未分化結(jié)締組織病

未分化結(jié)締組織病，是指具備一些結(jié)締組織病相關(guān)臨床表現(xiàn)，然而又不符合任意一種特定疾病的診斷/分類標(biāo)準。它可能是某一種結(jié)締組織病的早期階段或者頓挫型，在一部分患者也可能是一種獨立的疾病或狀態(tài)。未分化結(jié)締組織病的發(fā)病年齡多數(shù)在18～67歲之間，育齡期女性相對比較多見。目前認為性別和疾病的發(fā)生與發(fā)展有關(guān)，男、女比例可能為1：4～1：6。?未分化結(jié)締組織病通常起病比較隱匿，從出現(xiàn)異常到就診的平均時間通常比較長，達2～3年。患者的臨床表現(xiàn)通常比較輕，以發(fā)熱、皮疹、關(guān)節(jié)痛等非特異性癥狀常見。有研究提示，相當(dāng)一部分未分化結(jié)締組織病患者最早出現(xiàn)的臨床表現(xiàn)為關(guān)節(jié)炎、雷諾現(xiàn)象及皮膚黏膜損害。相反，一些重要的臟器，比如腎臟、肺、心臟及中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變相對比較少見。對于絕大多數(shù)患者而言，不舒服的感覺可以在病程中隨著治療或者天然地波動，或者多數(shù)患者在用藥或者調(diào)整生活方式之后疾病呈逐漸緩解的趨勢，但從總體而言病情活動度變化不大。?然而，有部分未分化結(jié)締組織病患者的病情是相當(dāng)棘手的。比如說出現(xiàn)了頑固的血小板減少或者周圍神經(jīng)炎，通過多種積極治療效果仍不好。另外就是即使認真地改善生活方式和連續(xù)接受藥物治療，還有可能發(fā)展為某種明確的結(jié)締組織病。比如關(guān)節(jié)腫痛和晨僵的患者變成類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；雷諾現(xiàn)象的患者成為混合性結(jié)締組織病或者硬皮??；皮疹或者黏膜病變的患者可能發(fā)展為系統(tǒng)性紅斑狼瘡等等。?如何避免未分化結(jié)締組織病惡化呢？首先是要遵照醫(yī)囑用藥。其次生活方式的改善也很重要，包括注意休息，避免煙酒，少熬夜，避免外傷和感染（包括感冒、胃腸炎、泌尿系感染等等）。最后是定期復(fù)查各項免疫性指標(biāo)，如自身抗體、補體、免疫球蛋白、類風(fēng)濕因子、血沉和C反應(yīng)蛋白等等。

一、維生素D是一種脂溶性維生素，不僅調(diào)節(jié)鈣的吸收和骨代謝，還調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)。調(diào)節(jié)CD4+淋巴細胞的分化和活化，增加Treg細胞的數(shù)量和功能，抑制單核細胞和樹突狀細胞（DC)的分化，刺激Th2細胞的功能，減少促炎細胞因子，如干擾素（IFN）-γ、白細胞介素（IL）-2和Th1細胞產(chǎn)生的腫瘤壞死因子（TNF）-α。維生素D缺乏與多種自身免疫性疾病有關(guān)，補充維生素D可降低疾病活動。UCTD患者存在免疫異常，如IFNγ水平高，treg細胞數(shù)量減少，Th17細胞數(shù)量增加等。與健康個體相比，UCTD患者的25（OH）D維生素水平較低，補充該維生素可以恢復(fù)Th17/Treg失衡。維生素D缺乏癥與流產(chǎn)、PE和FGR等不良妊娠結(jié)局相關(guān)。因此，對于維生素D缺乏高危婦女，如自身免疫性疾病的婦女，應(yīng)考慮在懷孕前和懷孕期間檢查維生素D水平，以便實施適當(dāng)?shù)闹委?。