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王文生主任醫(yī)師 北京大學(xué)第一醫(yī)院 血液內(nèi)科 大顆粒淋巴細(xì)胞白血?。↙GLL）是一種罕見的起源于大顆粒淋巴細(xì)胞，累及外周血、骨髓或脾臟的克隆性（惡性）疾病。1985年由Loughran首先提出，之后陸續(xù)有所報(bào)道。根據(jù)細(xì)胞來源分為T-大顆粒淋巴細(xì)胞白血病(T-LGLL)、侵襲性NK細(xì)胞白血病(ANKL)和慢性NK細(xì)胞淋巴增殖性疾病(CLPD-NK)。其中T-大顆粒淋巴細(xì)胞白血病占所有大顆粒淋巴細(xì)胞白血病的85％。在北美占慢性淋巴增殖性疾病的2~5%，在亞洲占慢性淋巴增殖性疾病中的接近6% 。 荷蘭統(tǒng)計(jì)的年發(fā)病率為0.72 / 1,000,000 人。平均發(fā)病年齡為60歲(4～88歲)，只有10 % 的患者年齡低于40 歲; 兒童罕見，男女比例為1：1。由于該病起病非常隱匿，疾病進(jìn)展又非常緩慢，很多臨床醫(yī)生甚至血液科醫(yī)生對(duì)其認(rèn)識(shí)不足，患者往往經(jīng)歷多年而未得到正確診斷，因此可能存在大量未被及時(shí)確診的患者。T-大顆粒淋巴細(xì)胞白血病的一個(gè)突出特征是40%的病例伴隨其他疾病，尤其是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（25%）和其他血液病。除了易合并類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎外，T細(xì)胞大顆粒淋巴細(xì)胞白血病還容易合并其他自身免疫性疾病如干燥綜合征、自身免疫性血細(xì)胞減少（溶血性貧血、純紅再障、免疫性血小板減少）。T-大顆粒淋巴細(xì)胞白血病伴發(fā)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎時(shí)，其與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎發(fā)生的次序變化較大，可先于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診斷前數(shù)年即診斷，亦可與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎同時(shí)診斷。T-大顆粒淋巴細(xì)胞白血病還可合并其他淋巴系或髓系克隆性（惡性）血液病包括慢性淋巴細(xì)胞性白血病、濾泡淋巴瘤、毛細(xì)胞白血病、套細(xì)胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤及多發(fā)性骨髓瘤等。已經(jīng)報(bào)道了一些骨髓增生異常綜合征（MDS）病例與其合并，其中一些病例伴有5q-。T-大顆粒淋巴細(xì)胞白血病病因和發(fā)病機(jī)制尚不清楚?？赡艿陌l(fā)病機(jī)制是抗原的慢性刺激導(dǎo)致細(xì)胞毒T細(xì)胞的增殖同時(shí)伴有凋亡障礙。T-大顆粒淋巴細(xì)胞白血病細(xì)胞起源于成熟的胸腺后T細(xì)胞，具有抗原活化T細(xì)胞的所有特征，其增殖后可以發(fā)揮類似于細(xì)胞毒T細(xì)胞的功能即分泌穿孔素和顆粒酶導(dǎo)致“靶細(xì)胞”的溶解，如果“攻擊”正常血細(xì)胞，就可以導(dǎo)致正常血細(xì)胞的減少。文獻(xiàn)報(bào)道T-大顆粒淋巴細(xì)胞白血病的大多數(shù)患者的癥狀與中性粒細(xì)胞減少有關(guān)， 20 ~40%的患者因反復(fù)發(fā)生的細(xì)菌感染而發(fā)熱 。感染部位包括皮膚、口咽部及肛周等 ，也可能發(fā)生嚴(yán)重?cái)⊙Y或肺炎。大約1/3患者完全沒有癥狀，因常規(guī)血檢發(fā)現(xiàn)血細(xì)胞減少，進(jìn)而診斷T-大顆粒淋巴細(xì)胞白血病。T-大顆粒淋巴細(xì)胞白血病是一種慢性疾病，通常隨著時(shí)間的推移，血細(xì)胞計(jì)數(shù)會(huì)逐漸下降。大多數(shù)病例至少有一系血細(xì)胞減少。20~30%的患者可以出現(xiàn)發(fā)熱、盜汗、體重減輕等癥狀。20~50%的患者有輕中度脾腫大，接近20%的患者存在肝腫大。國(guó)內(nèi)學(xué)者認(rèn)為我國(guó)T-大顆粒淋巴細(xì)胞白血病患者貧血相關(guān)癥狀表現(xiàn)突出，如天津血研所27例資料，77．8％出現(xiàn)貧血（67%純紅再障），無一例出現(xiàn)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或干燥綜合征，他們進(jìn)一步總結(jié)我國(guó)T-大顆粒淋巴細(xì)胞白血病具有以下特征：（1）發(fā)病年齡相對(duì)較小 （2）脾臟腫大更為多見（3）中性粒細(xì)胞減少／缺乏少（4）未有合并類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和干燥綜合征者（5）合并“純紅再障”明顯多（6）免疫抑制治療療效更好，完全血液學(xué)反應(yīng)者占大多數(shù)（7）容易復(fù)發(fā)，需較長(zhǎng)時(shí)間的免疫抑制治療以維持療效。T-大顆粒淋巴細(xì)胞白血病診斷的關(guān)鍵在于確定增殖的T細(xì)胞是否為克隆性（惡性），T細(xì)胞受體基因重排是最佳克隆性標(biāo)志，但仍存在如操作過程復(fù)雜、特異性不夠好等問題，我們醫(yī)院從十余年前即開始應(yīng)用TCRVβ24個(gè)家族的單克隆抗體檢測(cè)T細(xì)胞（惡性）克隆，其原理是正常人體T細(xì)胞群是表達(dá)不同的Vβ家族亞型的混合細(xì)胞群，而T細(xì)胞惡性腫瘤只出現(xiàn)一個(gè)高度限制性Vβ表達(dá)的細(xì)胞克隆。近兩年我院針對(duì)因血細(xì)胞減少而疑診T-大顆粒淋巴細(xì)胞白血病的120例患者進(jìn)行TCRVβ的檢測(cè)結(jié)果顯示：伴中性粒細(xì)胞減少的患者43人，其中31人（72.1%）檢出淋巴細(xì)胞異常，有異常的31人中17/31(54.8%)為克隆性abT細(xì)胞；伴任一血細(xì)胞減少的患者77人，其中51人(66.2%)檢出淋巴細(xì)胞異常，有異常的51人中29/51(56.9%)為克隆性abT細(xì)胞；伴單純貧血的患者16人，其中11人(68.8%)檢出淋巴細(xì)胞異常，有異常的11人中8/11(72.7%)為克隆性abT細(xì)胞；伴單純血小板減少的患者8人，其中5人(62.5%)檢出淋巴細(xì)胞異常，有異常的5人中3/5(60%)為克隆性abT細(xì)胞。可見伴中性粒細(xì)胞減少/血小板減少的T-大顆粒淋巴細(xì)胞白血病并不少見，因此，對(duì)原因不明的血細(xì)胞減少患者，特別是中性粒細(xì)胞減少者需注意排查T-大顆粒淋巴細(xì)胞白血病，TCRvβ檢測(cè)簡(jiǎn)便易行，值得推廣。T-大顆粒淋巴細(xì)胞白血病進(jìn)展緩慢，生存期超過10年，除進(jìn)行異基因造血干細(xì)胞移植（因移植相關(guān)死亡風(fēng)險(xiǎn)而極少采用）外無治愈手段。因此治療目標(biāo)是緩解癥狀，減少與“中性粒細(xì)胞減少”有關(guān)的感染等合并癥，針對(duì)新診斷的無癥狀患者，建議觀察而不是立即治療（大約70％的患者最終需要治療）。而對(duì)于有癥狀患者，需要積極治療。T-大顆粒淋巴細(xì)胞白血病的治療指證是：（1）中性粒細(xì)胞缺乏癥（2）中性粒細(xì)胞減少癥（<1000 /μL）伴反復(fù)感染（3）有癥狀或依賴輸血的貧血（4）嚴(yán)重血小板減少癥（<50,000 /μL）（5）需要治療的相關(guān)自身免疫性疾病如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。對(duì)于需要治療患者尚未建立相關(guān)共識(shí)和指南，大多數(shù)患者接受免疫抑制劑（氨甲喋呤、環(huán)磷酰胺、環(huán)孢素）治療。對(duì)于難治復(fù)發(fā)者，可以考慮以嘌呤類似物為主的全身化療。靶向治療如JAK-STAT抑制劑有望得到更廣泛應(yīng)用?？傊?，T-大顆粒淋巴細(xì)胞白血病是惰性（低度惡性）的淋巴增殖性疾病，主要表現(xiàn)為血細(xì)胞減少、脾腫大和合并自身免疫性疾病如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等。在國(guó)內(nèi)可能存在對(duì)該病認(rèn)識(shí)不足而延誤診斷的情況，需引起重視。對(duì)不明原因的血細(xì)胞減少應(yīng)注意排查，TCRvβ檢測(cè)簡(jiǎn)便易行，值得推廣。2021年02月20日
