抗磷脂綜合征

什么是非典型的抗磷脂綜合征指部分符合抗磷脂綜合征（APS）診斷標(biāo)準(zhǔn)中的臨床標(biāo)準(zhǔn)或?qū)嶒炇覙?biāo)準(zhǔn)，但又不完全滿足APS診斷條件的病狀。是一種自身免疫性疾病，目前具體的發(fā)病機(jī)制還不清楚，可能和遺傳、感染、理化因素等因素都有關(guān)。??這些患者可能存在抗磷脂抗體（aPLs）陽性，但滴度較低或檢測時間間隔不足12周，或臨床表現(xiàn)不典型，如連續(xù)2次不明原因流產(chǎn)或3次及以上非連續(xù)不明原因流產(chǎn)等。?如果標(biāo)準(zhǔn)APL3項間隔12周>兩次檢查陰性，但臨床表現(xiàn)符合APS診斷標(biāo)準(zhǔn)，建議進(jìn)一步檢查與反復(fù)流產(chǎn)相關(guān)的非標(biāo)準(zhǔn)APL譜項目，以明確診斷。通常有68%可以檢測到至少一種的非標(biāo)準(zhǔn)APL抗體陽性，對診斷起重要作用。非典型磷脂抗體的臨床意義1.抗磷脂酰絲氨酸/凝血酶原抗體（PSPT）：與血栓及病態(tài)妊娠強(qiáng)相關(guān)，與早期復(fù)發(fā)流產(chǎn)、＞10周的流產(chǎn)等顯著相關(guān)，與狼瘡抗凝物相關(guān)性很好。2.?抗凝血素抗體（aPT）：導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞表面的凝血酶原濃度升高,而與抗體結(jié)合活化成凝血酶,促進(jìn)血栓形成。識別纖溶酶原,通過干擾纖溶途徑,從而促進(jìn)血栓形成,導(dǎo)致自然流產(chǎn)。3.?抗磷脂酰絲氨酸抗體（aPS）：能阻止滋養(yǎng)層的融合和分泌HCG，誘導(dǎo)胎盤發(fā)育不良和宮內(nèi)發(fā)育遲緩。影響凝血功能，造成血液高凝狀態(tài)，導(dǎo)致胎盤的病理生理改變而發(fā)生流產(chǎn)。4.?抗磷脂酰肌醇抗體(aPI)：敏感性在31.3%-68.6%之間，特別是對血清陰性抗磷脂綜合征有重要的診斷意義。在基礎(chǔ)的實驗中，可以抑制滋養(yǎng)細(xì)胞發(fā)育、降低hCG水平，阻礙胚胎的發(fā)育，與早期復(fù)發(fā)性流產(chǎn)顯著相關(guān)。5.?抗膜聯(lián)蛋白A2抗體：子癇前期患者的膜聯(lián)蛋白A2表達(dá)水平下調(diào)，可能會增加凝血酶的合成，進(jìn)而促進(jìn)妊娠期高凝狀態(tài)的形成，從而在子癇前期的發(fā)生、發(fā)展中起到一定作用。膜聯(lián)蛋白A2表達(dá)水平下降與妊娠期高凝狀態(tài)的形成相關(guān)；并且和臍帶扭轉(zhuǎn)相關(guān)。6.抗膜聯(lián)蛋白A5抗體：（1）IgG型-抗膜聯(lián)蛋白A5抗體與不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)顯著相關(guān)，并且和臍帶扭轉(zhuǎn)相關(guān)。（2）膜聯(lián)蛋白A5能與磷脂結(jié)合，抑制胎兒發(fā)育遲緩發(fā)展，胎盤膜聯(lián)蛋白A5表達(dá)減少，導(dǎo)致胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩，子宮—胎盤循環(huán)缺血缺氧，并與子癇前期高凝狀態(tài)形成有關(guān)。