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莊靜麗副主任醫(yī)師 上海中山醫(yī)院 血液科 引言慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL）作為一種常見的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，其診斷和治療策略在不斷演進(jìn)。近年來，隨著分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展以及臨床研究的深入，CLL的診治取得了顯著的突破。本文結(jié)合2025年最新的NCCN指南、ASH/EHA會(huì)議的前沿成果以及相關(guān)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，對(duì)CLL的診斷與治療進(jìn)展進(jìn)行全面綜述。一、流行病學(xué)慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL）在全球范圍內(nèi)的流行病學(xué)特征存在一定的差異。在歐美等西方國家，CLL是成人白血病中最為常見的類型之一。據(jù)相關(guān)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，其年發(fā)病率約為每十萬人中有4-5例，且隨著年齡的增長，發(fā)病率呈顯著上升趨勢(shì)。在65歲以上的老年人群中，CLL的發(fā)病率尤其突出，約占所有白血病病例的30%-40%。在性別分布方面，男性的發(fā)病率通常略高于女性，比例約為1.5:1至2:1。這可能與男性的遺傳易感性、激素水平以及生活方式等因素有關(guān)。從種族角度來看，白種人的發(fā)病率相對(duì)較高，而亞洲、非洲等地區(qū)的發(fā)病率則相對(duì)較低。在亞洲國家，CLL約占成人白血病的10%-20%，年發(fā)病率通常低于每十萬人2例。但值得注意的是，隨著醫(yī)療水平的提高、診斷技術(shù)的進(jìn)步以及環(huán)境因素的變化，近年來亞洲地區(qū)CLL的發(fā)病率也呈現(xiàn)出逐漸上升的態(tài)勢(shì)。在地域分布上，城市地區(qū)的發(fā)病率往往高于農(nóng)村地區(qū)，這可能與城市環(huán)境中的化學(xué)物質(zhì)暴露、生活壓力以及醫(yī)療資源的可及性等因素相關(guān)。此外，一些職業(yè)暴露因素，如長期接觸苯、染發(fā)劑等化學(xué)物質(zhì)，以及接受過放射線治療的人群，其CLL的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)也有所增加。同時(shí)，家族遺傳因素在CLL的發(fā)病中也具有一定的作用，若家族中有親屬患有CLL等血液系統(tǒng)疾病，個(gè)體的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)可能會(huì)提高2-3倍。二、臨床表現(xiàn)與體征慢性淋巴細(xì)胞白血病的臨床表現(xiàn)多樣，常見的有：?淋巴結(jié)腫大：常為無痛性、進(jìn)行性腫大，常見于頸部、腋窩、腹股溝等部位。?脾臟腫大：可導(dǎo)致左上腹墜脹感或疼痛。?貧血相關(guān)癥狀：如乏力、頭暈、心悸等。?感染：由于免疫功能低下，患者容易反復(fù)發(fā)生感染，常見的感染部位包括呼吸道、泌尿道等。?出血：血小板減少時(shí)可出現(xiàn)皮膚瘀點(diǎn)、瘀斑、鼻出血、牙齦出血等。三、診斷與分期更新（一）診斷標(biāo)準(zhǔn)慢性淋巴細(xì)胞白血病的診斷需要綜合考慮以下幾個(gè)方面：?外周血單克隆B淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)達(dá)到或超過5×10?/L，并持續(xù)3個(gè)月以上（若具有典型的免疫表型特征，這一時(shí)間可適當(dāng)縮短）。?免疫表型特征為細(xì)胞表面標(biāo)志物呈現(xiàn)CD19+、CD5+、CD23+、CD200+，表面免疫球蛋白（sIg）呈弱表達(dá)（dim），且κ/λ輕鏈表現(xiàn)為限制性表達(dá)。?形態(tài)學(xué)上，外周血涂片以小淋巴細(xì)胞為主，涂抹細(xì)胞較為多見，幼稚細(xì)胞的比例通常不超過55%。（二）分期1.Rai分期?0期：僅有淋巴細(xì)胞增多。?I期：淋巴細(xì)胞增多伴淋巴結(jié)腫大。?II期：淋巴細(xì)胞增多伴脾大或肝大。?III期：淋巴細(xì)胞增多伴貧血（血紅蛋白<110g/L）。?IV期：淋巴細(xì)胞增多伴血小板減少（<100×10?/L）。2.Binet分期?A期：血和骨髓中淋巴細(xì)胞增多，<3個(gè)淋巴結(jié)區(qū)腫大。?B期：血和骨髓中淋巴細(xì)胞增多，≥3個(gè)淋巴結(jié)區(qū)腫大。?C期：除上述外，伴有貧血（血紅蛋白<100g/L）或血小板減少（<100×10?/L）。（三）預(yù)后指數(shù)CLL-IPI具體內(nèi)容根據(jù)總得分，將患者分為低危（0-1分）、中危（2-3分）、高危（4-6分）和極高危（7-10分）。CLL-IPI不同分組的結(jié)局（四）起始治療指征以下情況通常被認(rèn)為是CLL起始治療的指征：?出現(xiàn)進(jìn)行性骨髓衰竭的證據(jù)，如貧血和/或血小板減少進(jìn)行性加重。?存在巨脾（如左肋緣下>6cm）或進(jìn)行性或有癥狀的脾腫大。?有巨塊型淋巴結(jié)腫大（如最長直徑>10cm）或進(jìn)行性或有癥狀的淋巴結(jié)腫大。?淋巴細(xì)胞進(jìn)行性增多，如2個(gè)月內(nèi)淋巴細(xì)胞增多>50%，或淋巴細(xì)胞倍增時(shí)間（LDT）<6個(gè)月。?自身免疫性溶血性貧血和/或血小板減少對(duì)皮質(zhì)類固醇或其他標(biāo)準(zhǔn)治療反應(yīng)不佳。?至少存在下列一種疾病相關(guān)癥狀：在過去6個(gè)月內(nèi)無明顯原因的體重下降≥10%；嚴(yán)重疲乏（如ECOG體能狀態(tài)≥2；不能進(jìn)行常規(guī)活動(dòng)）；無感染證據(jù)，體溫>38.0℃，持續(xù)2周以上；無感染證據(jù)，夜間盜汗1個(gè)月以上。四、治療策略的革新（一）一線治療分層根據(jù)TP53狀態(tài)以及患者的體能狀況，一線治療方案可進(jìn)行如下分層：1.無del(17p)/TP53突變：?年輕/健康患者：可選擇BTK抑制劑（如伊布替尼、澤布替尼）或BCL-2抑制劑（如維奈克拉）聯(lián)合抗CD20單抗進(jìn)行限時(shí)治療。這種聯(lián)合治療方案旨在提高初始治療的深度和持久性，為患者帶來長期的無病生存。?老年/虛弱患者：BTK抑制劑單藥持續(xù)治療是一個(gè)可行的選擇。例如，RESONATE-2研究的10年隨訪結(jié)果顯示，接受該治療方案的患者總生存期與正常人群接近，充分證明了其在老年/虛弱患者中的有效性和安全性。?伴del(17p)/TP53突變：對(duì)于這部分患者，治療選擇相對(duì)有限但仍有新的希望。優(yōu)先考慮的治療方案包括BTK抑制劑，如澤布替尼，或者新型的細(xì)胞免疫療法如CAR-T療法（如Lisocabtagenemaraleucel，ORR達(dá)43%）。表2：2025年NCCN推薦一線治療方案（二）復(fù)發(fā)/難治（R/R）CLL治療突破在復(fù)發(fā)/難治性CLL的治療領(lǐng)域，一系列新型藥物和治療方法展現(xiàn)出了令人鼓舞的療效。1.新型BTK抑制劑：?非共價(jià)BTK抑制劑（如匹妥布替尼）：能夠有效地克服C481S耐藥突變這一臨床難題。