二、合理補充維生素D2013年中國營養(yǎng)學(xué)會制定的“中國居民膳食營養(yǎng)素參考攝入量”中孕婦乳母維生素D推薦攝入量為400IU/d，可耐受最高攝入量為2000IU/d。2015年國際婦產(chǎn)科聯(lián)合會（FIGO）推薦備孕婦女每天至少補充維生素D400IU，如果是素食者、深色皮膚的人或者生活在陽光照射很少的環(huán)境以及服裝或防曬霜覆蓋大部分皮膚的備孕婦女可能需要補充更多的維生素D。每日攝入維生素D800IU以內(nèi)不會發(fā)生毒副作用，但攝入量超過5000IU時，則出現(xiàn)維生素D中毒反應(yīng)，如惡心、嘔吐、頭痛、嗜睡、乏力、心律不齊等。因此，高劑量鈣和維生素D攝入有損胎兒生長發(fā)育，妊娠期補充鈣和維生素D要適量。

未分化結(jié)締組織病是一種全身性自身免疫疾病未分化結(jié)締組織?。ㄒ韵潞喎QUCTD）是一種全身性自身免疫性疾病?？杀憩F(xiàn)為全身各個器官、各個系統(tǒng)的癥狀，同時伴有一種或多種自身抗體的陽性。UCTD不符合任何一種確定的自身免疫疾病（如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征）的診斷標(biāo)準，是一種排除性診斷。通常情況下，UCTD的臨床表現(xiàn)較輕，只表現(xiàn)為輕度的口干、眼干、關(guān)節(jié)痛、雷諾現(xiàn)象等，對患者生活的影響很小，通常不建議過度治療。但越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，未分化結(jié)締組織病與復(fù)發(fā)性流產(chǎn)密切相關(guān)，所以對于妊娠女性而言，未分化結(jié)締組織需要積極處理。目前認為，自身抗體的存在是UCTD出現(xiàn)臨床表現(xiàn)的主要原因，可能與自身抗體對身體器官和組織的直接損傷以及抗原-抗體復(fù)合物在器官、組織中的沉積有關(guān)，后者可激活免疫系統(tǒng)，引起炎癥反應(yīng)。簡單來說，就是免疫系統(tǒng)產(chǎn)生了自我攻擊的物質(zhì)。?未分化結(jié)締組織病十分常見，存在兩種學(xué)說中國尚沒有UCTD的人群調(diào)查，但芬蘭、意大利、美國等國家的調(diào)查數(shù)據(jù)均顯示：UCTD是人群中最常見的風(fēng)濕免疫疾病。且女性的發(fā)病率遠遠高于男性，男女發(fā)病率比為1:15～1:17。妊娠期女性患UCTD的概率達到2.5%。科學(xué)界對UCTD有兩種觀點，一種認為UCTD是其他自身免疫疾病的“潛伏期”，可能會隨著時間推移，在某些因素的作用下慢慢分化為具體的疾病，比如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征等；另一種觀點認為UCTD是一種獨立的疾病，大部分UCTD患者都會長期保持很輕的疾病狀態(tài)。最新的研究發(fā)現(xiàn)UCTD患者如果出現(xiàn)癥狀后1年沒有進展，那么10年內(nèi)進展的概率都很低。?未分化結(jié)締組織病與復(fù)發(fā)性流產(chǎn)有關(guān)UCTD往往癥狀很輕，對生活影響較小，所以對于大多數(shù)人都不需要處理。但懷孕是一種特殊情況，近年來，有很多研究發(fā)現(xiàn)妊娠合并UCTD可能會導(dǎo)致復(fù)發(fā)性流產(chǎn)、死產(chǎn)、子癇、胎兒生長受限等不良妊娠結(jié)局。有些特殊的自身抗體還會對胎兒產(chǎn)生特殊的影響，如抗SSA抗體和抗SSB抗體可能引起胎兒心臟傳導(dǎo)阻滯。