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王文生主任醫(yī)師 北京大學(xué)第一醫(yī)院 血液內(nèi)科 大顆粒淋巴細(xì)胞白血病（Large Granular Lymphocyte Leukemia，LGLL）是一種罕見的起源于大顆粒淋巴細(xì)胞，累及外周血、骨髓或脾臟的克隆性疾病。分為T細(xì)胞來源及NK細(xì)胞來源，其中T大顆粒淋巴細(xì)胞白血?。═-LGLL）占85％。T-LGLL在亞洲占慢性淋巴增殖性疾病的近6%，荷蘭統(tǒng)計(jì)的年發(fā)病率為0.72 / 1,000,000 人，國(guó)內(nèi)尚無確切的發(fā)病率統(tǒng)計(jì)。平均發(fā)病年齡為60歲，兒童罕見，男女比例為1：1。 T-LGLL的一個(gè)突出特征是40%的病例伴隨其他疾病，尤其是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和其他血液病。T-LGLL是低級(jí)別淋巴增殖性疾病2020年12月06日3296
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張可杰主任醫(yī)師 廈門大學(xué)附屬中山醫(yī)院 血液科 慢性淋巴細(xì)胞白血病簡(jiǎn)介慢性淋巴細(xì)胞白血?。╟hronic lymphocytic leukemia，CLL）/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤（small lymphocytic lymphoma，SLL）是一類以進(jìn)行性淋巴細(xì)胞增多、淋巴結(jié)腫大和脾臟腫大為特征的成熟B淋巴細(xì)胞的血液腫瘤，約占新診斷的非霍奇金淋巴瘤的7%。嚴(yán)格把握治療時(shí)機(jī)，“觀察和等待”占重要地位慢性淋巴細(xì)胞白血病發(fā)病中位年齡為72歲。因?yàn)榘l(fā)病年齡高和合并癥的存在，增加了治療的難度，另外該病治療專業(yè)性強(qiáng)，所以一定要尋求專業(yè)醫(yī)生給予治療。梅奧診所曾經(jīng)做了一項(xiàng)調(diào)查，專業(yè)和非專業(yè)醫(yī)生治療的結(jié)果明顯不同，見下圖，非專業(yè)醫(yī)生比專業(yè)醫(yī)生治療開始時(shí)間平均提前3.1年，但是并沒有帶來生存的獲益，嚴(yán)格掌握治療指征的專業(yè)醫(yī)生治療的患者生存期平均延長(zhǎng)1.7年。因此，并不是所有確診的慢性淋巴細(xì)胞白血病都需要即刻開始治療，沒有治療指征的低中?；颊?，“觀察等待”是重要的治療措施。開始治療的指征癥狀性或進(jìn)展性淋巴結(jié)腫大或淋巴結(jié)≥10cm。癥狀性或進(jìn)展性或脾腫大≥ 6cm。進(jìn)展性淋巴細(xì)胞增高，2個(gè)月內(nèi)增加50%或者淋巴細(xì)胞倍增時(shí)間短于半年。慢性淋巴細(xì)胞白血病所致的貧血和血小板減少。慢性淋巴細(xì)胞白血病相關(guān)的癥狀持續(xù)存在，包括嚴(yán)重的乏力、體重下降、盜汗、非感染性的發(fā)熱。自身免疫性貧血和免疫性血小板減少，腎上腺皮質(zhì)激素療效不佳。癥狀性結(jié)外受累或者臟器功能受影響。淋巴細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)不單獨(dú)作為治療指征，除非其計(jì)數(shù)超過200-300×109/L或有白細(xì)胞淤滯相關(guān)癥狀出現(xiàn)。“觀察和等待”期間需要注意什么有上述癥狀出現(xiàn)時(shí)及時(shí)就診。每三月就診，評(píng)估病情。戒煙。健康飲食，建議低嘌呤食物飲食。注意休息，避免勞累，適當(dāng)運(yùn)動(dòng)。保存病歷資料。易感染，注意個(gè)人衛(wèi)生和防護(hù)。如有問題及時(shí)與我聯(lián)系，隨時(shí)為您提供幫助。2019年05月04日4560
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王健民主任醫(yī)師 醫(yī)生集團(tuán)-上海 血液科 患者女性，49歲，在某著名醫(yī)院血液科經(jīng)過骨髓和外周血檢查，確診慢性淋巴細(xì)胞白血病半年，外周血淋巴細(xì)胞通常在40×109/L左右。近三個(gè)月，患者出現(xiàn)貧血，血紅蛋白最低到80g/L，醫(yī)生說可能需要治療慢淋了，故前來門診咨詢，問要不要開始慢性淋巴細(xì)胞白血病的治療？ 慢性淋巴細(xì)胞白血病是一種惰性的白血病，通常發(fā)展很慢，生存時(shí)間常大于10年，但一般不能治愈，如果沒有治療指征，不需要針對(duì)性治療，只需要每?jī)傻饺齻€(gè)月到醫(yī)院檢查血常規(guī)隨訪，只有出現(xiàn)以下情況之一的時(shí)候，才考慮啟動(dòng)慢淋相關(guān)的治療。例如， 1. 出現(xiàn)血細(xì)胞減少，血紅蛋白或血小板低于正常值，并不斷減少； 2. 脾腫大，并不斷增大，出現(xiàn)左上腹部飽脹等癥狀，或淋巴結(jié)進(jìn)行性腫大，壓迫周圍組織或器官產(chǎn)生相應(yīng)的不適癥狀； 3. 短時(shí)間內(nèi)淋巴細(xì)胞不斷增多，如2個(gè)月內(nèi)淋巴細(xì)胞增多>50%，或淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)>200×109/L，或有淋巴細(xì)胞過多引起的血流淤滯相關(guān)癥狀； 4. 出現(xiàn)其他全身癥狀，并可能與慢淋相關(guān)，如體重明顯下降，半年內(nèi)下降≥10%；嚴(yán)重疲勞、無力，經(jīng)常低熱或明顯盜汗。 復(fù)查血常規(guī)，白細(xì)胞65x109/L, 淋巴細(xì)胞85%, 血小板正常，血紅蛋白98g/L, 平均紅細(xì)胞體積，平均紅細(xì)胞血紅蛋白濃度等指標(biāo)顯著低于正常值，鐵蛋白低于正常值，追問病史，患者月經(jīng)過多，除偶有頭暈，無其他任何不適。 從以上情況看，該患者貧血為月經(jīng)過多引起的缺鐵性貧血，外院給過鐵劑治療，血紅蛋白已有升高趨勢(shì)，但患者因?yàn)樽陨碓?，服藥斷斷續(xù)續(xù)，不服藥血紅蛋白就下降，故這次貧血不是慢性淋巴細(xì)胞白血病抑制骨髓造血功能引起的，所以不是啟動(dòng)慢淋白血病治療的指標(biāo)，仍應(yīng)繼續(xù)臨床隨訪。囑咐患者堅(jiān)持服用鐵劑，在血紅蛋白上升到正常以后，再服用鐵劑兩個(gè)月，以補(bǔ)足體內(nèi)的儲(chǔ)存鐵，并建議患者到婦科就診，治療月經(jīng)過多的問題。另外，患者在過去幾個(gè)月內(nèi)，淋巴細(xì)胞有不斷升高的趨勢(shì)，應(yīng)該加強(qiáng)隨訪。 本文系王健民醫(yī)生授權(quán)好大夫在線（www.btabogados.com）發(fā)布，未經(jīng)授權(quán)請(qǐng)勿轉(zhuǎn)載。2018年03月27日13955