7.抗β2GPI結(jié)構(gòu)域1抗體：與血栓及病態(tài)妊娠相關(guān)，IgG亞型與大于10周的胎停及小于34周的早產(chǎn)顯著相關(guān)，有望成為抗磷脂綜合征診斷及風(fēng)險評估工具。8.?抗磷脂酰乙醇胺抗體(aPE):可能干擾蛋白C的凝血途徑，與凝血因子XI結(jié)合，可能與血栓及孕早期流產(chǎn)相關(guān)，與中晚期流產(chǎn)也可能相關(guān)。9.?抗波形蛋白抗體：能活化白細(xì)胞和血小板，在體外誘導(dǎo)組織因子，P-選擇素和纖維蛋白原的表達(dá)，波形蛋白和心磷脂可以通過靜電作用結(jié)合形成免疫原性顆粒。波形蛋白可能是APS中aPL的新的抗原輔助因子。?10.蛋白C抗體、蛋白S抗體：是針對蛋白C和蛋白S的特異性抗體，是一組鈣依賴性磷脂結(jié)合蛋白，與蛋白C/蛋白S結(jié)合，阻斷蛋白活化通路，引起APCR-（活化蛋白C抵抗，是常見的家族性易栓癥的病理因素）導(dǎo)致獲得性蛋白C不足，降低蛋白C活性，無功能性蛋白C增多，誘發(fā)血栓形成。11.抗內(nèi)皮細(xì)胞抗體(AECA):是存在于外周血中的一種自身免疫性抗體，其抗原是位于血管內(nèi)皮細(xì)胞表面的一組異質(zhì)性蛋白。AECA廣泛出現(xiàn)在許多免疫性疾病和免疫相關(guān)性疾病的外周血中，尤其是系統(tǒng)性血管炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、皮肌炎/多發(fā)性肌炎、白塞病、系統(tǒng)性硬化癥等。研究發(fā)現(xiàn)其通過抗體依賴的細(xì)胞毒殺傷作用（ADCC）、刺激內(nèi)皮細(xì)胞自分泌等機(jī)制引起血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷并誘導(dǎo)血管炎癥的發(fā)生，與疾病發(fā)生和病情活動密切相關(guān)。因此檢測AECA有助于評估自身免疫疾病的病情活動及治療。實驗室診斷標(biāo)準(zhǔn)如下：病案分享毛女士，34歲于2020年至2023年3月自然懷孕1次+胚胎移植4次，其中胚胎停止發(fā)育3次，未著床2次化驗：抗β2GPI結(jié)構(gòu)域1抗體31.60ng/ml↑，AECA(+),抗蛋白S抗體（+），aPE28ng/ml↑,抗膜聯(lián)蛋白A5抗體67.20ng/ml↑,SSB抗體＞400au/ml↑診斷：1、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)（3次）??2、反復(fù)種植失敗（2次）3、非典型抗磷脂綜合征4、未分化結(jié)締組織病??2023年3月生化妊娠后在我院完善相關(guān)檢查發(fā)現(xiàn)非典型抗磷脂抗體多項陽性，在我院調(diào)理治療2月后，于7月23日行二代試管移植2枚凍胚，驗孕成功后，在我院給予“低分子肝素、阿司匹林、羥氯喹、潑尼松、他克莫司、免疫丙種球蛋白”等保胎治療，全孕期妊娠監(jiān)督非常順利。2024年3月28日孕37+5周剖宮產(chǎn)1男嬰，母子平安。