因此，UCTD與復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的關(guān)系引起了廣泛的關(guān)注。同時，懷孕也可能對UCTD的病程有影響，加速UCTD向其他疾病的分化。有研究提示12%的UCTD孕婦在不進行治療的情況下，會在妊娠后5年左右分化為其他風(fēng)濕免疫疾病，包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等。UCTD是妊娠前三個月最常被診斷的風(fēng)濕病，患病率約為2.5%。盡管UCTD可能是孕婦診斷的最常見的風(fēng)濕病，但關(guān)于疾病在懷孕期間的病程和圍產(chǎn)期結(jié)局的數(shù)據(jù)非常有限。與其他結(jié)締組織病(CTD)相比，UCTD在妊娠期的臨床表現(xiàn)似乎較輕。CTDs在女性中比男性更常見，特別是在育齡期。自身免疫性疾病與生殖的關(guān)系是雙向的：疾病會影響婦女的生殖健康，懷孕會影響疾病的病程。到目前為止，關(guān)于妊娠是否會影響UCTD疾病進程以及UCTD是否會影響妊娠的研究很少，也沒有具體的指南或者共識供臨床醫(yī)生參考。?未分化結(jié)締組織病要做哪些檢查未分化結(jié)締組織病主要通過自身免疫相關(guān)的檢查來明確，目前國內(nèi)推薦的檢查包括：抗核抗體（ANA）、抗可提取核抗原譜（抗ENA抗體譜）、抗甲狀腺自身抗體、血沉、補體、免疫球蛋白及標(biāo)準抗磷脂抗體。臨床醫(yī)生會根據(jù)患者的實際情況選擇上述的檢查。但對于復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者而言，還需要進行其他因素的檢查來明確是否存在其他病因，如內(nèi)分泌因素、解剖因素、易栓癥、遺傳因素相關(guān)的檢查。?未分化結(jié)締組織病如何診斷目前醫(yī)學(xué)界對UCTD的診斷方法沒有達成共識，大多依靠患者的臨床癥狀和自身免疫的檢查結(jié)果。比較經(jīng)典的診斷標(biāo)準是：1）存在一種自身免疫病的癥狀或體征；2）存在一種自身抗體陽性；3）達不到其他自身免疫疾病的診斷標(biāo)準。對于以復(fù)發(fā)性流產(chǎn)為表現(xiàn)的患者而言，如果存在抗核抗體或抗ENA抗體譜中的自身抗體陽性，在排除其他引起復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的病因的基礎(chǔ)上，也可以診斷為UCTD，或者診斷為流產(chǎn)型UCTD。值得注意的是，上述診斷必須建立在排除其他病因的基礎(chǔ)上，如果不排除其他病因就輕易診斷為UCTD，可能導(dǎo)致過度治療或治療無效。然而，近期出現(xiàn)癥狀、隨訪時間較短、臨床表現(xiàn)無法分類的患者也應(yīng)考慮為UCTD。在這組病人中未分化狀態(tài)可能代表CTD的“早期”階段，其識別在疾病監(jiān)測和治療選擇方面具有至關(guān)重要的意義。因此，認識UCTD，有利于早期識別CTD，如紅斑狼瘡（SLE），對于避免發(fā)生不可逆的靶器官損傷及不良妊娠結(jié)局是很重要的。據(jù)推測，UCTD年發(fā)病率約41-149/10萬。高達90%的UCTD患者為女性，主要在32-44歲。不同患者的臨床表現(xiàn)差異很大。最常見的癥狀包括關(guān)節(jié)痛、皮膚損傷(紫癜、肢端紫紺、毛細血管擴張和蕁麻疹)、雷諾現(xiàn)象、關(guān)節(jié)炎、發(fā)熱、非特異性間質(zhì)性肺炎和甲狀腺功能障礙。?