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楊申淼主任醫(yī)師 北京大學(xué)人民醫(yī)院 血液病研究所 北京大學(xué)血液病研究所，北京大學(xué)人民醫(yī)院慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)是一種淋巴細(xì)胞紊亂增殖性疾病。發(fā)病年齡通常大于60歲。該病進(jìn)展緩慢，典型癥狀（包括貧血，出血問題，感染等）通常于疾病出現(xiàn)數(shù)年之后才出現(xiàn)。由于尚無根治性的治療藥物，存在疾病活躍的情況才需要治療。因此，治療目標(biāo)也主要是控制疾病進(jìn)展、緩解癥狀。近年來新藥的研發(fā)已經(jīng)可以為多數(shù)患者帶來更深程度的療效，未來CLL的治療目標(biāo)應(yīng)該是盡量減少乃至清除所有的腫瘤性淋巴細(xì)胞，直至達(dá)到治愈。以下就CLL的患者及親朋好友準(zhǔn)備了一些CLL的基礎(chǔ)知識(shí)。什么是白血?。?不同類型的腫瘤起源于不同類型的細(xì)胞。而所有腫瘤的共同特點(diǎn)是：腫瘤細(xì)胞是不受正常調(diào)控的一類細(xì)胞。具體說就是腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)增殖過度不受控制，有些不能正常分化成熟，有些不能正常死亡，所有這些都導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞是飛快生長(zhǎng)、沒有功能，甚至出現(xiàn)異常功能的細(xì)胞，可以嚴(yán)重影響機(jī)體機(jī)能。白血病是一類骨髓細(xì)胞發(fā)生了腫瘤化的疾病。白血病細(xì)胞來源于骨髓，然后進(jìn)入到血液循環(huán)之中。白血病有不同的類型，相應(yīng)的類型預(yù)后和治療方法不同。我們還要了解一下正常血液的基礎(chǔ)知識(shí)。正常的血液是如何構(gòu)成的？1、血細(xì)胞：在顯微鏡下可見，占到血液的40%。血細(xì)胞主要分為以下3種類型： 1)、紅細(xì)胞：因?yàn)榧t細(xì)胞血液才呈現(xiàn)為紅色。一滴血包含大約500萬個(gè)紅細(xì)胞。紅細(xì)胞包含一種稱為血紅素的化學(xué)物質(zhì)，它與氧結(jié)合，隨著血液循環(huán)將氧從肺帶到身體的各個(gè)部位。 2)、白細(xì)胞：有不同的類型，包括：中性白細(xì)胞，單核細(xì)胞，嗜酸性細(xì)胞，嗜堿性細(xì)胞，和淋巴細(xì)胞。他們是免疫系統(tǒng)的構(gòu)成部分，主要功能是防御感染。 3)、血小板：體積很微小，主要功能是止血。2、血漿：是血液中的液體組分，占到血液的60%。血清的主要構(gòu)成是水，但是也含有多種不同的蛋白質(zhì)和其他化學(xué)物質(zhì)，如抗體、酶、脂肪、鹽類等。3、血清：當(dāng)血液從身體內(nèi)溢出時(shí)（或者將血液樣本放置于潔凈試管中），血細(xì)胞和一些血清蛋白質(zhì)凝結(jié)成塊，其余的透明狀液體稱為血清。血細(xì)胞是怎樣生成的？1、骨髓血細(xì)胞在紅骨髓中由干細(xì)胞生成。寬大扁平的骨骼如盆骨和胸骨，包含了大部分紅骨髓。為了持續(xù)造血，除了骨髓健康以外，我們還需要飲食攝取營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，包括鐵和維生素。2、造血干細(xì)胞造血干細(xì)胞是非常早期階段（不成熟）的細(xì)胞。在骨髓中主要有兩種類型：髓系造血干細(xì)胞和淋巴系造血干細(xì)胞。它們起源于更早期的“多能”干細(xì)胞。造血干細(xì)胞可以分裂并生產(chǎn)新的干細(xì)胞。一部分新的干細(xì)胞仍然以干細(xì)胞形式存在，而其他的干細(xì)胞可以發(fā)生分化成熟，經(jīng)歷不同的成熟階段（前體細(xì)胞）直至形成成熟的血細(xì)胞。成熟的血細(xì)胞在骨髓中生成后就釋放到血液循環(huán)之中。3、血液生成人體每天生成數(shù)以百萬計(jì)的血細(xì)胞。每種細(xì)胞都有它預(yù)定的生命周期，比如紅細(xì)胞正常情況下生存大約120天。一些白細(xì)胞則只生存幾小時(shí)或者幾天，另一些會(huì)更久。每天都有數(shù)百萬的血細(xì)胞會(huì)死亡并分解。血細(xì)胞的生存和消亡之間通常都有一個(gè)良好的平衡。有很多因素會(huì)幫助維持這種平衡，例如，血液中的激素和骨髓中的化學(xué)物質(zhì)如細(xì)胞因子等會(huì)幫助調(diào)控血細(xì)胞的生成數(shù)量。主要的白血病種類：-急性淋巴細(xì)胞白血病ALL-慢性淋巴細(xì)胞白血病CLL-急性髓性白血病AML-慢性髓性白血病CML這四類疾病又都有不同的亞型。除此之外，還有一些罕見類型的白血病。讓我們來做一下名次解釋：-急性：疾病發(fā)生進(jìn)展迅速。-慢性：疾病發(fā)生進(jìn)展緩慢（即使在沒有治療的情況下）。什么是慢性淋巴細(xì)胞白血?。?慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL，被很多醫(yī)生和患者簡(jiǎn)稱為慢淋）患者會(huì)生成許多異常的B淋巴細(xì)胞。這些淋巴細(xì)胞在顯微鏡下看上去是正常細(xì)胞，但實(shí)際上已經(jīng)失去正常功能了。這些異常淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)過多的原因是它們的生存時(shí)間過長(zhǎng)——在正常的淋巴細(xì)胞生命周期結(jié)束后沒有死亡。與急性白血病不同，即便是在沒有治療的情況下進(jìn)展也十分緩慢。什么樣的人會(huì)得慢性淋巴細(xì)胞白血病？ 亞洲的發(fā)病率約是歐美人群的1/10。男女比例約2:1。可以有家族史。什么會(huì)導(dǎo)致慢性淋巴細(xì)胞白血病？慢性淋巴細(xì)胞白血病是在基因?qū)W異常以及環(huán)境因素的雙重作用下發(fā)病的?？赡軈⑴c疾病發(fā)生的環(huán)境因素包括：吸煙、苯及芳香化合物、除草劑等。慢性淋巴細(xì)胞白血病的癥狀有哪些？ 多數(shù)患者在診斷時(shí)沒有癥狀，因?yàn)槌Ｒ?guī)體檢或者偶爾因其他原因檢查血細(xì)胞計(jì)數(shù)發(fā)現(xiàn)異常。一般以白細(xì)胞增多為主，其中主要是淋巴細(xì)胞?；颊哌€可以存在淋巴結(jié)和脾臟腫大?；颊呖梢园l(fā)現(xiàn)頸部、腋窩、腹股溝淋巴結(jié)腫大。如果完善CT或B超檢查，還可以有縱隔或腹腔淋巴結(jié)腫大。進(jìn)一步疾病進(jìn)展還可以發(fā)生：-貧血 乏力、心慌、活動(dòng)耐力下降等?？梢猿霈F(xiàn)皮膚粘膜蒼白。-血小板減少 可以發(fā)生牙齦出血以及其他出血相關(guān)問題。皮膚可以有出血點(diǎn)、瘀斑。-感染 可以反復(fù)發(fā)生呼吸道、消化道、皮膚感染等。其他癥狀還可以包括：體溫升高、盜汗和體重減輕。自身免疫性血細(xì)胞減少患者體內(nèi)的異常淋巴細(xì)胞可能會(huì)產(chǎn)生針對(duì)紅細(xì)胞或血小板的抗體，從而破壞紅細(xì)胞或血小板，導(dǎo)致溶血和自身免疫性血小板減少。慢性淋巴細(xì)胞白血病的轉(zhuǎn)化 約有1/6的患者會(huì)發(fā)生大細(xì)胞轉(zhuǎn)化。一旦發(fā)生轉(zhuǎn)化，疾病會(huì)快速進(jìn)展，癥狀會(huì)很快變得嚴(yán)重起來，治療反應(yīng)往往很差，預(yù)后不良。慢性淋巴細(xì)胞白血病是如何診斷和評(píng)估的？血細(xì)胞計(jì)數(shù)和分類會(huì)顯示大量淋巴細(xì)胞。它們?cè)陲@微鏡下看起來是成熟的小淋巴細(xì)胞，因而需要進(jìn)一步的檢驗(yàn)來確診。流式細(xì)胞學(xué)檢查（細(xì)胞免疫表型分析） 對(duì)血液或骨髓中的淋巴細(xì)胞進(jìn)行表面分子的詳細(xì)檢測(cè)。有助于慢淋的確診，并排除其他來源于小B細(xì)胞的腫瘤。某些分子如ZAP-70、CD38的水平可以提示患者的預(yù)后。染色體檢查和FISH檢測(cè)有助于找到特殊的細(xì)胞遺傳學(xué)異常。在診斷上可以進(jìn)一步除外具有特殊染色體異常的小B細(xì)胞腫瘤如套細(xì)胞淋巴瘤，并且特殊異常對(duì)患者的治療及預(yù)后非常重要?