ASH2024會(huì)議的報(bào)告顯示，其客觀緩解率（ORR）高達(dá)76.7%，中位無進(jìn)展生存期（PFS）達(dá)到14個(gè)月，為耐藥患者帶來了新的治療選擇。2.BTK降解劑（NX-5948）：在Ⅰ期臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)出色，ORR達(dá)到69.2%，并且對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的病灶顯示出了一定的有效性，為解決CLL中樞侵犯這一棘手問題提供了新的思路。3.雙特異性抗體（Epcoritamab）：CD20×CD3雙抗單藥治療復(fù)發(fā)/難治性CLL取得了顯著的療效，ORR為62%，完全緩解（CR）率達(dá)到33%，為患者提供了一種無需化療的新型治療選擇。4.CAR-T細(xì)胞療法：Lisocabtagenemaraleucel獲得了FDA的批準(zhǔn)，用于治療復(fù)發(fā)/難治性CLL。其ORR為43%，CR率為18%，微小殘留?。∕RD）陰性率高達(dá)63%，顯著改善了患者的生存質(zhì)量和預(yù)后。為了更直觀地展示復(fù)發(fā)/難治性CLL的治療選擇流程，圖1提供了詳細(xì)的決策路徑。圖1：R/RCLL治療選擇流程圖五、2024-2025年重要臨床試驗(yàn)匯總為了更全面地了解CLL治療領(lǐng)域的最新進(jìn)展，表3總結(jié)了關(guān)鍵臨床試驗(yàn)的結(jié)果。表3：關(guān)鍵臨床試驗(yàn)結(jié)果（2024ASH/EHA）六、未來方向與挑戰(zhàn)盡管CLL的治療在過去幾年取得了巨大的進(jìn)步，但仍面臨著一些亟待解決的問題和挑戰(zhàn)。1.MRD驅(qū)動(dòng)的治療策略：固定療程的聯(lián)合治療方案（如伊布替尼+維奈克拉）在CAPTIVATE試驗(yàn)中顯示出了深度緩解的效果，但停藥后的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)仍需要長期的隨訪觀察。如何優(yōu)化治療療程和維持策略，以實(shí)現(xiàn)持久的緩解甚至治愈，是未來研究的重要方向之一。2.耐藥機(jī)制破解：隨著靶向治療藥物的廣泛應(yīng)用，耐藥問題日益突出。針對(duì)BTK/PLCG2突變等耐藥機(jī)制的新型降解劑以及聯(lián)合用藥方案（如BCL-2抑制劑+非共價(jià)BTK抑制劑）成為當(dāng)前研究的熱點(diǎn)。深入了解耐藥機(jī)制，開發(fā)更有效的治療策略，對(duì)于提高患者的長期生存至關(guān)重要。3.細(xì)胞免疫治療優(yōu)化：CAR-T療法在CLL治療中展現(xiàn)出了巨大的潛力，但仍存在一些局限性，如治療前的橋接治療方案選擇（以降低腫瘤負(fù)荷）、治療相關(guān)的毒性管理以及新型靶點(diǎn)的探索（如CD19/CD22雙靶點(diǎn)）等。優(yōu)化細(xì)胞免疫治療的各個(gè)環(huán)節(jié)，提高治療的安全性和有效性，是未來努力的方向。七、總結(jié)在2025年，CLL的治療已經(jīng)邁入了精準(zhǔn)化和個(gè)體化的新時(shí)代，BTK抑制劑、BCL-2抑制劑以及CAR-T療法構(gòu)成了治療的核心支柱。然而，為了實(shí)現(xiàn)“功能性治愈”的終極目標(biāo)，未來仍需要進(jìn)一步整合微小殘留病監(jiān)測(cè)、多組學(xué)分析以及新型藥物的開發(fā)。臨床醫(yī)生在實(shí)際工作中，應(yīng)緊密結(jié)合患者的遺傳學(xué)特征、治療史以及耐受性等因素，動(dòng)態(tài)調(diào)整治療策略，為患者提供最優(yōu)化的治療方案，以改善患者的生存質(zhì)量和預(yù)后。注：文中數(shù)據(jù)均來自2024-2025年權(quán)威指南及會(huì)議，具體治療方案需參考患者個(gè)體化評(píng)估結(jié)果。02月22日
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杜俊主治醫(yī)師 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院（東院） 血液科 大家好，我是杜醫(yī)生，今天我們的話題是如何治療T大顆粒淋巴消白血病。 說到吉拉開利，我們前期也說過了，有大概1/3的患者是不需要治療的。 另外2/3的患者如果需要治療，怎么進(jìn)行治療呢？ 由于替大康的淋巴血白血病是一個(gè)相對(duì)惰性的疾病。 我們?cè)谥委熒弦彩且约骖櫽行院桶踩詾橹鳌? 當(dāng)前我們的一線治療方案包括甲氨蝶呤、環(huán)孢素、環(huán)磷酰胺。 這3個(gè)藥都是口服治療。 我們?cè)谥委煹臅r(shí)候，通常會(huì)選用一種免疫抑制劑進(jìn)行治療。 治療4個(gè)月，評(píng)估療效。 如果說。 一種免疫制劑的效果不好，我們可以換用另外一種免疫抑制劑，通常來說也會(huì)取得不錯(cuò)的療效，血象能夠得到比較好的控制。 當(dāng)然了，我們有一些患者因?yàn)橹委熯^程中會(huì)發(fā)生進(jìn)展。 那我們?cè)谶M(jìn)展之后有哪些治療的選擇呢？ 目前我們有一些比較好的選擇，包括JACK1G、盧可替尼。 以及CD52單抗。阿倫單抗。 包括其他的一些免疫制劑，比如西羅莫斯。 等等都是可以作為我們的治療選擇。 另外，近年來隨著我們醫(yī)學(xué)研究的進(jìn)展，其實(shí)還有一些新型的靶向藥物。 也是可以作為很好的治療選擇，并且在多個(gè)臨床試驗(yàn)中都體現(xiàn)出2024年10月11日62
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閆金松主任醫(yī)師 大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院 血液科 慢性淋巴細(xì)胞白血?。–hronicLymphocyticLeukemia,CLL）是一種常見的成年白血病，特別在老年人中發(fā)病率較高。它是一種B細(xì)胞淋巴增殖性疾病，特點(diǎn)是外周血、骨髓和淋巴結(jié)中積累功能不全的成熟B淋巴細(xì)胞。以下是關(guān)于CLL的詳細(xì)信息：病因和發(fā)病機(jī)制CLL的確切病因尚不明確，但研究表明遺傳和環(huán)境因素可能在其發(fā)生中起重要作用。CLL的病理特征包括：遺傳因素：家族中有CLL患者的人患病風(fēng)險(xiǎn)增加。染色體異常：常見的染色體異常包括13q14缺失、11q22-23缺失、17p缺失和12號(hào)染色體三體等?；蛲蛔儯喝鏣P53、NOTCH1、SF3B1等基因的突變與CLL的進(jìn)展和預(yù)后有關(guān)。臨床表現(xiàn)CLL的臨床表現(xiàn)多樣，有些患者在早期無明顯癥狀，通過體檢或常規(guī)血液檢查發(fā)現(xiàn)。常見癥狀包括：淋巴結(jié)腫大：無痛性、對(duì)稱性淋巴結(jié)腫大是常見癥狀。脾腫大和肝腫大：一些患者可能出現(xiàn)脾臟和肝臟的腫大。全身癥狀：如疲勞、盜汗、體重減輕和發(fā)熱（B癥狀）。血細(xì)胞減少：貧血、血小板減少和中性粒細(xì)胞減少，導(dǎo)致疲勞、出血傾向和感染風(fēng)險(xiǎn)增加。診斷CLL的診斷主要基于血液檢查、骨髓檢查和免疫表型分析：血液檢查：外周血淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)顯著增加，常見超過5000/μL。骨髓檢查：骨髓中可見大量成熟淋巴細(xì)胞浸潤。免疫表型分析：通過流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)B細(xì)胞標(biāo)志物，如CD19、CD20、CD23和CD5。