn)可。 (3)磷酸二酯酶抑制劑 肺動(dòng)脈高壓患者肺動(dòng)脈內(nèi)皮受損，NO合成下降，補(bǔ)充NO是一理想靶向治療方法，但是劑量控制很難操作，特別在國(guó)內(nèi)暫時(shí)無(wú)法實(shí)現(xiàn)。NO可直接激活可溶性鳥苷酸環(huán)化酶(cGMP)，而cGMP可激活cGMP激酶，使鉀離子通道開放，抑制鈣離子內(nèi)流，使細(xì)胞內(nèi)鈣濃度降低，松弛肺血管平滑肌。因此NO舒張血管效應(yīng)依賴于能夠增加并維持血管平滑肌細(xì)胞中cGMP的含量。而cGMP降解主要依賴磷酸二酯酶5(PDE5)，PDE-5抑制 劑可在這一環(huán)節(jié)阻止cGMP降解，增加cGMP的細(xì)胞內(nèi)濃度，發(fā)揮其擴(kuò)血管作用。同時(shí)PDE-5在肺血管平滑肌中高表達(dá)是應(yīng)用選擇性PDE5抑制劑治療肺 動(dòng)脈高壓的的分子基礎(chǔ)。 目前已經(jīng)上市的PDE5抑制劑有西地那非(Sildenafi1)和伐地那非等藥物，其中西地那非在國(guó)外已經(jīng)增加肺動(dòng)脈高壓的適應(yīng)癥，是一強(qiáng)力、高選擇性的PDE-5抑制劑，能改善肺動(dòng)脈高壓患者的運(yùn)動(dòng)耐量、功能分級(jí)及血流動(dòng)力學(xué)。西地那非的不良反應(yīng)有頭痛、臉紅、消化不良及鼻出血。 新型PDE-5抑制劑伐地那非在國(guó)內(nèi)的臨床試驗(yàn)中也表現(xiàn)出較好療效。伐地那非抑制PDE5的作用是西地那非的20倍；而且價(jià)格較西地那非更為低廉， 但國(guó)際上對(duì)其研究較少，僅有小規(guī)模研究提示其可能對(duì)肺動(dòng)脈高壓患者有益；國(guó)內(nèi)正在進(jìn)行相關(guān)臨床研究，初步結(jié)果顯示安全有效。長(zhǎng)期結(jié)果有待于進(jìn)一步研究。 (4)聯(lián)合治療 仁濟(jì)醫(yī)院心外科專家提出，根據(jù)已闡明的肺動(dòng)脈高壓發(fā)病機(jī)制，聯(lián)合應(yīng)用針對(duì)不同治療靶點(diǎn)的藥物，將成為肺動(dòng)脈高壓更為有效的治療選擇。一些藥物如PDE抑制劑可以提高和延長(zhǎng)其 它藥物如前列環(huán)素的作用。聯(lián)合治療的目的在于充分發(fā)揮各種藥物的作用，最大程度降低不良反應(yīng)的發(fā)生。目前的聯(lián)合用藥方案往往從伊洛前列素、西地那非及波生坦中任意選擇兩種或三種聯(lián)合，目前多數(shù)專家推薦PDE-5抑制劑和波生坦的聯(lián)合，用于患者長(zhǎng)期治療。對(duì)于急性右心衰竭和嚴(yán)重心力衰竭的患者，可以考慮短期聯(lián)合伊洛前列素和PDE-5抑制劑，但是注意，這個(gè)方案不適合長(zhǎng)期應(yīng)用。2011年12月13日11388
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