；?qū)W檢測(cè) 對(duì)腫瘤細(xì)胞進(jìn)一步鑒定，明確是否存在一些特殊的基因異常，如TP53突變以及IGHV突變等可以影響到治療與預(yù)后。骨髓穿刺和活檢 診斷慢性淋巴細(xì)胞白血病來說，骨髓檢查并不是必需的。但是很多情況下必須進(jìn)行骨髓檢查來排除其他疾病。因此為了明確診斷，減少誤診可能，骨髓檢查甚至淋巴結(jié)的活檢是必要的。骨髓穿刺活檢術(shù)是一個(gè)小手術(shù)，一般手術(shù)部位會(huì)選取患者臀部隆起的髂骨突出部位，在局部麻醉后，穿刺采集少量骨髓血標(biāo)本或應(yīng)用活檢針取少量骨髓組織進(jìn)一步完善相關(guān)的多種檢查。其他檢查血液學(xué)檢查還包含生化檢查、自身抗體篩查、病毒學(xué)檢查等。影像學(xué)檢查包括B超、CT等用于評(píng)估肝脾、淋巴結(jié)腫大的具體情況。慢性淋巴細(xì)胞白血病的分期 常用的分期方法有兩種：Binet 分期：-A期，淋巴結(jié)腫大的部位少于3處。-B期，有3處或更多部位的淋巴結(jié)腫大。-C期，紅細(xì)胞數(shù)量減少（貧血）或血小板減少，或二者兼有。Rai 分期：0期，外周血淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)＞15×10^9/L，骨髓中淋巴細(xì)胞比例＞40%，低危I期，0期+淋巴結(jié)腫大，中危II期，0-I期+肝和/或脾臟腫大，中危III期，0-II期+血紅蛋白<110g/L或紅細(xì)胞壓積<33%< span="">，高危IV期，0-III期+血小板＜100×10^9/L，高危慢性淋巴細(xì)胞白血病治療 許多慢性淋巴細(xì)胞白血病患者疾病進(jìn)展緩慢，腫瘤負(fù)荷小，可以長(zhǎng)期無癥狀。因此很多患者可以長(zhǎng)期觀察無需治療。在當(dāng)前，除了異基因造血干細(xì)胞移植，沒有根治性的治療手段。因此需要充分評(píng)估各種治療風(fēng)險(xiǎn)與獲益，在適當(dāng)?shù)臅r(shí)間開始治療。慢性淋巴細(xì)胞白血病患者的治療目標(biāo)首先是緩解腫瘤相關(guān)癥狀，盡量清除白血病細(xì)胞，以期骨髓造血恢復(fù)正常，患者可以進(jìn)入長(zhǎng)期的無疾病進(jìn)展?fàn)顟B(tài)。主要的治療方式是化療，有時(shí)候也需要采取其他治療方式。什么樣的患者需要治療呢？0期（僅有淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的升高）：不需要治療。-1期（淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)升高并且出現(xiàn)淋巴結(jié)腫大）：如果患者沒有癥狀，可以不進(jìn)行治療。也可以對(duì)快速腫大的淋巴結(jié)進(jìn)行放療或者進(jìn)行全身化療。2期（淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)升高，淋巴結(jié)腫大，肝、脾腫大）：如果患者基本上沒有癥狀，仍然可以不進(jìn)行治療。如果開始治療，方法包括化療、脾臟或者淋巴結(jié)的局部放療，還有進(jìn)入臨床試驗(yàn)。3期（淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)升高并且出現(xiàn)貧血；可以伴有淋巴結(jié)、肝、脾腫大）：治療可以包括：化療、脾區(qū)放療、脾切除術(shù)、全身放療、造血干細(xì)胞移植以及臨床試驗(yàn)。4期（淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)升高伴有血小板減少；可以伴有淋巴結(jié)、肝、脾腫大和貧血）：這一期的治療選擇與3期基本相同。治療方法有哪些呢？化療 口服或靜脈應(yīng)用具有細(xì)胞毒性藥物殺滅腫瘤細(xì)胞。嘌呤類似物如：氟達(dá)拉濱以及烷化劑如：苯丁酸氮芥、環(huán)磷酰胺是常用化療藥物?？梢月?lián)合或單獨(dú)應(yīng)用。單克隆抗體 單克隆抗體不是化療藥物，而是小分子蛋白質(zhì)，可以與異常的淋巴細(xì)胞結(jié)合，比較特異性地殺滅異常淋巴細(xì)胞。單克隆抗體常與化療藥物聯(lián)合使用，可以協(xié)同增加療效。常用的單克隆抗體有CD20單克隆單體：利妥昔單抗。二代CD20單抗：Ofatumumab和Obinutuzumab。有些耐藥患者可以應(yīng)用CD52單克隆抗體Alemtuzumab。放療 在患者沒有化療條件或者化療不敏感的情況下，可以進(jìn)行放療，解決單一部位的巨大淋巴結(jié)以及巨脾帶來的壓迫癥狀。類固醇類藥物 可以用于聯(lián)合化療。也可以用于治療自身免疫性血細(xì)胞減少。新制劑 隨著對(duì)B細(xì)胞受體通路研究的進(jìn)展，近年來小分子藥物治療慢淋的療效顯著，倍受關(guān)注。其中一些已經(jīng)通過美國(guó)食品藥品管理局的批準(zhǔn)在美國(guó)上市。例如Ibrutinib，Idelalisib。針對(duì)白血病微環(huán)境的藥物如來那度胺在許多研究中顯示了很好的療效。還有很多新藥正在臨床研究階段，但是已經(jīng)明確會(huì)有非常好的應(yīng)用前景，例如Bcl-2抑制劑ABT-199等。 造血干細(xì)胞移植 部分年輕高危慢性淋巴細(xì)胞白血病患者有時(shí)也會(huì)被推薦進(jìn)行造血干細(xì)胞移植。 支持治療 慢性淋巴細(xì)胞白血病患者需要及時(shí)控制并發(fā)癥，比如及時(shí)抗感染治療，輸注紅細(xì)胞或者血小板等。慢性淋巴細(xì)胞白血病的管理與預(yù)后盡管常規(guī)藥物不能治愈慢性淋巴細(xì)胞白血病，但是該疾病屬于惰性淋巴瘤，大多數(shù)患者預(yù)后良好。診斷后疾病穩(wěn)定無需治療的患者仍需要及時(shí)完善危險(xiǎn)度評(píng)估，并且在專業(yè)醫(yī)生的指導(dǎo)下觀察病情。在需要治療的患者，聯(lián)合免疫化療及新藥治療可以讓大多數(shù)患者長(zhǎng)期疾病保持穩(wěn)定，回歸到工作與生活中去。溫馨提示：慢性淋巴細(xì)胞白血病發(fā)病年齡較大，往往患者的基礎(chǔ)疾病較多。請(qǐng)不要把所有患者的不適都考慮是慢性淋巴細(xì)胞白血病導(dǎo)致的，而一味地追求強(qiáng)烈的抗腫瘤治療。應(yīng)當(dāng)仔細(xì)排查原因，許多慢性淋巴細(xì)胞白血病患者的最終死亡原因是與血液系統(tǒng)疾病無關(guān)的其他疾病。專業(yè)介紹北京大學(xué)人民醫(yī)院、北京大學(xué)血液病研究所長(zhǎng)期以來從事急、慢性白血病的診療及研究工作，具有專業(yè)完善的臨床實(shí)驗(yàn)室以及專業(yè)的臨床隊(duì)伍。由黃曉軍教授和楊申淼副主任醫(yī)師完成的亞洲慢性淋巴細(xì)胞白血病的綜述文章近期在血液學(xué)的權(quán)威性綜述雜志BLOOD REVIEWS發(fā)表。全球頂級(jí)慢性淋巴細(xì)胞白血病專家Rai教授高度評(píng)價(jià)文章的全面性與可讀性，認(rèn)為這篇綜述將在很長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)成為慢性淋巴細(xì)胞白血病研究者的學(xué)習(xí)資料。由所長(zhǎng)黃曉軍教授作為主要研究者進(jìn)行的亞太地區(qū)依魯替尼(Ibrutinib)對(duì)比美羅華治療難治/復(fù)發(fā)慢性淋巴細(xì)胞白血病的研究目前正在招募患者。以慢淋、淋巴瘤為主要研究方向的楊申淼副主任醫(yī)師協(xié)助黃教授進(jìn)行相關(guān)研究。楊申淼醫(yī)生的門診時(shí)間：周二下午 慢淋、淋巴瘤門診；周三上午 專家門診。2015年01月05日15033