CLL細(xì)胞通常為CD5陽性、CD23陽性。分子和細(xì)胞遺傳學(xué)檢查：檢測(cè)染色體異常和基因突變，如FISH或PCR技術(shù)。臨床分期CLL的臨床分期有兩種常用系統(tǒng)：Rai分期系統(tǒng)和Binet分期系統(tǒng)。Rai分期系統(tǒng)：0期：僅有外周血和骨髓中淋巴細(xì)胞增多。I期：伴有淋巴結(jié)腫大。II期：伴有脾臟或肝臟腫大，可能伴有淋巴結(jié)腫大。III期：伴有貧血（Hb<11g/dL）。IV期：伴有血小板減少（PLT<100,000/μL）。Binet分期系統(tǒng)：A期：受累淋巴區(qū)少于3個(gè)，無貧血或血小板減少。B期：受累淋巴區(qū)3個(gè)或更多，無貧血或血小板減少。C期：伴有貧血（Hb<10g/dL）或血小板減少（PLT<100,000/μL）。治療CLL的治療根據(jù)疾病分期、癥狀和患者的整體健康狀況決定。治療方案包括：觀察等待：對(duì)于早期無癥狀患者，采取觀察等待策略，定期監(jiān)測(cè)疾病進(jìn)展?；煟撼Ｓ盟幬锇ǚ_(dá)拉濱、環(huán)磷酰胺和苯丁酸氮芥。免疫治療：單克隆抗體如利妥昔單抗（Rituximab）、奧法木單抗（Ofatumumab）和奧比妥珠單抗（Obinutuzumab）。靶向治療：如BTK抑制劑伊布替尼（Ibrutinib）、PI3K抑制劑伊德拉利西布（Idelalisib）和BCL-2抑制劑維奈克拉（Venetoclax）。干細(xì)胞移植：對(duì)于高危和復(fù)發(fā)患者，自體或異體造血干細(xì)胞移植可能是選擇。預(yù)后CLL的預(yù)后因個(gè)體差異較大，一些患者可長期穩(wěn)定，無需治療，而其他患者可能快速進(jìn)展，需要積極治療。影響預(yù)后的因素包括染色體異常、基因突變、病期和患者的年齡和健康狀況?？偨Y(jié)慢性淋巴細(xì)胞白血病是一種異質(zhì)性很強(qiáng)的B細(xì)胞淋巴增殖性疾病，臨床表現(xiàn)多樣，診斷主要依賴血液檢查和免疫表型分析。治療策略根據(jù)疾病分期和癥狀決定，包括觀察等待、化療、免疫治療、靶向治療和干細(xì)胞移植。2024年06月16日578
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黃睿副主任醫(yī)師 南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院 血液科 患者，男，45歲移植前：患者2017年4月因乏力、咳嗽來我院門診就診，查血常規(guī)發(fā)現(xiàn)異常，骨穿提示急性T淋巴細(xì)胞白血病，KMT2D突變。2017年5月22日開始予以VICLP化療。復(fù)查骨穿緩解。2017年6月29日予以CAM化療，復(fù)查骨穿緩解，MRD0.38%2017年7月29日第2階段CAM化療，骨穿緩解，MRD0.15%2017年9月1日行MA化療，骨穿緩解，MRD陰性2017年10月10日行BLOCK1化療，化療后真菌感染，威凡治療緩解。復(fù)查骨穿緩解，MRD陰性。移植前2次腰穿+鞘注移植：2017年12月19日行異基因造血干細(xì)胞移植，供者弟弟，HLA10/10相合，血型均為B型。預(yù)處理BU+CY。+15天，粒細(xì)胞重建，+13天血小板重建。出倉后：移植后6次腰穿+鞘注+57天，巨細(xì)胞病毒再激活，予以更昔洛韋治療后復(fù)查病毒陰性。+206天（2018年7月13日）因肝臟、眼部排異，予以美卓樂40mg+環(huán)孢素75mg2/日治療，好轉(zhuǎn)后激素逐漸減量至8mg1/日+環(huán)孢素100mg2/日+298天（2018年10月13日），患者合并肺部感染，肺泡灌洗提示卡氏肺孢子肺炎，予以磺胺+科賽斯治療后治愈出院。隨訪至今（2023-6-23）5年余，患者無復(fù)發(fā)，無活動(dòng)性慢性排異，獲得長期生存。?作者點(diǎn)評(píng)：急性T淋巴細(xì)胞白血病相對(duì)來講比較容易復(fù)發(fā)，移植是主要治愈手段。移植前通過強(qiáng)烈化療達(dá)到MRD陰性是移植后減少復(fù)發(fā)的關(guān)鍵。患者移植后出現(xiàn)中度排異，經(jīng)過免疫抑制劑治療最終得到完全緩解，而在治療慢排過程因免疫力低合并肺部感染，經(jīng)過積極抗感染得到痊愈。最終，患者獲得長期無病生存。2023年06月23日166
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陳麗副主任醫(yī)師 上海瑞金醫(yī)院 血液科 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院正在開展一項(xiàng)評(píng)價(jià)奧布替尼對(duì)比苯丁酸氮芥聯(lián)合利妥昔單抗治療初治的慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤的隨機(jī)、對(duì)照、開放性、多中心III期臨床試驗(yàn)。本研究已經(jīng)獲得上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。主要入組條件：年齡>18?歲未經(jīng)過治療的慢淋/小淋患者有治療指征如果經(jīng)過篩選符合入組標(biāo)準(zhǔn)，簽署知情同意書，可參加該項(xiàng)臨床研究。入組后服用藥物和相關(guān)檢查費(fèi)用均免費(fèi)。如您或您的家屬或朋友符合上述條件有意參加該研究，或希望了解更多相關(guān)信息，可以與上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院血液科陳麗醫(yī)生聯(lián)系，陳醫(yī)生專家門診時(shí)間：每周二下午，周三上午，門診大樓C1315診室（可以直接進(jìn)入診室聯(lián)系）2023年05月07日411
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張薇主任醫(yī)師 北京協(xié)和醫(yī)院 血液內(nèi)科 嗯，替大顆粒啊，大顆粒我們一般病人，我想這個(gè)患者表現(xiàn)的全血第一脾大是吧，您可能就是這樣的癥狀，或者有些病人合并一些免疫色彩啊，有的病人合并成功再障啊等等，那么這些病人他又是一個(gè)惰性，你看我們今天在我們的好大夫淋巴瘤的平臺(tái)，很多患者都問了惰性淋巴瘤啊，這又是一種可以帶流生存的疾病，所以有的替大顆粒是不需要治療的，那么治療呢，你看它就基本是口服藥為主，最經(jīng)典的就是啊，我們的甲氨蝶呤加氨激素啊，有的時(shí)候也會(huì)加沙利多胺啊這個(gè)藥。 要要吃的時(shí)間長一點(diǎn)啊，它的好轉(zhuǎn)一般也沒有那么快啊，啊，我們到底是我們是吃六個(gè)月吃九個(gè)月后面啊，逐漸可能用一個(gè)口服藥去維持，這個(gè)得根據(jù)你的嗯，臨床癥狀來定啊，一般我們看脾藥縮回去血象要接近正常，尤其是不能貧血，小小板低對(duì)您的生活沒有影響，那么白細(xì)胞會(huì)升高，因?yàn)楹芏郥大顆粒的病人白細(xì)胞低，他這樣粒細(xì)胞減少容易感染啊，兩個(gè)月肯定療程是不夠的，我們可以吃兩個(gè)月去看一次醫(yī)生，每兩個(gè)月去看一次大夫啊，因?yàn)檫@樣惰性的命也不一定非要每個(gè)月都去。2023年04月19日65