最近幾天接診4例抗磷脂綜合征患者，一例青年男性遺傳性易栓癥(1和11凝血因子功能獲得性突變)合并抗膜聯(lián)蛋白A5陽性，雙側(cè)肺動脈多發(fā)栓塞，經(jīng)兩次溶栓加抗凝、調(diào)節(jié)免疫治療，目前血流動力學(xué)穩(wěn)定，無胸悶氣短，復(fù)查CTA左肺動脈血栓消失，右肺動脈血栓減輕;一例青少年女性，下肢靜脈血栓合并肺動脈栓塞，目前已經(jīng)形成慢性血栓栓塞性肺動脈高壓和右心衰竭，活動后氣喘明顯，目前三種靶向藥治療肺高壓，華法令抗凝，激素加環(huán)磷酰胺，早期未溶栓;第三例，青少年女性，下肢靜脈血栓形成合并肺栓塞，抗磷脂綜合征，未溶栓，盡管抗凝和調(diào)節(jié)免疫治療，仍然形成肺動脈高壓和右心功能不全;第四例，青年女性，不良妊娠兩次，第三次孕期發(fā)現(xiàn)兩種抗磷脂抗體陽性，抗凝治療三個月停藥，產(chǎn)后發(fā)現(xiàn)雙下肢酸，超聲提示雙側(cè)髂外靜脈血栓形成，下腔靜脈肝后段血栓形成，已經(jīng)建議患者住院考慮要不要溶栓治療。最后總結(jié)一下：靜脈栓塞有時單純抗凝真的不行，特別是合并肺動脈栓塞的患者，要及時溶栓避免導(dǎo)致CTEPH和右心衰，改善預(yù)后和避免昂貴的靶向藥治療！高風(fēng)險患者妊娠盡量不要?？鼓?，產(chǎn)后至少一個月內(nèi)不要停止抗凝，以避免母胎不良事件！

抗磷脂綜合征(APS)的治療一般可能存在過度強(qiáng)調(diào)抗凝治療，而忽視了免疫抑制治療，APS根本上是一種免疫性疾病，嚴(yán)重患者單用抗凝治療效果可能不佳，比如災(zāi)難性抗磷脂綜合征的治療就強(qiáng)調(diào)激素沖擊、丙球、利妥夕單抗、補體抑制劑等治療。實際上免疫系統(tǒng)和凝血系統(tǒng)是互相影響的，免疫系統(tǒng)活化一般伴隨凝血系統(tǒng)活化，凝血系統(tǒng)活化也會促進(jìn)免疫系統(tǒng)進(jìn)一步活化！具體治療方案要個體化！

抗磷脂綜合征簡稱APS，是由于免疫功能紊亂，體內(nèi)磷脂抗體增高而損害組織和器官的一組疾病總稱！APS一般分為血栓性APS和產(chǎn)科APS，前者主要表現(xiàn)為反復(fù)動靜脈血栓形成，后者表現(xiàn)為反復(fù)自然流產(chǎn)、胚胎停育、胎兒宮內(nèi)生長受限、羊水過少、胎盤功能不全、反復(fù)移植失敗等！APS也表現(xiàn)為器官損傷，如血栓性血小板減少、血栓性微血管病等，爆發(fā)性的災(zāi)難性抗磷脂綜合征(CAPS)病情危重，死亡率高！

抗磷脂綜合征?（APS）是一種全身性自身免疫性疾病，其特征是血栓形成和妊娠并發(fā)癥，伴有抗磷脂抗體（aPL）的持續(xù)存在。雖然抗凝治療是APS的主要治療方法，但在大約20%-30%的產(chǎn)科APS病例和超過30%的血栓性APS病例中失敗。因此，除了抗凝劑之外，難治APS還需要其他治療手段。近年來，對APS發(fā)病機(jī)制的了解不斷加深，促使人們研究新的靶向治療方法。多種發(fā)病機(jī)制被提出，如B細(xì)胞介導(dǎo)aPL的產(chǎn)生；補體激活；以及內(nèi)皮細(xì)胞，血小板，中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞的刺激。基于APS的潛在機(jī)制，本文重點介紹了生物制劑作為APS潛在靶向藥物的治療進(jìn)展。