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閆金松主任醫(yī)師 大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院 血液科 張某，男，65歲，1年前體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞15.6*109/L，淋巴細(xì)胞9.2*109/L，進(jìn)一步行骨髓細(xì)胞學(xué)檢查診斷為“慢性淋巴細(xì)胞白血病”，當(dāng)時(shí)無任何不適癥狀，門診醫(yī)生建議隨診?；颊呙?個(gè)月復(fù)查血常規(guī)，監(jiān)測(cè)白細(xì)胞在15*109/L左右，半年前始未再規(guī)律復(fù)診。2個(gè)月前患者逐漸出現(xiàn)乏力，納差，進(jìn)食后腹脹，未予重視。2周前始出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高在38.0℃以上，于社區(qū)醫(yī)院反復(fù)應(yīng)用多種抗生素靜點(diǎn)抗感染，體溫仍不平穩(wěn)。遂來我院，查血常規(guī)示白細(xì)胞40.8*109/L，淋巴細(xì)胞38.6*109/L，血紅蛋白88g/L，血小板104*109/L；血涂片中表現(xiàn)為小的成熟淋巴細(xì)胞；腹部超聲示脾大；流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)細(xì)胞免疫分型提示CD5(+)、CD10(-)、CDl9(+)、FMC7(-)、CD23(+)、CD43(+/-)、CCND1(-)；FISH檢測(cè)提示del(1lq)異常，診斷為慢性淋巴細(xì)胞白血病。給予FC方案化療1療程后患者體溫逐漸平穩(wěn)，體力狀態(tài)好轉(zhuǎn)，消化道癥狀減輕，復(fù)查血常規(guī)白細(xì)胞9.8*109/L，6個(gè)療程后評(píng)估疾病達(dá)完全緩解（CR）狀態(tài)。慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤(CLL/SLL)是一種成熟B淋巴細(xì)胞克隆增殖性腫瘤，以淋巴細(xì)胞在外周血、骨髓、脾臟和淋巴結(jié)聚集為特征。既往根據(jù)病史、血細(xì)胞計(jì)數(shù)、細(xì)胞形態(tài)學(xué)對(duì)CLL做出的初步診斷，對(duì)部分患者可能不夠充分和準(zhǔn)確。2004年英國(guó)CLL協(xié)作組提出了CLL診斷標(biāo)準(zhǔn)的免疫表型積分系統(tǒng)，免疫表型分析的地位越來越重要。隨著多參數(shù)流式細(xì)胞術(shù)免疫分型的應(yīng)用，大多數(shù)CLL患者可得到正確診斷。目前CLL的診斷要求外周血B淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)≥5×109/L，而不是淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)≥5×109/L，這需要應(yīng)用流式細(xì)胞術(shù)以確定；同時(shí)具有典型的CLL免疫表型、形態(tài)學(xué)等特征的患者，B細(xì)胞升高≥3個(gè)月不再作為診斷的必要條件，有利于早期診斷。而骨髓檢查已經(jīng)不是典型CLL診斷的必需條件，通常只有患者存在貧血及血小板減少時(shí)，行骨髓涂片及活檢明確血細(xì)胞減少的原因。僅有少數(shù)不典型患者需結(jié)合細(xì)胞遺傳學(xué)、分子遺傳學(xué)、分子生物學(xué)及淋巴結(jié)/脾臟病理等多種技術(shù)以明確診斷。CLL患者的中位生存期7-10年，但不同患者的預(yù)后呈高度異質(zhì)性。臨床上估計(jì)預(yù)后最早、最廣泛使用Rai和Binet分期系統(tǒng)，簡(jiǎn)單方便，僅需體檢和常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查，但存在處于同一期的患者疾病的過程中仍有明顯異質(zhì)性和不能預(yù)測(cè)早期患者疾病是否進(jìn)展及進(jìn)展的速度等缺陷。由于健康體檢的普及，多數(shù)患者診斷時(shí)處于疾病早期，需要新的預(yù)后標(biāo)志。臨床研究最多的預(yù)后指標(biāo)有間期熒光原位雜交(FISH)技術(shù)檢測(cè)染色體異常、免疫球蛋白重鏈基因可變區(qū)(IgHV)突變狀態(tài)、CD38及ZAP-70等。染色體異常具有特別重要的預(yù)后價(jià)值，且推薦用于治療方案的選擇。具有del(17p)的患者預(yù)后最差，中位生存期僅2-3年；del(1lq)是另一個(gè)預(yù)后差的標(biāo)志，但化學(xué)免疫治療可改善其預(yù)后。診斷明確的患者，符合如疾病相關(guān)癥狀等任何一項(xiàng)NCI推薦的CLL治療指征即開始治療。不符合治療指征的患者，每2-6個(gè)月隨訪，隨訪內(nèi)容包括血常規(guī)，臨床癥狀，肝、脾、淋巴結(jié)腫大等。治療前需對(duì)患者進(jìn)行全面評(píng)估，據(jù)患者FISH結(jié)果的危險(xiǎn)度和年齡及身體適應(yīng)性進(jìn)行分層治療，可使CLL的治療更加合理，使患者取得更好的療效和預(yù)后。幾項(xiàng)國(guó)際多中心前瞻性臨床試驗(yàn)結(jié)果報(bào)道，特別是德國(guó)的 CLL-8 研究，基本確立了化學(xué)免疫治療如 FCR（氟達(dá)拉濱+環(huán)磷酰胺+利妥昔單抗）方案在可耐受患者中的一線地位。異基因造血干細(xì)胞移植仍是現(xiàn)今CLL的唯一治愈手段，年輕高危且有HLA相合供者的患者可嘗試。適應(yīng)癥包括：①氟達(dá)拉濱耐藥；②具有p53基因異常；③伴del(1lq)，治療達(dá)PR；④Richter綜合征。隨著流式細(xì)胞術(shù)、免疫原位雜交等新技術(shù)和氟達(dá)拉濱等嘌呤類似物、利妥昔單抗等單克隆抗體等新藥物的廣泛應(yīng)用，醫(yī)生對(duì)CLL的診治水平得到進(jìn)一步提高，使得CLL患者的生存期進(jìn)一步延長(zhǎng)，生活質(zhì)量進(jìn)一步改善，為CLL患者迎來生命的又一個(gè)春天。2014年04月07日8878
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李增軍主任醫(yī)師 山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 淋巴瘤科 慢性淋巴細(xì)胞白血病，簡(jiǎn)稱慢淋或CLL，是一種發(fā)展較慢、惡性度較低的腫瘤性疾病，表現(xiàn)為形態(tài)上成熟的淋巴細(xì)胞在體內(nèi)的淋巴組織（包括外周血、骨髓及淋巴結(jié)、脾臟等）、骨髓和外周血不斷積累，可以形成腫塊或影響正常造血功能。因此慢淋本質(zhì)上雖然是一種腫瘤性疾病，但一部分患者疾病發(fā)展慢，有的甚至終生帶病而沒有任何癥狀，也不影響生存，但也有部分患者發(fā)展較快，需要立即進(jìn)行化療甚至造血干細(xì)胞移植，還有的患者疾病不斷發(fā)展最終需要治療。小淋巴細(xì)胞淋巴瘤（簡(jiǎn)稱SLL）是指該類腫瘤性淋巴細(xì)胞主要在淋巴結(jié)、脾臟等淋巴組織浸潤(rùn)，主要以腫塊形式表現(xiàn)，而沒有明顯累及骨髓及外周血，而CLL主要以白血病形式表現(xiàn)，可以伴有腫塊。SLL與CLL實(shí)際上是同一種疾病，只是影響的主要組織器官不同，因此有時(shí)寫作CLL/SLL。除SLL的診斷主要依賴淋巴結(jié)病理及免疫組化檢查外，其他與CLL大致相同。2012年08月03日13944