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劉衛(wèi)平主任醫(yī)師 北京腫瘤醫(yī)院 淋巴腫瘤內(nèi)科 對(duì)于無貧血、中性粒細(xì)胞減少或血小板減少的無癥狀患者，無治療的觀察等待是標(biāo)準(zhǔn)策略；大多數(shù)患者在診斷時(shí)不需要治療，也沒有證據(jù)表明治療無癥狀CLL患者可以改善生存率。例如一項(xiàng)在201例無癥狀CLL患者中進(jìn)行的臨床試驗(yàn)顯示，氟達(dá)拉濱、環(huán)磷酰胺和利妥昔單抗治療與未治療的觀察相比，5年時(shí)沒有獲益（82.9%vs79.9%；P=0.86）。另一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中363例無癥狀患者隨機(jī)接受伊布替尼或安慰劑治療；隨訪31個(gè)月時(shí)，與安慰劑相比，伊布替尼改善了無事件生存率（定義為進(jìn)展、開始新的CLL治療或死亡的事件）（3年無事件生存率87.3%vs60.4%；P<0.001）。但除非總生存期隨著隨訪時(shí)間的延長而改善，否則該研究無法提供支持治療無癥狀患者的證據(jù)。如果患者出現(xiàn)CLL相關(guān)并發(fā)癥，包括嚴(yán)重貧血或血細(xì)胞減少（血紅蛋白水<10g/dL或血小板計(jì)數(shù)<10萬/μL）、大量進(jìn)展性或癥狀性淋巴結(jié)腫大或肝脾腫大（淋巴結(jié)≥10cm，脾左肋緣下≥6cm）、復(fù)發(fā)性感染，或CLL相關(guān)難治性自身免疫性血小板減少/貧血，則需要給予治療。2023年03月23日266
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徐文江主任醫(yī)師 廊坊市中醫(yī)院 血液科 大顆粒淋巴細(xì)胞白血?。╨argegranularlymphocyteleukemia,LGLL）是一種罕見的淋巴增生性疾病，由LOUGHRAN等于1985年首次提出，主要由克隆性成熟T細(xì)胞或NK細(xì)胞增殖導(dǎo)致發(fā)病，發(fā)病年齡多以中老年居多，無性別差異，且大多數(shù)患者呈惰性疾病過程，有60%患者在發(fā)病過程中逐漸出現(xiàn)相應(yīng)癥狀。2016年世界衛(wèi)生組織（WHO）對(duì)髓樣腫瘤與急性白血病的分類中將其分為3種類型：T細(xì)胞大顆粒淋巴細(xì)胞白血病（T-LGLL）、慢性NK細(xì)胞淋巴增生性疾?。–LPD-NK）和侵襲性NK細(xì)胞白血病（ANKL）。T-LGLL是最常見的形式（約占85%），而CLPD-NK較少見（約占10%），另有一類呈侵襲性發(fā)病過程，即侵襲性T-LGLL和侵襲性NK細(xì)胞白血?。ˋNKL），極為罕見（僅占5%），預(yù)后極差。大顆粒淋巴細(xì)胞白血病的發(fā)病機(jī)制：T細(xì)胞大顆粒淋巴細(xì)胞白血?。═-LGLL）是一種不可治愈的成熟T細(xì)胞白血病，其特征是CD3+/CD8+記憶效應(yīng)T細(xì)胞（細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞CTL）的異?？寺≡鲋?。雖然T-LGLL的病因尚不清楚，但目前的研究資料表明，正常的CTL在慢性抗原刺激下增殖和擴(kuò)張，比如一些自身免疫性疾病患者中。在臨床上T-LGLL常伴發(fā)自身免疫性疾病，尤其是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）患者同時(shí)出現(xiàn)，自身免疫性疾病的臨床或?qū)嶒?yàn)室表現(xiàn)在T-LGLL患者中非常普遍，也證實(shí)了這一點(diǎn)。部分由白細(xì)胞介素15（IL-15）介導(dǎo)的慢性炎癥會(huì)導(dǎo)致組成性信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子3（STAT3）的激活、進(jìn)一步導(dǎo)致表觀遺傳學(xué)變化，進(jìn)而驅(qū)動(dòng)和維持T-LGLL細(xì)胞的克隆性增殖，已有研究表明約40%的T-LGLL患者存在STAT3突變。導(dǎo)致T-LGLL中性粒細(xì)胞減少和貧血的機(jī)制有多種，包括：單克隆T-LGLL細(xì)胞產(chǎn)生炎性細(xì)胞因子，釋放細(xì)胞毒性顆粒并直接導(dǎo)致骨髓損傷，以及由于對(duì)Fas/Fas配體介導(dǎo)的凋亡的抵抗，STAT3介導(dǎo)的T-LGLL克隆的持續(xù)存在進(jìn)而抑制骨髓正常造血。在T-LGLL中，最相關(guān)的是JAK-STAT軸，STAT3和STAT5b的突變，發(fā)現(xiàn)STAT3突變/激活與疾病的發(fā)生發(fā)展之間存在密切關(guān)系。在疾病初期常出現(xiàn)無癥狀的相對(duì)或絕對(duì)淋巴細(xì)胞增多癥，伴有或不伴有貧血或中性粒細(xì)胞減少癥。隨著疾病的進(jìn)展，患者會(huì)出現(xiàn)進(jìn)行性貧血，通常存在輸血依賴或嚴(yán)重的中性粒細(xì)胞減少癥，其中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)（ANC）常小于1×10^9/L，從而出現(xiàn)嚴(yán)重的感染并發(fā)癥，甚至敗血癥。與T-LGLL相關(guān)的骨髓衰竭最嚴(yán)重的表現(xiàn)是純紅細(xì)胞再生障礙性貧血（PRCA）和全血細(xì)胞減少癥，表現(xiàn)為與骨髓發(fā)育不良（MDS）或再生障礙性貧血（AA）重疊的特征。盡管T-LGLL系不能治愈性疾病，但在大多數(shù)患者中，這是一種惰性的、經(jīng)治療可達(dá)到緩解的疾病，疾病本身多呈慢性進(jìn)展過程，中位生存期可長達(dá)9年。大顆粒淋巴細(xì)胞白血病的臨床表現(xiàn)：1、T-LGLL：該病占LGLL的85%，臨床過程呈惰性，進(jìn)展緩慢，中位生存期約10年。老年多見，中位診斷年齡約60歲，無性別差異。約1/3患者在疾病診斷時(shí)無癥狀，多因其他原因查血常規(guī)發(fā)現(xiàn)血象異常而診斷。血象表現(xiàn)為LGL細(xì)胞持續(xù)增多，并可伴有貧血、中性粒細(xì)胞減少（西方國家多見）及血小板減少。約2/3的患者在疾病過程中出現(xiàn)癥狀，如反復(fù)的感染、貧血等，并常伴有自身免疫現(xiàn)象，我國以純紅細(xì)胞再生障礙性貧血（AA）多見，西方國家以類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎為多見，干燥綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡亦有報(bào)道，血清學(xué)檢查可有類風(fēng)濕因子、抗核抗體陽性，可有脾臟及肝臟腫大，淋巴結(jié)腫大罕見。2、T-LGLL侵襲性亞型該亞型罕見，發(fā)病年齡相對(duì)較輕，中位發(fā)病年齡41歲，男性患病多于女性，表現(xiàn)為B組癥狀，LGL細(xì)胞增多，貧血和血小板減少，肝脾淋巴結(jié)腫大，病情進(jìn)展迅速，預(yù)后差。3、CLPD-NK該病約占LGLL的5%，中位發(fā)病年齡60.5歲，男性患病率多于女性，臨床表現(xiàn)為持續(xù)性的LGL增多，可有貧血，一般無發(fā)熱及肝脾、淋巴結(jié)腫大等表現(xiàn)，病情進(jìn)展緩慢，預(yù)后相對(duì)較好。4、侵襲性NK細(xì)胞白血病該病約占LGLL的10%，中位發(fā)病年齡39歲，亞洲人多見，可能與EB病毒感染相關(guān)，發(fā)病無性別差異。病情常呈爆發(fā)性，進(jìn)展急驟，B組癥狀明顯，表現(xiàn)為高熱，進(jìn)行性加重的肝脾腫大、黃疸、肝腎功能異常、貧血、血小板減少及凝血障礙等。可出現(xiàn)嗜血細(xì)胞綜合征、多器官功能衰竭，中位生存期僅2個(gè)月，預(yù)后極差。大顆粒淋巴細(xì)胞白血病的診斷：LGLL的侵襲性和惰性需根據(jù)患者臨床表現(xiàn)來判斷。LGLL多存在LGL增多，LGL雖有其形態(tài)學(xué)特點(diǎn)，但單純形態(tài)學(xué)無法判斷其是T細(xì)胞還是NK細(xì)胞來源，這需要進(jìn)行免疫表型檢測(cè)。