1.利妥昔單抗利妥昔單抗是一種針對B細(xì)胞表面CD20的嵌合單抗。它在APS中的使用是基于B細(xì)胞在疾病發(fā)病機(jī)制中的關(guān)鍵作用。研究表明，利妥昔單抗可能降低aPL滴度，與B細(xì)胞調(diào)節(jié)作用相關(guān)。建議將利妥昔單抗用于APS，特別是難治性災(zāi)難性APS（CAPS）或具有非標(biāo)準(zhǔn)表現(xiàn)（如急性腎損傷和嚴(yán)重血小板減少癥）的CAPS病例。經(jīng)利妥昔單抗治療后，難治性病例的aPL水平顯著降低。即使沒有抗凝，利妥昔單抗也被證明可以改善CAPS患者的腎功能和腦水腫。此外，利妥昔單抗已被證明可以改善APS的多種血管或非標(biāo)準(zhǔn)表現(xiàn)，包括動/靜脈血栓形成，血小板減少，溶血性貧血，肺出血，CAPS和重疊綜合征。此外，利妥昔單抗可使合并惡性腫瘤的APS患者受益。值得注意的是，在患有嚴(yán)重血小板減少癥且常規(guī)治療無反應(yīng)的原發(fā)性APS孕婦中，妊娠12到15周每周給予利妥昔單抗會增加血小板計數(shù)，同時降低aCL滴度，成功妊娠。因此，利妥昔單抗可能控制疾病活動度并減少妊娠并發(fā)癥，特別是對于難治性APS病例。局限性：利妥昔單抗的胎盤轉(zhuǎn)移可影響胎兒和新生兒B細(xì)胞的發(fā)育，可能會增加感染易感性。因此，應(yīng)在受孕前至少6個月停用利妥昔單抗。其他潛在并發(fā)癥包括神經(jīng)系統(tǒng)損傷，感染，動脈血栓栓塞事件復(fù)發(fā)以及罕見的嚴(yán)重骨痛。然而，長期研究表明，安慰劑和利妥昔單抗隊列之間的不良反應(yīng)是一致的，嚴(yán)重感染或輸液反應(yīng)不會隨著時間的推移而增加。一般來說，利妥昔單抗不推薦作為CAPS患者的一線治療，因為長期療效或不良反應(yīng)的不確定性，以及高成本。利妥昔單抗在aPL陽性患者中的廣泛應(yīng)用仍需要進(jìn)一步研究。2.奧妥珠單抗????奧妥珠單抗是一種II型抗CD20單克隆抗體，可通過破裂溶酶體誘導(dǎo)有效的細(xì)胞死亡。既往研究表明，即使在存在過剩的B細(xì)胞激活因子(BAFF)的情況下，奧妥珠單抗也比利妥昔單抗更有效地誘導(dǎo)B細(xì)胞耗盡。這表明奧妥珠單抗可能是對利妥昔單抗耐藥的APS病例的可行治療選擇。事實上，對利妥昔單抗耐藥的APS和SLE患者對奧妥珠單抗治療表現(xiàn)出顯著的積極反應(yīng)。局限性：奧妥珠單抗在難治性APS患者中作為利妥昔單抗的替代品是有希望的；然而，需要更大的臨床試驗和數(shù)據(jù)來證實潛在的不良反應(yīng)。其對懷孕或受孕的影響目前尚不清楚。3.貝利尤單抗???貝利尤單抗是一種靶向可溶性循環(huán)BAFF的單克隆抗體，對SLE的兩項隨機(jī)安慰劑對照試驗的事后分析證實了其在減少APS中aPL的有效性。貝利尤單抗可能有益于治療血栓形成風(fēng)險高的APS患者或具有微血栓形成表現(xiàn)的aPL陽性患者。此外，貝利尤單抗已被證明可顯著改善對皮質(zhì)類固醇和利妥昔單抗無反應(yīng)的APS患者的血小板減少癥。???局限性：有限的證據(jù)表明貝利尤單抗不具有致畸性，然而，目前的證據(jù)不足以完全支持其在懷孕時可用；因此，貝利尤單抗應(yīng)該在受孕時停止使用。