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王亮主任醫(yī)師 北京同仁醫(yī)院 血液內(nèi)科 它是什么疾??？慢性淋巴細(xì)胞白血病是一種影響B(tài)淋巴細(xì)胞系的惡性腫瘤，它的特點(diǎn)是產(chǎn)生大量不成熟的淋巴細(xì)胞，這些細(xì)胞在骨髓內(nèi)聚集，抑制骨髓的正常造血；并且能夠通過血液在全身擴(kuò)散，導(dǎo)致病人出現(xiàn)貧血、容易出血、感染及器官浸潤(rùn)等。慢性淋巴細(xì)胞白血病是一種進(jìn)展緩慢、惰性的腫瘤，患者通常保持無癥狀達(dá)數(shù)月至數(shù)年。它的發(fā)生率？慢性淋巴細(xì)胞白血病是一種相對(duì)少見的惡性腫瘤，大約占所有癌癥的0.8%。哪些人會(huì)有這種??？慢性淋巴細(xì)胞白血病可以發(fā)生于任何年齡的人群，但以60歲以上的人群最常見，男性比女性更常見。它的病因？慢性淋巴細(xì)胞白血病的病因仍未明確。它有哪些癥狀？因?yàn)槁粤馨图?xì)胞白血病進(jìn)展比較緩慢，所以很多病人沒有癥狀，尤其在早期的病人，隨著疾病的進(jìn)展，白血病破壞骨髓正常造血功能，浸潤(rùn)器官，引起了明顯但非特異的癥狀。包含有：1、貧血，表現(xiàn)為乏力、頭暈、面色蒼白或活動(dòng)后氣促等；2、反復(fù)感染且不易治好，主要由于缺少正常的白細(xì)胞，尤其是中性粒細(xì)胞；3、出血傾向：容易出血、出血不止、牙齦出血、大便出血及月經(jīng)不規(guī)則出血等，由于血小板減少引起；4、淺表淋巴結(jié)腫大 、不明原因的消瘦及盜汗等。如何診斷這種?。考毙粤馨图?xì)胞白血病主要依靠血常規(guī)、骨髓穿刺活檢來診斷的；表現(xiàn)為外周血白細(xì)胞異常升高和骨髓大量的白血病細(xì)胞堆積。根據(jù)慢性淋巴細(xì)胞白血病國(guó)際工作組的診斷標(biāo)準(zhǔn)是：外周血淋巴細(xì)胞≥10x109/L、骨髓淋巴細(xì)胞比例≥30%或出現(xiàn)單克隆免疫表型的淋巴細(xì)胞。我處于哪個(gè)疾病時(shí)期？如何治療？慢性淋巴細(xì)胞白血病是一種惰性的淋巴系統(tǒng)腫瘤，患者可以維持無癥狀長(zhǎng)約數(shù)月至數(shù)年，不需要治療。但對(duì)于某些出現(xiàn)癥狀等需要治療。1. 出現(xiàn)下面任何一項(xiàng)與疾病相關(guān)的癥狀：a.半年內(nèi)體重下降≥10%b. 明顯乏力 (如不能正常工作或日常生活)c. 排除感染原因，體溫>38度，并持續(xù)超過2周d. 排除感染因素，出現(xiàn)盜汗；2. 出現(xiàn)骨髓正常造血功能的衰竭，如紅細(xì)胞、血小板降低3. 自身免疫性貧血或血小板減少，并對(duì)激素治療不敏感4. 重度脾大或進(jìn)展性脾大5. 巨大淋巴結(jié) (如腫物最長(zhǎng)徑超過 10 cm)或進(jìn)展性淋巴結(jié)增大6. 進(jìn)展性淋巴細(xì)胞增多，且兩個(gè)月內(nèi)增加超過50%；或淋巴細(xì)胞倍增時(shí)間小于6個(gè)月治療方案主要是單藥或聯(lián)合化療，取決于病人的癥狀嚴(yán)重程度及化療耐受程度。有哪些治療副反應(yīng)？治療復(fù)返因的類型和嚴(yán)重程度引人而異，主要依靠接受的治療方案和個(gè)體因素等。一般來說，治療方案越強(qiáng)，相關(guān)的副反應(yīng)就約嚴(yán)重。大部分副反應(yīng)是可控制及可逆轉(zhuǎn)的?；熤饕鸸撬枰种?，常常在化療的一周內(nèi)會(huì)出現(xiàn)血細(xì)胞減少，其恢復(fù)需要一段時(shí)間，依賴于化療藥物的種類和劑量及病人白血病治療反應(yīng)等。在此期間，患者通常需要得到足夠的支持治療，如使用層流床隔離、升白細(xì)胞治療、抗生素治療及輸血等。其它化療并發(fā)癥有：1、疲憊乏力2、食欲減退、惡心及嘔吐3、口腔潰瘍4、腹瀉或便秘5、不孕不育6、引起第二腫瘤可能2012年06月29日7495
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雷平?jīng)_主任醫(yī)師 河南省人民醫(yī)院 血液內(nèi)科 慢性淋巴細(xì)胞白血?。埽┦且环N成熟B淋巴細(xì)胞克隆增殖性惡性腫瘤，以淋巴細(xì)胞在外周血、骨髓、脾臟和淋巴結(jié)聚集為特征。慢淋是歐美國(guó)家最常見的成人白血病，占所有白血病的近30%，慢淋主要發(fā)生于老年人群，初診時(shí)85%以上的患者年齡＞55歲，平均發(fā)病年齡72歲。慢淋在包括我國(guó)在內(nèi)的亞洲國(guó)家相對(duì)少見，平均發(fā)病年齡約65歲。慢淋的發(fā)病原因包括遺傳因素和環(huán)境因素，其中遺傳因素起著更重要的作用。2012年04月15日8935
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范磊主任醫(yī)師 江蘇省人民醫(yī)院 血液內(nèi)科 范磊 徐衛(wèi) 李建勇南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 江蘇省人民醫(yī)院血液科 南京 210029慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤（CLL/SLL）是一種以單克隆、成熟樣小淋巴細(xì)胞在外周血、骨髓和淋巴組織不斷蓄積為特征并產(chǎn)生相應(yīng)臨床癥狀的一種慢性淋巴細(xì)胞增殖性疾病。目前對(duì)于CLL的病因尚不十分明確，CLL平均發(fā)病年齡較晚，男性多于女性。由于近年來國(guó)際上對(duì)于CLL的基礎(chǔ)臨床研究進(jìn)展迅猛，因此各種關(guān)于CLL診斷和治療標(biāo)準(zhǔn)也在不斷更新。美國(guó)綜合癌癥網(wǎng)（NCCN）每年都會(huì)對(duì)CLL的診療規(guī)范進(jìn)行至少一次更新，最新2011版NCCN關(guān)于CLL部分的指南對(duì)于CLL的診斷、治療建議和預(yù)后指標(biāo)等都進(jìn)行了較為顯著的修訂，為廣大血液病臨床醫(yī)生提供最新的臨床指南。本文主要就NCCN最新2011年V1版非霍奇金淋巴瘤診療指南中關(guān)于CLL/SLL診療部分進(jìn)行深度解讀。1．診斷CLL和SLL均為起源于單克隆、成熟樣小淋巴細(xì)胞的淋巴系統(tǒng)惡性疾病，兩者的區(qū)別在于CLL臨床多表現(xiàn)為外周血和骨髓異常淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)的白血病樣表現(xiàn)；而SLL多為淋巴器官腫大的淋巴瘤樣表現(xiàn)。目前認(rèn)為CLL僅為B細(xì)胞疾病，以前所謂的T-CLL目前歸為T細(xì)胞幼淋細(xì)胞白血病。1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)目前對(duì)于CLL診斷的最低要求是持續(xù)性（大于三個(gè)月）的外周血克隆性B淋巴細(xì)胞增多≥5×109/L，并且B細(xì)胞的克隆性需要經(jīng)過流式細(xì)胞儀確認(rèn)。外周血涂片的形態(tài)學(xué)往往提示為成熟樣小淋巴細(xì)胞，這些細(xì)胞可能混有大而不典型的細(xì)胞、分裂細(xì)胞或最多不超過55%的幼淋細(xì)胞。如果外周血幼淋細(xì)胞比例＞55%則診斷為幼淋細(xì)胞白血病（B-PLL）。對(duì)于外周血存在克隆性B細(xì)胞，但絕對(duì)計(jì)數(shù)＜5×109/L，同時(shí)不伴有淋巴結(jié)和器官腫大（所有淋巴結(jié)＜1.5cm）、血細(xì)胞減少和其他疾病相關(guān)癥狀的患者，可以診斷為單克隆B淋巴細(xì)胞增多癥（MBL）。對(duì)于外周血克隆性B細(xì)胞＜5×109/L同時(shí)伴有血細(xì)胞減少或疾病相關(guān)癥狀仍然可以診斷為CLL；而SLL的診斷的確立必須依賴組織病理學(xué)證實(shí)由于腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)導(dǎo)致的淋巴結(jié)和/或脾臟腫大，同時(shí)外周血B淋巴細(xì)胞＜5×109/L。1.2 免疫表型大多數(shù)CLL細(xì)胞表達(dá)T細(xì)胞抗原CD5和B細(xì)胞抗原CD19，CD20和CD23。典型的CLL免疫表型為CD5+，CD23+，CD43+/-，CD10-，CD19+，CD20dim，sIgdim+和cyclin D1-。