為進(jìn)一步排除反應(yīng)性LGL增多，明確LGL克隆性增殖證據(jù)，還需進(jìn)行分子遺傳學(xué)檢測(cè)，如TCR基因重排檢測(cè)。因此，LGLL的診斷需結(jié)合臨床表現(xiàn)以及LGL的形態(tài)學(xué)、免疫表型、分子遺傳學(xué)等指標(biāo)綜合確定。LGLL是一類異質(zhì)性疾病，根據(jù)免疫表型來分類，LGL又可以分為CD8+Tαβ、CD4+Tαβ、Tγδ、NK細(xì)胞型；根據(jù)疾病臨床病程來分類，可分為惰性、癥狀性、侵襲性等不同亞型。在細(xì)胞免疫表型上，T-LGLL通常表達(dá)TCRαβ+、CD4-、CD8+表型，且該類疾病多以CD8+T-LGLL為主，約占85%；在10–15%的病例中，表達(dá)TCRαβ+、CD4+、CD8+/–LGLL（定義CD4+T-LGLL）；也還有極少數(shù)病例起源于TCRγδ+細(xì)胞（TγδLGLL）。1、T-LGLL診斷：主要的診斷標(biāo)準(zhǔn)有：（1）外周血T-LGL持續(xù)增多，淋巴細(xì)胞總數(shù)常在（2~20）×10^9/L，但25%~30%的T-LGLL患者外周血T-LGL＜0.5×10^9/L。（2）具備特征性的免疫表型：CD3+CD8+CD57+CD16+TCRαβ+CD4-CD56-，少數(shù)患者為變異亞型，如CD3+CD4+CD8-CD57+TCRαβ+或CD3+CD4+CD8+CD57+TCRαβ+或CD3+CD4-CD8-CD57+TCRγδ+。（3）用PCR或SouthernBlot檢測(cè)到TCR基因重排，或用流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)到TCRVβ區(qū)的限制性。（4）臨床表現(xiàn)有外周血細(xì)胞減少，脾腫大、純紅AA及類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等。前3條標(biāo)準(zhǔn)對(duì)于診斷T-LGLL是必須的。對(duì)沒有臨床癥狀且外周血中LGL＜0.5×109/L者，建議骨髓檢查，若骨髓中有克隆性LGL，則支持LGLL診斷。雖外周血LGL＜0.5×109/L，若有癥狀亦可診斷LGLL。2、T-LGLL侵襲性亞型的診斷此亞型診斷基于以下標(biāo)準(zhǔn)：外周血LGL增多（＞0.5×10^9/L），一般多＞10×10^9/L；其免疫表型多為CD3+CD8+CD56+；TCR重排為單克隆性；進(jìn)展迅速的B癥狀、肝脾淋巴結(jié)腫大和外周血細(xì)胞減少。3、CLPD-NK的診斷因缺乏特異性的克隆標(biāo)志，此病確診相對(duì)困難。以下幾條有助于診斷：有系統(tǒng)性癥狀，或肝、脾、淋巴結(jié)及骨髓受累表現(xiàn)；外周血LGL增多，持續(xù)6個(gè)月以上；典型免疫表型為CD2+CD56+CD16+sCD3-。有報(bào)道NK細(xì)胞表面的殺傷細(xì)胞免疫球蛋白樣受體（KIRs）在慢性NK細(xì)胞白血病細(xì)胞表面有異常表達(dá)，作為一種潛在性的克隆性標(biāo)志，還有待于大樣本量的研究。4、侵襲性NK細(xì)胞白血病的診斷外周血和骨髓均可見較多LGL，形態(tài)幼稚；免疫表型符合CD2+CD56+sCD3-TCRαβ-TCRγδ-；進(jìn)展迅速的B癥狀及肝、脾和淋巴結(jié)腫大，中性粒細(xì)胞、血小板減少和貧血，肝功能及凝血異常等；常見染色體異常del（6）（q21q25）；EBV-抗體或DNA陽性。5、LGLL的鑒別診斷需與繼發(fā)性LGL增多鑒別，繼發(fā)性LGL增多常見于病毒感染、自身免疫性疾病及造血干細(xì)胞移植后，為一過性，病因去除后LGL數(shù)目可恢復(fù)正常，其LGL為多克隆性。若鑒別困難，可定期隨訪復(fù)查，半年內(nèi)消失者，為繼發(fā)性。大顆粒淋巴細(xì)胞白血病的治療治療指征：目前針對(duì)T細(xì)胞大顆粒淋巴細(xì)胞白血病的治療仍存在爭議，輕度貧血或中性粒細(xì)胞減少的無癥狀患者可以進(jìn)行觀察，但對(duì)于輸血依賴性貧血或嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少的患者，需要進(jìn)行治療。鑒于T-LGLL的許多臨床表現(xiàn)是由腫瘤性CTL分泌的促炎細(xì)胞因子引起的，因此，免疫抑制以減少這些CTL的增殖和功能是目前治療的主要選擇，其治療指征：①嚴(yán)重的粒缺；②合并反復(fù)感染；③有癥狀的貧血或依賴輸血的貧血；④需要治療的相關(guān)的自身免疫性疾病，通常是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。綜上，關(guān)于此病的標(biāo)準(zhǔn)化治療一般無法根除白血病惡性克隆，但能改善血細(xì)胞減少及全身癥狀。治療措施：目前尚無治療LGLL的標(biāo)準(zhǔn)方法，主要以免疫抑制治療為基礎(chǔ)，其中甲氨蝶呤（MTX）、環(huán)磷酰胺（CTX）以及環(huán)孢素（CsA）是常用于治療LGLL的３種免疫抑制藥物。免疫抑制療效不佳者可考慮聯(lián)合使用非免疫抑制療法如類固醇類藥物、嘌呤類似物、造血生長因子、脾切除及化療等。此外，隨著對(duì)LGLL的深入研究，靶向治療在臨床中不斷取得良好效果，可能成為未來治療該疾病至關(guān)重要的方法。1.一般治療：對(duì)于伴有嚴(yán)重粒細(xì)胞缺乏及同時(shí)使用激素治療的患者，有必要預(yù)防性的使用抗生素。當(dāng)發(fā)生全血細(xì)胞減少，針對(duì)病情選擇輸注紅細(xì)胞或血小板等支持治療，應(yīng)用造血生長因子如促紅細(xì)胞生成素、粒細(xì)胞集落刺激因子等，有一定的提升效果。累及患者臟器功能時(shí)，需要積極對(duì)癥支持治療，保護(hù)重要臟器功能。2.免疫抑制劑：①小劑量甲氨蝶呤（MTX）：每周口服MTX，目標(biāo)劑量為10-20mg/周，可作為一線用藥，大多數(shù)患者可以達(dá)到部分緩解（PR），但難以達(dá)到完全緩解（CR）。能有效誘導(dǎo)反應(yīng)，但是MTX的長期使用影響葉酸代謝，需要注意副作用問題，比如肝功能受損、胃腸道反應(yīng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性，在治療期間需要定期評(píng)價(jià)肝功能。大約有50%的患者對(duì)MTX的治療無反應(yīng)，其中可能的機(jī)制是P-gp的過度表達(dá)導(dǎo)致的細(xì)胞內(nèi)藥物的外排。②環(huán)磷酰胺（CTX）：每日口服50-100毫克（或者按2-4mg/kg,連用2周，休息2周；或者500-1000mg/㎡靜滴,1周1次，連用2次，休息2周），在合并純紅再障患者中可優(yōu)先使用，如使用4個(gè)月無效則停用，有效者使用不超過6-12個(gè)月，可以產(chǎn)生PR，總有效率可達(dá)到70%，但難以達(dá)到CR，且對(duì)一線MTX治療無反應(yīng)者也會(huì)產(chǎn)生反應(yīng)，曾被認(rèn)為是T-LGLL二線治療的有效手段，高?；颊咔捌谥委煹挠辛蜻x方法，可減少LGL克隆。CTX在復(fù)發(fā)/難治性病例中具有顯著的活性。③環(huán)孢素A（CsA）:可用作一線或二線治療方案，通過免疫調(diào)節(jié)機(jī)制發(fā)揮作用，需監(jiān)測(cè)肝腎功能、血壓，每日兩次，每次口服100毫克（或者5-10mg/kg,每日分兩次口服），用藥過程中需監(jiān)測(cè)藥物濃度及肝腎功能，根據(jù)血藥濃度調(diào)整用藥，在64%的MTX治療失敗的患者中獲得了應(yīng)答。