如果沒有其他妊娠時適用的藥物，貝利尤單抗可能被認(rèn)為是治療嚴(yán)重孕產(chǎn)婦妊娠疾病的一種策略。4.?依庫珠單抗依庫珠單抗是一種單克隆抗體，通過與補體蛋白C5結(jié)合，抑制末端補體成分C5a和膜攻擊復(fù)合物C5b-9的產(chǎn)生。依庫珠單抗可以改善難治性CAPS的結(jié)局。當(dāng)利妥昔單抗和免疫球蛋白不能改善血小板計數(shù)和腎功能時，依庫珠單抗可能是一種有效的替代補充劑。?在患有CAPS的患者中，依庫珠單抗可預(yù)防APS復(fù)發(fā)并挽救腎移植后的移植腎。既往的病例報告顯示，在懷孕期間使用依庫珠單抗時，沒有明顯的胎兒或產(chǎn)婦并發(fā)癥。最近，兩名APS患者在懷孕結(jié)束時接受了依庫珠單抗治療，成功地預(yù)防了潛在的致命APS相關(guān)并發(fā)癥。產(chǎn)后沒有血栓形成、可檢測到的器官損傷和感染性并發(fā)癥，嬰兒中檢測到的依庫珠單抗水平可以忽略不計。依庫珠單抗可能是妊娠和分娩期間治療APS的可行選擇。然而，需要更多的研究來確保其安全性和有效性。局限性：目前，臨床數(shù)據(jù)主要由病例報告等組成，可能包含顯著的偏差。第16屆國際APL大會工作組關(guān)于APS治療趨勢的報告強(qiáng)調(diào)了加用依庫珠單抗治療CAPS，難治性APS與TMA和產(chǎn)科APS的重要性。然而，一般aPL陽性患者是否會對依庫珠單抗有效還有待證明。此外，在給予依庫珠單抗時存在安全性考慮因素，包括腦膜炎奈瑟菌和其他微生物的感染。因此，患者應(yīng)在依庫珠單抗治療前接種疫苗。5.腫瘤壞死因子-α拮抗劑APL可以通過刺激單核細(xì)胞來增加TNF-α的表達(dá)，這可能導(dǎo)致組織因子（TF）產(chǎn)生的增加。體外研究表明，TNF-α抑制劑阿達(dá)木單抗完全抑制單核細(xì)胞中抗β2GPI誘導(dǎo)的TF表達(dá)。對小鼠模型進(jìn)行的研究表明，胎盤組織中TNF-α水平升高與胎盤異常和流產(chǎn)有關(guān)，阻斷TNF-α可以改善內(nèi)皮功能障礙并防止流產(chǎn)。在最近的一項病例系列研究中，18名對低分子肝素、阿司匹林和羥氯喹無效的產(chǎn)科APS女性接受了阿達(dá)木單抗或賽妥珠單抗治療后，70%的患者產(chǎn)科結(jié)果良好。TNF-α抑制劑均耐受性良好，無不良反應(yīng)。局限性：已有在抗腫瘤壞死因子治療期間誘導(dǎo)APS的報道。雖然最近的指南表明抗TNF-α藥物可以在整個懷孕期間安全使用，因為它們的經(jīng)胎盤轉(zhuǎn)運水平非常低，但要注意TNF-α抑制劑可能有潛在的不良反應(yīng)。因此，這些藥物的使用應(yīng)僅限于APS的難治性病例。雖然抗凝仍然是APS治療的基礎(chǔ)，但是生物制劑的研究正受到極大關(guān)注。值得注意的是，生物制劑主要用于難治性APS或CAPS患者。?生物制劑在APS患者治療中的應(yīng)用?參考文獻(xiàn)：YunZ,DuanL,LiuX,CaiQ,LiC.Anupdateonthebiologicsforthetreatmentofantiphospholipidsyndrome.FrontImmunol.2023May19;14:1145145.doi:10.3389/fimmu.2023.1145145.?