部分患者可能表現(xiàn)為sIg bright+，CD23-或dim，同時(shí)由于部分套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）患者可能具有CD5+，CD23+等和CLL類似的免疫表型，因此對(duì)于免疫表型不典型的CLL（CD23dim或陰性、CD20 bright，sIg bright等）需要進(jìn)行cyclin D1的免疫組化染色和/或利用熒光原位雜交（FISH）檢測(cè) t(11;14)和MCL相鑒別。1.3推薦的其他預(yù)后相關(guān)指標(biāo)：細(xì)胞遺傳學(xué)檢測(cè) NCCN對(duì)于初診的CLL推薦利用細(xì)胞遺傳學(xué)技術(shù)（常規(guī)染色體或FISH）進(jìn)行包括t(11;14);t(11q;v);+12;del(11q);del(13q);del(17p)等染色體異常在內(nèi)的臨床檢測(cè)。由于大約80%的CLL患者存在細(xì)胞遺傳學(xué)的異常，并且這些異常對(duì)于CLL的診斷、鑒別診斷、治療方案的選擇和預(yù)后具有重要的意義。一般認(rèn)為具有單純del(13q)的CLL患者預(yù)后較好，染色體正常和+12預(yù)后中等，而具有del(11q)或del(17p)的CLL患者預(yù)后明顯差于染色體正?；騿渭僤el(13q)的患者，并且有研究表明對(duì)于具有del(17p)的CLL患者對(duì)于含有阿倫單抗（anti-CD52）的治療方案較為敏感。同時(shí)由于CLL疾病發(fā)展過程中可能獲得新的基因?qū)W異常，因此對(duì)于臨床上出現(xiàn)疾病進(jìn)展、復(fù)發(fā)、耐藥的患者推薦進(jìn)行再次細(xì)胞遺傳學(xué)評(píng)估以發(fā)現(xiàn)新的基因?qū)W異常。 此外NCCN推薦初診CLL患者進(jìn)行免疫球蛋白可變區(qū)基因突變狀態(tài)（IgVH）檢測(cè)和利用流式細(xì)胞術(shù)或免疫組化檢測(cè)CD38和/或ZAP70的表達(dá)。多項(xiàng)研究表明免疫球蛋白可變區(qū)基因的突變狀態(tài)（以2%突變?yōu)榕卸?biāo)準(zhǔn)）對(duì)于CLL的預(yù)后具有極為重要獨(dú)立預(yù)后指標(biāo)，不具有IgVH突變的CLL患者預(yù)后明顯差于具有突變的患者，同時(shí)近年來有研究表明VH3-21基因使用是獨(dú)立于IgVH突變狀態(tài)的不良預(yù)后標(biāo)記。而CD38（＞30%）和ZAP70高表達(dá)亦被認(rèn)為是CLL預(yù)后的不良因素，但是由于流式檢測(cè)ZAP70技術(shù)難以標(biāo)準(zhǔn)化，因此除了一些臨床試驗(yàn)，不推薦常規(guī)進(jìn)行ZAP70的檢測(cè)。1.4 其他相關(guān)檢查2011年NCCN推薦初診CLL患者必須進(jìn)行以下檢查項(xiàng)目：1. 體格檢查：特別是淋巴結(jié)累及區(qū)域，包括Waldeyer's咽環(huán)和肝脾的大小；2. 體能狀體。3. B癥狀：盜汗（透濕性出汗）、非感染性發(fā)熱（連續(xù)三天體溫超過38℃）、體重減輕（6個(gè)月內(nèi)體重減輕10%）；4. 血常規(guī)檢測(cè)，包括白細(xì)胞計(jì)數(shù)、白細(xì)胞分類和血小板計(jì)數(shù)等；5. 血清生化檢測(cè)，包括乳酸脫氫酶等；6. 預(yù)期使用抗CD20單抗的CLL患者建議行HBV檢測(cè)。7. MUGA或超聲心電圖檢測(cè)；8. 預(yù)期進(jìn)行化療的育齡女性建議行妊娠試驗(yàn)檢測(cè)。特殊情況下選作檢測(cè)：免疫球蛋白定量檢測(cè)；網(wǎng)織紅計(jì)數(shù)和直接Coombs'檢測(cè)；治療前胸部/腹部/骨盆CT（特別是外周存在淋巴結(jié)腫大和癥狀并且提示可能存在巨塊型淋巴結(jié)）；β2微球蛋白；尿酸；治療前單側(cè)的骨髓活檢（±涂片）；生育和精子庫相關(guān)問題的討論等，同時(shí)2011版NCCN對(duì)于PET/CT的價(jià)值做了明確說明，即對(duì)于常規(guī)CLL不推薦進(jìn)行PET/CT檢查，但是對(duì)于懷疑存在Richter’s轉(zhuǎn)化的患者可以行PET/CT以指導(dǎo)淋巴結(jié)活檢的部位。2．治療.2.1治療指證治療方面慢性淋巴細(xì)胞白血病患者與急性白血病患者不同，并不是所有確診慢淋的患者都必須立刻進(jìn)行治療，大約三分之一的初診慢淋患者經(jīng)過規(guī)范的臨床評(píng)估后并不需要積極治療，而采用“隨訪等待”（Watch and Wait）的治療策略，2011年NCCN關(guān)于CLL的診療指南明確規(guī)定了慢淋治療的指征，具體為對(duì)于中低危的CLL患者（Rai分期為0，I和II期）的治療指征包括：1.符合并愿意參加臨床試驗(yàn)的患者（尤其對(duì)于預(yù)期使用傳統(tǒng)治療無法治愈的CLL患者，推薦一線參加臨床試驗(yàn)）。2. 明顯的疾病相關(guān)癥狀，包括嚴(yán)重的疲勞、夜間盜汗、體重減輕和非感染相關(guān)發(fā)熱。3. 終末器官功能受損。4. 進(jìn)行性巨塊型病變（脾臟肋緣下大于6cm，淋巴結(jié)直徑大約10cm）。5.淋巴細(xì)胞倍增之間≤6月。6.進(jìn)行性貧血。7. 進(jìn)行性血小板減少。需要指出的是以往NCCN指南均強(qiáng)調(diào)單純的淋巴細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)多少并不是慢淋治療的指征，但是2011版NCCN指南對(duì)此作出了新的說明，如果患者淋巴細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)大于200-300×109/L或者存在高白細(xì)胞相關(guān)癥狀，即使不存在其他治療指正也可以考慮治療。并且推薦對(duì)于具備治療指證的患者重新進(jìn)行細(xì)胞遺傳學(xué)（FISH）評(píng)估，以排除疾病獲得新的細(xì)胞遺傳學(xué)異常。對(duì)于具備治療指證的中低危CLL患者（Rai分期為0，I和II期）、進(jìn)展性高危CLL患者（Rai分期為III和IV期）以及病理學(xué)檢測(cè)提示出現(xiàn)彌漫大B細(xì)胞/霍奇金淋巴瘤轉(zhuǎn)化的患者都必須盡快進(jìn)行治療。2.2 分層治療具有治療指征的CLL患者首先需要根據(jù)FISH的檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行分層治療，對(duì)于經(jīng)過FISH檢測(cè)不具有del(17p)和del(11q)的CLL患者推薦進(jìn)行傳統(tǒng)化療±免疫治療，其中≥70歲的CLL或存在嚴(yán)重伴隨疾病患者大多數(shù)推薦單藥或小劑量化療為主的治療方案，具體為苯丁酸氮芥±潑尼松；苯達(dá)莫司汀+利妥昔單抗（BR）；CP方案±利妥昔單抗；阿倫單抗；利妥昔單抗以及氟達(dá)拉濱±利妥昔單抗以及克拉屈濱等，而對(duì)于年齡＜70歲或者雖然≥70歲但是沒有明顯合并疾病的CLL患者推薦使用免疫化學(xué)聯(lián)合治療，主要方案為FCR（氟達(dá)拉濱+環(huán)磷酰胺+利妥昔單抗）、FR、PCR（噴司他汀+環(huán)磷酰胺+利妥昔單抗），并且2011版NCCN對(duì)于此類患者已經(jīng)不再推薦使用單藥方案。對(duì)于部分一般情況較差并有較為嚴(yán)重合并疾病不能耐受嘌呤類似物推薦只用苯丁酸氮芥±潑尼松、單藥利妥昔單抗或脈沖式激素療法。對(duì)于復(fù)發(fā)或者難治的CLL患者而言，必須重新進(jìn)行FISH檢測(cè)的評(píng)估以確定是否存在del(17p) 和del(11q)等染色體改變，如果患者初始治療緩解＞3年，推薦使用原方案繼續(xù)治療，而緩解期＜2年的患者根據(jù)年齡可以嘗試FCR、PCR、大劑量甲強(qiáng)龍（HDMP）、Ofatumumab、CHOP、HyperCVAD、劑量調(diào)節(jié)的EPOCH或OFAR等方案進(jìn)行治療，任何時(shí)候如果FISH檢測(cè)發(fā)現(xiàn)存在del(17p)或del(11q)改變，那么推薦使用相應(yīng)的治療方案。