MTX和CsA可導(dǎo)致緩解，但臨床觀察表明，這些藥物通常不會(huì)導(dǎo)致T-LGLL克隆的清除，因此可改善血細(xì)胞減少，但不會(huì)影響腫瘤性T細(xì)胞的疾病進(jìn)程。對(duì)于具有高風(fēng)險(xiǎn)特征的患者，如嚴(yán)重貧血或中性粒細(xì)胞減少癥、男性、無自身免疫性疾病或高LDH，應(yīng)提前考慮使用該藥物。用藥過程中一定要注意監(jiān)測(cè)血常規(guī)、肝腎功能、尿常規(guī)等，一旦出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)需及時(shí)更換治療方案。目前認(rèn)為這些藥物起效主要是通過免疫調(diào)節(jié)機(jī)制，而并非對(duì)T細(xì)胞LGL的細(xì)胞毒作用。3.糖皮質(zhì)激素：在大顆粒淋巴細(xì)胞白血病的治療當(dāng)中，激素也常用到，強(qiáng)的松單藥治療可緩解一些癥狀和暫時(shí)改善中性粒細(xì)胞減少，但是LGL克隆繼續(xù)存在并且緩解通常不持久。在治療的第1個(gè)月，聯(lián)合CTX或MTX或CsA，有助于更快的改善B癥狀及獲得血液學(xué)的改善。但因?yàn)槠涓弊饔?，不建議長程(＞1個(gè)月)使用高劑量的糖皮質(zhì)激素。盡管有研究表明同時(shí)服用強(qiáng)的松的患者，并沒有發(fā)現(xiàn)OS有任何獲益，但是在臨床上必須根據(jù)具體情況考慮使用類固醇激素，對(duì)于嚴(yán)重貧血或感染的中性粒細(xì)胞減少癥患者，可以考慮使用糖皮質(zhì)激素，并可以作為一橋接作用藥物。4.阿侖單抗：對(duì)于T-LGLL未能通過三種標(biāo)準(zhǔn)治療的患者，在過去10年中，已經(jīng)探索了一些新的T細(xì)胞靶向藥物。阿侖單抗（alemtuzumab）是一種針對(duì)CD52的人源化單克隆抗體，已顯示出一定的療效，一項(xiàng)2期臨床研究顯示，25例典型T-LGLL患者的應(yīng)答率為74%。在復(fù)發(fā)或者一二線藥物治療無效者中，已顯示出非常好的療效。在該研究中，每周三次皮下注射10-20mg，持續(xù)8-10周，反應(yīng)良好，副作用最小，這可以被視為一種潛在的替代給藥策略，尤其是在老年/體弱患者中。這種較低劑量的皮下注射方法可能會(huì)減少骨髓抑制和巨細(xì)胞病毒（CMV）再激活等毒副反應(yīng)。在應(yīng)用阿侖單抗過程中必須注意嚴(yán)重感染風(fēng)險(xiǎn)，尤其是CMV等病毒感染的潛在風(fēng)險(xiǎn)。5.脾切除術(shù)：由于缺乏證據(jù)表明LGLL中性粒細(xì)胞減少與脾臟直接相關(guān)，因此通常不考慮將脾切除術(shù)作為一線治療。對(duì)于以脾腫大相關(guān)癥狀（如胃腸道不適）為主要表現(xiàn)者，也可進(jìn)行脾切除術(shù)，期間應(yīng)積極預(yù)防感染。6.聯(lián)合化療：難治患者可考慮聯(lián)合化療，且長期低劑量化療可能比高劑量有效。由于環(huán)磷酰胺，阿霉素，長春新堿和強(qiáng)的松樣或含阿糖胞苷的多化療方案在慢性難治性疾病中多無效，故此法多用于侵襲性患者。此外，在部分患者中，異基因干細(xì)胞移植可能是另一種有效的治療方法。7.其他：嘌呤類似物pentostatin（噴司他?。?、組蛋白去乙?；福℉DAC）抑制劑羅米肽等，可被視為有效的第三線治療選擇。PI3激酶抑制劑duvelisib（杜韋利西布）使一名輸血依賴性貧血患者獲得長期緩解，表明這可能是一種在未來臨床試驗(yàn)中探索的良好藥物。IL-15拮抗劑（新型免疫調(diào)節(jié)劑BNZ-1）、STAT3抑制劑或現(xiàn)有療法的組合等藥物，有望應(yīng)用到T-LGLL的治療中，但尚需進(jìn)一步前瞻性研究來評(píng)估。BNZ-1是一種γ鏈細(xì)胞因子抑制劑，能夠與γ鏈?zhǔn)荏w結(jié)合選擇性阻斷IL-2、IL-15和IL-9信號(hào)傳導(dǎo)，從而抑制LGL的生存能力達(dá)到一定的治療效果。利妥昔單抗是另一種可用于治療LGLL的人源化單克隆抗體（抗CD20），對(duì)合并類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎者反應(yīng)良好且可持續(xù)改善中性粒細(xì)胞減少。托法替尼是一種用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的JAK-3特異性抑制劑，該藥耐受性較好，在T-LGLL中治療效果良好，既可減輕類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎癥狀，也能改善血細(xì)胞減少，有STAT3突變者效果更佳。此外，人源化MiK-1單克隆抗體（抗CD122）、西普利珠單抗（抗CD2）、替吡非尼（法呢基轉(zhuǎn)移酶抑制劑）以及硼替佐米等靶向治療藥物對(duì)LGLL也有一定的治療效果。大顆粒淋巴細(xì)胞白血病的療效判斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）CR被定義為ANC＞1.5×10^9/L、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)＜1.5×10^9/L、血紅蛋白在正常范圍內(nèi)的正常全血細(xì)胞計(jì)數(shù)；（2）PR被定義為在沒有CR的情況下ANC、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白改善。對(duì)于中性粒細(xì)胞減少癥患者，PR被定義為≥ANC較基線水平提高50%，或嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少癥患者ANC＞0.5X10^9/L，前提是ANC較基線水平提高＞50%。對(duì)于依賴輸血的患者，在輸血需求減少＞50%的情況下達(dá)到PR。對(duì)于有癥狀性貧血的患者，血紅蛋白增加10g/L表示PR；（3）無反應(yīng)被定義為血液學(xué)參數(shù)沒有變化?？傊合到y(tǒng)疾病非常復(fù)雜，很多疾病單憑血常規(guī)檢查報(bào)告難以判斷，從簡單的血常規(guī)檢查報(bào)告中發(fā)現(xiàn)蛛絲馬跡，及時(shí)完善骨髓細(xì)胞學(xué)、流式細(xì)胞免疫分型、基因突變、融合基因、染色體等檢查，對(duì)明確診斷非常有幫助，也是血液科醫(yī)生必須具備的本領(lǐng)。T-LGL也屬于一種極為罕見的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，但相對(duì)惰性的病程進(jìn)展，大多數(shù)患者經(jīng)治療后病情也能夠得到控制，相信隨著研究的深入，更多新藥應(yīng)用到臨床，也將顯著改變疾病的進(jìn)程和預(yù)后，為這類患者的治療帶來更多的希望。2023年02月14日1926
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李登舉主任醫(yī)師 武漢同濟(jì)醫(yī)院 血液內(nèi)科 （一）概述免疫系統(tǒng)擁有一套高度先進(jìn)和協(xié)調(diào)的機(jī)制，允許生命體區(qū)分“自我”和“非自我”。宿主可以同時(shí)利用先天和適應(yīng)性免疫應(yīng)答機(jī)制來識(shí)別和清除病原微生物。免疫球蛋白是由分化自B淋巴細(xì)胞的漿細(xì)胞產(chǎn)生的抗體，人免疫球蛋白是臨床上應(yīng)用最廣泛的血液制品。免疫球蛋白制劑是由數(shù)千名健康捐贈(zèng)者匯集的人類血漿制成的，這使得免疫球蛋白制劑含有大量和不同的抗體庫。由于依賴捐贈(zèng)的血漿，因此免疫球蛋白供應(yīng)是十分有限的。對(duì)免疫球蛋白治療的需求每年以6-8%的速度增長，繼發(fā)性免疫缺陷對(duì)免疫球蛋白需求增長尤為明顯。全球血漿采集存在嚴(yán)重的不平衡，其中65%來自美國。雖然部分患者適當(dāng)?shù)淖⑸涿庖咔虻鞍卓梢酝炀壬?，但臨床醫(yī)生必須熟悉如何管理與免疫球蛋白輸注相關(guān)的各種不良事件。開具免疫球蛋白處方的臨床醫(yī)生需要更好地認(rèn)識(shí)免疫球蛋白治療的當(dāng)前臨床適應(yīng)癥和支持其用于免疫紊亂的證據(jù)水平。在過去的30年里，關(guān)于富含IgM的靜脈注射免疫球蛋白治療膿毒癥的益處，已經(jīng)發(fā)表了大量的文獻(xiàn)，存在相互矛盾的結(jié)論；因此，免疫球蛋白治療膿毒癥仍然是一個(gè)有爭議的話題。由于缺乏高質(zhì)量的證據(jù)，目前最新版的《拯救膿毒癥行動(dòng)指南》并不推薦在膿毒癥患者中使用靜脈注射免疫球蛋白。目前公認(rèn)的免疫球蛋白適應(yīng)癥有：原發(fā)性免疫缺陷、繼發(fā)性免疫缺陷（多發(fā)性骨髓瘤或慢性淋巴白血病）、川崎綜合征、免疫性血小板減少性癥、格林巴利綜合征、骨髓移植后移植物抗宿主病和兒童HIV相關(guān)性持續(xù)感染。免疫球蛋白應(yīng)用相對(duì)禁忌癥：1、對(duì)免疫球蛋白過敏或者有其它嚴(yán)重過敏史的患者。2、選擇性IgA缺乏且具有IgA抗體患者（有選擇性IgA缺乏癥的病人接觸血漿IgA或丙種球蛋白后,會(huì)產(chǎn)生抗IgA抗體,以后如再輸血或接觸免疫球便引起嚴(yán)重過敏反應(yīng)）。3、發(fā)熱患者慎用。靜脈注射免疫球蛋白血栓發(fā)生情況：據(jù)估計(jì)每個(gè)療程的血栓發(fā)生率為0.15-1.2%。但2003年報(bào)告病例的大幅增加表明，真實(shí)發(fā)病率可能明顯更高。動(dòng)脈血栓形成在IVIG治療后早期發(fā)生（49%在4h內(nèi)，77%在24h內(nèi)），并與高齡和動(dòng)脈粥樣硬化性血管疾病有關(guān)；靜脈血栓形成發(fā)生較晚（54%在給予IVIG后24小時(shí)以上），并與導(dǎo)致靜脈淤滯的因素（肥胖和行動(dòng)不便）有關(guān)。（二）免疫球蛋白使用歷史用抗體治療疾病的歷史始于19世紀(jì)，破傷風(fēng)和白喉毒素被發(fā)現(xiàn)后，人們認(rèn)識(shí)到這些生物引起的感染，促使人體產(chǎn)生的免疫力可以通過免疫血清轉(zhuǎn)移。人類免疫球蛋白(IG)是在第二次世界大戰(zhàn)（1941-1945年）早期發(fā)展起來的，當(dāng)時(shí)由EJCohn和JLOncley領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)小組使用酒精分級(jí)人類血漿來開發(fā)用于戰(zhàn)爭傷員失血的濃縮白蛋白和用于預(yù)防感染的丙種球蛋白。1952年，Bruton首次使用IG治療第一例確診為無丙種球蛋白血癥的患者。然而，由于早期免疫球蛋白產(chǎn)品純度低，靜脈注射（IV）給麻疹兒童導(dǎo)致嚴(yán)重的不良反應(yīng)（AEs），包括抽搐、發(fā)熱、坐立不安、寒戰(zhàn)，甚至循環(huán)衰竭。安全輸注更大劑量免疫球蛋白的愿望導(dǎo)致了生產(chǎn)工藝的改進(jìn)，這種進(jìn)步也使得炎癥和自身免疫疾病成為了免疫球蛋白的另一個(gè)應(yīng)用的主戰(zhàn)場(chǎng)。更濃縮的免疫球蛋白制劑的出現(xiàn)，使得以家庭為基礎(chǔ)的皮下注射成為可能。Berger等人在1980年首次使用皮下輸注免疫球蛋白(SCIG)治療抗體缺乏。（三）免疫球蛋白在治療中的地位和使用證據(jù)1.原發(fā)性免疫缺陷疾病原發(fā)性免疫缺陷疾病是一組高度異質(zhì)性的影響先天和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)中不同組分的遺傳性疾病。這些組分可能是巨噬細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、補(bǔ)體蛋白、B淋巴細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞等。原發(fā)性免疫缺陷相對(duì)少見，可能單獨(dú)發(fā)生或作為綜合征的一部分發(fā)生。原發(fā)性免疫缺陷往往在嬰兒期或兒童期變得明顯，但許多原發(fā)性免疫缺陷存在于成年期，估計(jì)原發(fā)性免疫缺陷的總發(fā)病率為每1200人中有1人。（1）無丙種球蛋白血癥（Agammaglobulinemia）：對(duì)無丙種球蛋白血癥患兒的歷史回顧性資料表明，與感染相關(guān)的并發(fā)癥的數(shù)量和嚴(yán)重程度與靜脈注射免疫球蛋白（IVIG）劑量呈負(fù)相關(guān)。事實(shí)上，當(dāng)免疫球蛋白G的最低值保持在500mg/dL以上時(shí)，嚴(yán)重的細(xì)菌性疾病就可以預(yù)防。Orange等薈萃分析結(jié)果表明，IgG最低水平每升高100mg/dl,肺炎發(fā)病率下降27%。最低水平為1000mg/dl的患者的肺炎風(fēng)險(xiǎn)是最低水平為500mg/dl的患者的五分之一。結(jié)論：較高的谷期IgG水平可以逐漸降低無丙種球蛋白血癥肺炎風(fēng)險(xiǎn)。（2）低丙球蛋白血癥（Hypogammaglobulinemia）：免疫球蛋白替代適用于反復(fù)細(xì)菌感染和血清Ig水平降低的患者，這些患者對(duì)蛋白質(zhì)或多糖疫苗攻擊也沒有反應(yīng)。例如，患者可能無法產(chǎn)生針對(duì)破傷風(fēng)類毒素和/或肺炎球菌多糖疫苗的IgG抗體。（3）特異性抗體缺乏癥（SpecificAntibodyDeficiency）：如果已經(jīng)確定了嚴(yán)重的多糖無反應(yīng)（針對(duì)23價(jià)肺炎球菌多糖疫苗），并且有證據(jù)表明復(fù)發(fā)性細(xì)菌感染需要進(jìn)行抗生素治療的患者應(yīng)接受免疫球蛋白替代治療（4）免疫機(jī)制不明導(dǎo)致的反復(fù)感染（RecurrentInfectionsDuetoUnknownImmuneMechanism）：一致認(rèn)為，在這些疾病的免疫球蛋白治療是一個(gè)有用的輔助治療。數(shù)據(jù)表明，一些患有高IgE綜合征和反復(fù)呼吸道感染的患者從免疫球蛋白替代中受益。在一項(xiàng)對(duì)73個(gè)中心和507名患者的研究中，支持在WAS（Wiskott-Aldrichsyndrome）患者中使用預(yù)防性抗生素替代免疫球蛋白。估計(jì)12%至15%的共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張（AT）患者需要免疫球蛋白治療2．繼發(fā)性免疫缺陷免疫球蛋白替代療法已用于多種導(dǎo)致繼發(fā)性體液缺乏的疾病，包括惡性血液病、兒科艾滋病毒感染、早產(chǎn)、老年疾病、實(shí)體器官或骨髓移植相關(guān)的低丙種球蛋白血癥，以及接受B細(xì)胞耗竭藥物治療的患者（1）慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL）：復(fù)發(fā)性感染在CLL患者中造成大量的發(fā)病率和死亡率，導(dǎo)致30%-50%的死亡。低丙種球蛋白血癥是CLL的常見并發(fā)癥，來自CLL患者的研究數(shù)據(jù)證明了免疫球蛋白替代治療對(duì)預(yù)防感染的好處。Raanani等評(píng)估了CLL和多發(fā)性骨髓瘤患者的多項(xiàng)試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)在免疫球蛋白治療的患者中，主要感染的發(fā)生顯著減少（相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)，0.45）。