大約10-15%的CLL患者存在del(17p)的染色體（＞20%細(xì)胞，如果比例較低推薦重新檢測(cè)以排除假陽性）改變，由于累及TP53基因而使CLL細(xì)胞存在凋亡受抑，因此該類患者對(duì)于傳統(tǒng)單藥化療效果較差，生存期較短，正是由于del(17p)-CLL患者目前治療效果較差，因此首先推薦參加臨床試驗(yàn)，或采用包括FCR、FR、HDMP、阿倫單抗±利妥昔單抗或苯達(dá)莫司汀±利妥昔單抗在內(nèi)的聯(lián)合治療方法，對(duì)于通過治療獲得CR/PR的del(17p)-CLL患者如果具有HLA全相和的供者，推薦進(jìn)行包括減低預(yù)處理強(qiáng)度在內(nèi)的異基因造血干細(xì)胞移植；而對(duì)于復(fù)發(fā)難治的del(17p)-CLL則可以考慮CHOP、CFAR、HyperCVAD、OFAR、Ofatumumab、阿倫單抗±利妥昔單抗、高劑量地塞米松或苯達(dá)莫司汀等方案。但是由于del(17p)-CLL存在p53功能缺陷，雖然采用以上方案患者的生存仍然較其他亞組的CLL明顯較短。2011版NCCN特別將具有del(11q)細(xì)胞遺傳學(xué)異常的CLL患者治療單獨(dú)列出，所有CLL患者中大約12%-18%的患者存在del(11q)，此類患者由于存在11號(hào)長(zhǎng)臂缺失導(dǎo)致TP53上游ATM基因缺失，從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞凋亡受抑。體外實(shí)驗(yàn)表明del(11q)-CLL對(duì)于烷化劑較為敏感，因此臨床推薦使用含有烷化劑的聯(lián)合化療方案，具體包括瘤可然±潑尼松（＞70歲或嚴(yán)重伴隨疾?。?、CP±利妥昔單抗、FCR、BR和PCR等，而對(duì)于復(fù)發(fā)難治del(11q)-CLL患者的治療方案基本可以參照復(fù)發(fā)難治的del(17p)-CLL的方案。而對(duì)于經(jīng)過病理學(xué)檢查確診存在向彌漫大B細(xì)胞/霍奇金淋巴瘤轉(zhuǎn)化的CLL患者，大多數(shù)預(yù)后很差，中位生存期大多不超過一年，治療建議參照侵襲性淋巴瘤的治療方案（2011版NCCN推薦治療方案在DLBCL方案的基礎(chǔ)上添加了R-Hyper-CVAD方案），并且如果存在HLA全相和的供者，推薦考慮包括減低預(yù)處理強(qiáng)度在內(nèi)的異基因造血干細(xì)胞移植。2.3 支持治療由于慢淋患者大多數(shù)發(fā)病年齡較大，存在體液免疫缺陷并且治療方案大多含有免疫抑制劑（糖皮質(zhì)激素、嘌呤類似物、阿倫單抗以及利妥昔單抗等），因此CLL患者存在較大的各種病原體（細(xì)菌、病毒）感染風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)于機(jī)體免疫球蛋白偏低的患者建議輸注丙種球蛋白至IgG＞500-700mg/dL以提高機(jī)體非特異性免疫力；對(duì)于使用嘌呤類似物或阿倫單抗治療的CLL患者由于感染風(fēng)險(xiǎn)很高，必須密切監(jiān)測(cè)各種病毒指標(biāo)，特別對(duì)于使用阿倫單抗的CLL患者由于存在較高CMV感染的風(fēng)險(xiǎn)，故推薦使用PCR每2-3周檢測(cè)CMV病毒負(fù)荷，必要時(shí)予以更昔洛韋口服或者靜脈預(yù)防性治療，其他預(yù)防措施包括推薦使用阿昔洛韋或類似物預(yù)防皰疹病毒、磺胺類藥物預(yù)防卡氏肺囊蟲感染；同時(shí)推薦CLL患者每年接種相應(yīng)流感疫苗、每5年接種肺炎球菌疫苗，避免所有活疫苗的接種；同時(shí)對(duì)于血制品輸注推薦所有血制品進(jìn)行輻照以防止輸血相關(guān)的GVHD的發(fā)生；如果發(fā)生自身免疫性的血小板減少，在確診的前提下推薦推薦使用糖皮質(zhì)激素、利妥昔單抗、靜脈丙球、環(huán)孢素A、脾切以及eltrombopag和romiplostim在內(nèi)的各種藥物控制相應(yīng)癥狀。癥狀。2.4 療效評(píng)價(jià)2011年NCCN對(duì)于CLL的療效評(píng)價(jià)體系較原來沒有明顯改變，仍然是根據(jù)臨床癥狀（B癥狀）和體征（淋巴結(jié)和肝脾腫大）以及常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)(血細(xì)胞計(jì)數(shù)和骨髓形態(tài)學(xué))來評(píng)判治療的效果。目前NCCN仍然沒有引入利用流式細(xì)胞儀或定量PCR方法檢測(cè)是否存在克隆性B細(xì)胞（微小殘留病灶）來判斷疾病是否屬于完全緩解，但是已有部分文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)顯示經(jīng)過治療后MRD陰性（流式細(xì)胞儀檢測(cè)克隆性B細(xì)胞）的CLL患者生存期優(yōu)于MRD陽性的患者，但是這個(gè)結(jié)果仍然需要大規(guī)模的前瞻性臨床試驗(yàn)來驗(yàn)證以證明徹底清除MRD的重要性。3．預(yù)后指標(biāo)目前2011年NCCN認(rèn)為對(duì)于CLL預(yù)后具有明確意義的指標(biāo)為疾病的臨床分期（Rai/Binet分期）、IgVH突變狀態(tài)和染色體改變（FISH檢測(cè)），這些指標(biāo)已經(jīng)經(jīng)過較大規(guī)模樣本數(shù)的檢驗(yàn)認(rèn)為對(duì)于CLL預(yù)后具有重要的作用建議常規(guī)開展。需要指出的是2011版指南強(qiáng)調(diào)如果IgVH重排涉及VH3-21基因，即使存在IgVH突變也是預(yù)后不良的指標(biāo)；同時(shí)在細(xì)胞遺傳學(xué)預(yù)后指標(biāo)中預(yù)后不良組中去掉了以往存在的t(11q;v)。而近年來由于對(duì)于CLL基礎(chǔ)和臨床研究迅猛發(fā)展，對(duì)于CLL預(yù)后的新指標(biāo)不斷涌現(xiàn)，比如CD38和ZAP70被認(rèn)為是CLL預(yù)后不良的指標(biāo)，但是由于ZAP70檢測(cè)方法標(biāo)準(zhǔn)化的問題，在不同實(shí)驗(yàn)室之間存在不同的結(jié)論；血清學(xué)指標(biāo)CD23，胸苷激酶和β2微球蛋白的高表達(dá)也被認(rèn)為是CLL的不良預(yù)后指標(biāo)。所有這些新的預(yù)后指標(biāo)都需要在檢測(cè)方法標(biāo)準(zhǔn)化的基礎(chǔ)上進(jìn)行較大規(guī)模的前瞻性臨床試驗(yàn)進(jìn)一步確認(rèn)其臨床價(jià)值以方便廣泛推廣。4．總結(jié)和展望 慢性淋巴細(xì)胞白血病在我國(guó)由于國(guó)民生活水平和人均壽命的提高發(fā)病率呈現(xiàn)逐年增高的態(tài)勢(shì)，但是由于該病以往在我國(guó)發(fā)病率較低，部分國(guó)內(nèi)醫(yī)生對(duì)于此病的認(rèn)識(shí)不足，導(dǎo)致臨床上對(duì)于部分CLL患者的不規(guī)范甚至過度治療。2011年NCCN關(guān)于CLL診療指南為我國(guó)CLL診斷和治療提供了良好的參考依據(jù)，而我們應(yīng)該在認(rèn)真研讀NCCN指南的前提下，結(jié)合CLL領(lǐng)域近年來基礎(chǔ)和臨床的最新發(fā)展動(dòng)態(tài)，精確診斷疾病并為每個(gè)患者制定基于指南的個(gè)體化治療方案，真正做到對(duì)于慢性細(xì)胞白血病的規(guī)范化診斷和個(gè)體化治療。2011年12月06日10588
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