盡管在這項(xiàng)試驗(yàn)中沒有發(fā)現(xiàn)生存益處，但研究人員得出結(jié)論，對(duì)于CLL和低丙種球蛋白血癥患者，應(yīng)該根據(jù)個(gè)體情況考慮免疫球蛋白替代治療。臨床醫(yī)生可能會(huì)考慮對(duì)CLL和復(fù)發(fā)性嚴(yán)重細(xì)菌感染的患者進(jìn)行替代免疫球蛋白治療，這些患者在接受白喉、破傷風(fēng)或肺炎球菌疫苗后抗體水平低于保護(hù)水平。必須要強(qiáng)調(diào)的是，患者選擇免疫球蛋白治療應(yīng)基于經(jīng)證實(shí)的抗體產(chǎn)生缺陷，而不是僅基于低丙種球蛋白血癥。事實(shí)上，目前的治療指南明確指出，低丙種球蛋白血癥本身并不構(gòu)成啟動(dòng)CLL治療的基礎(chǔ)。（2）多發(fā)性骨髓瘤：感染是MM患者發(fā)病率和死亡率增加的主要因素。來自MM患者研究的數(shù)據(jù)已經(jīng)證明了免疫球蛋白替代治療對(duì)預(yù)防感染的好處。多項(xiàng)試驗(yàn)的結(jié)果表明，免疫球蛋白治療的MM患者的主要感染發(fā)生率顯著下降。最近對(duì)47例有復(fù)發(fā)性中重度細(xì)菌感染史的MM患者的分析表明，靜脈注射免疫球蛋白治療后感染率顯著下降。36對(duì)于MM患者、低丙種球蛋白血癥和已證實(shí)的抗體缺陷患者，應(yīng)根據(jù)個(gè)人情況考慮免疫球蛋白替代治療。3.在嚴(yán)重感染患者中，免疫球蛋白替代治療率從17%降至0%,中度感染患者從55%降至34%,輕度感染患者從28%降至21%。3.自身免疫性疾?。?）格林-巴利綜合征（GBS）是一種脫髓鞘性周圍神經(jīng)病變，這種疾病被認(rèn)為是由周圍神經(jīng)系統(tǒng)髓鞘或雪旺細(xì)胞的免疫破壞引起的，是一種感染后發(fā)生的綜合征，最常見的是空腸彎曲菌，盡管EB病毒、肺炎支原體和流感病毒也與GBS的發(fā)展有關(guān)?？焖俸瓦M(jìn)行性虛弱是GBS的一個(gè)關(guān)鍵特征，通常在4周內(nèi)達(dá)到，隨后是持續(xù)數(shù)周至數(shù)月的平臺(tái)期。GBS可結(jié)合靜脈注射免疫球蛋白、皮質(zhì)類固醇和血漿置換進(jìn)行治療。靜脈注射免疫球蛋白通常為0.4g/kg劑量連續(xù)5天。（2）川崎?。↘awasakidisease，KD）又稱粘膜皮膚淋巴結(jié)綜合征，發(fā)生于兒童。它的特點(diǎn)是發(fā)燒、皮疹、手足腫脹、眼睛發(fā)紅和發(fā)炎、口腔和喉嚨發(fā)炎以及頸部淋巴結(jié)腫大。在急性期給予靜脈注射免疫球蛋白和阿司匹林被認(rèn)為是兒童KD的標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理，以防止心臟并發(fā)癥，特別是冠狀動(dòng)脈瘤的發(fā)展。標(biāo)準(zhǔn)的KD一線治療中心是在病情明顯時(shí)的前10天內(nèi)，推薦劑量為2g/kg的靜脈注射免疫球蛋白和80mg/kg至100mg/kg的口服阿司匹林。該方案在預(yù)防冠狀動(dòng)脈瘤發(fā)展方面顯示出顯著的療效。然而，大約15%-20%的患者接受這種方案治療將需要二次靜脈注射免疫球蛋白治療來控制炎癥。（3）免疫性血小板減少癥（ITP），皮質(zhì)類固醇是ITP治療的基石。靜脈注射免疫球蛋白也被推薦用于一線治療。靜脈注射免疫球蛋白能迅速增加血小板計(jì)數(shù)，是那些活動(dòng)性出血患者的首選治療方法。（4）慢性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)?。–IDP）表現(xiàn)為手臂和腿部進(jìn)行性虛弱，并伴有四肢感覺功能受損。這種疾病與GBS密切相關(guān)。在過去的20年里，免疫球蛋白與皮質(zhì)類固醇和血漿置換一起成為CIDP治療方案的一部分。117例接受靜脈注射免疫球蛋白或安慰劑的CIDP患者，結(jié)果顯示，54%接受靜脈注射免疫球蛋白治療的患者調(diào)整后的殘疾評(píng)分有所改善，而接受安慰劑治療的患者為21%?？傊?免疫球蛋白治療是許多免疫性和炎癥性疾病的基本和標(biāo)準(zhǔn)，也被確定用于其他疾病，而不僅僅限于本文討論的疾病。適當(dāng)使用免疫球蛋白可以降低疾病發(fā)病率，甚至挽救生命。隨著免疫球蛋白給藥適應(yīng)癥的日益增多，醫(yī)療保健專業(yè)人員必須充分理解該療法的最佳使用。免疫球蛋白治療需要應(yīng)用于有充分研究證據(jù)支持的地方，以及它將提供最大臨床益處的地方。當(dāng)然，是藥三分毒，免疫球蛋白也不例外，由于IgG分子本身的抗原性、大分子量的IgG聚集、補(bǔ)體激活或單個(gè)核細(xì)胞直接釋放細(xì)胞因子或存在對(duì)循環(huán)的微生物抗原或自身抗原的抗體等原因，輸注免疫球蛋白可能會(huì)發(fā)生一些不良反應(yīng)，發(fā)生概率大約5%到15%。最常見的即時(shí)反應(yīng)是發(fā)冷、發(fā)燒、頭痛和肌肉疼痛。大多可以通過口服預(yù)用藥來消除或預(yù)防，如苯海拉明等抗組胺藥和對(duì)乙酰氨基酚等非甾體抗炎藥。這些過敏反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)正在逐漸降低，從2009年的14.87%-10下降到2017年的4.39%-18，總體上很少，18歲以下的人過敏反應(yīng)的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)增加。參考文獻(xiàn)：PerezEE.Immunoglobulinuseinimmunedeficiencyandautoimmunediseasestates.AmJManagCare.2019Jun;25(6Suppl):S92-S97.KBMegha,PVMohanan.Roleofimmunoglobulinandantibodiesindiseasemanagement.IntJBiolMacromol.2021Feb1;169:28-38.MartinezC,WallenhorstC,vanNunenS.Intravenousimmunoglobulinandthecurrentriskofmoderateandsevereanaphylacticevents,acohortstudy.ClinExpImmunol.2021Dec;206(3):384-394.PrevotJ,JollesS.Globalimmunoglobulinsupply:steamingtowardstheiceberg?CurrOpinAllergyClinImmunol.2020Dec;20(6):557-564.KakoullisL,PantzarisND,PlatanakiC,LagadinouM,PapachristodoulouE,VelissarisD.TheuseofIgM-enrichedimmunoglobulininadultpatientswithsepsis.JCritCare.2018Oct;47:30-35.ParanD,HerishanuY,ElkayamO,ShopinL,Ben-AmiR.Venousandarterialthrombosisfollowingadministrationofintravenousimmunoglobulins.BloodCoagulFibrinolysis.2005Jul;16(5):313-8.2023年01月07日1154
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