未分化結(jié)締組織病引起的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)如何治療目前對于UCTD相關(guān)的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)，主要治療方式為糖皮質(zhì)激素+妊娠安全的免疫抑制劑，必要時輔以抗凝治療。在臨床工作中常見的搭配為小劑量潑尼松（5～10mg/d）聯(lián)合羥氯喹（<6.5mg/kg），由于羥氯喹起效緩慢，用藥后2～3個月才能起作用，所以很多醫(yī)生會建議患者備孕期開始服用羥氯喹。也有研究認為患者成功懷孕后再開始聯(lián)合小劑量潑尼松使用羥氯喹，也能達到相似的效果。如果患者懷孕期間使用上述治療方案后疾病仍然出現(xiàn)了進展，或者存在出現(xiàn)較為嚴重的并發(fā)癥的可能，醫(yī)生可能建議患者使用較為強效的免疫抑制劑，如環(huán)孢素A等。此外，UCTD患者懷孕期間需要關(guān)注凝血指標(biāo)，對于評估后發(fā)現(xiàn)存在血栓風(fēng)險的患者，要視情況使用小劑量阿司匹林及低分子肝素治療。需要注意，上述藥物對于妊娠都是安全的，不會對胎兒產(chǎn)生不良影響。

未分化結(jié)締組織?。║CTD）可能是孕產(chǎn)婦最常見的風(fēng)濕病，但關(guān)于疾病在懷孕期間的病程和圍產(chǎn)期結(jié)局的數(shù)據(jù)非常有限。自身免疫性疾病與生殖的關(guān)系是雙向的：疾病會影響婦女的生殖健康，懷孕會影響疾病的病程，UCTD也不例外！今天，我們繼續(xù)探索這個話題！一、妊娠如何影響疾病病程?在懷孕期間，母體的免疫系統(tǒng)會發(fā)生變化，以促進胚胎著床以及胎兒的生長、發(fā)育和出生。這些機制不會損害母親的免疫系統(tǒng)，也避免母親和胎兒受到外來攻擊。妊娠期間細胞因子向Th2偏移，這在維持對異體胎兒抗原的免疫耐受中起著關(guān)鍵作用，這期間，在蛻膜和母體循環(huán)中，特異性Th2、Th17/Th2和Treg細胞的累積可以調(diào)節(jié)自身免疫反應(yīng)，以Th1/Th17細胞因子為主的自身免疫性疾病(如RA、多發(fā)性硬化癥)可以得到一定改善，以Th2細胞因子為主的自身免疫性疾病(如SLE、SSc)可能因妊娠而惡化。有研究顯示Th17細胞和Treg細胞之間的免疫調(diào)節(jié)失衡可能推動了未分化結(jié)締組織?。║CTD）向確定的結(jié)締組織病（CTD）發(fā)展。妊娠和產(chǎn)褥期可能誘發(fā)疾病活動并進展為確定的CTD；據(jù)報道，約2%的UCTD孕婦有嚴重的疾病活動，與其他CTD(如SLE)相比，UCTD通常表現(xiàn)為穩(wěn)定的病程。在一項病例對照研究中發(fā)現(xiàn)，懷孕期間，4.9%UCTD進展為確定的CTD，UCTD最常見的癥狀包括光過敏(70.7%)、面部紅斑(43.9%)和雷諾現(xiàn)象(46.3%)，此外，24.4%的人因疾病活動需要用抗炎藥物或類固醇治療。在1年的隨訪中，這一發(fā)生率高于非妊娠患者(7%)。在一項對81例UCTD患者和100例妊娠患者的回顧性研究中，13%的患者在妊娠或產(chǎn)褥期疾病活動，其中3%的患者經(jīng)歷了更嚴重的疾病活動，發(fā)展為SLE并伴有腎損害，抗dsDNA抗體陽性的UCTD女性更易表現(xiàn)出疾病活動，演變?yōu)樘囟ǖ腃TD，特別是SLE的風(fēng)險增加。這些發(fā)現(xiàn)強調(diào)了評估早期和晚期妊娠期間自身抗體譜的重要性，以估計疾病活動風(fēng)險和計劃適當(dāng)?shù)碾S訪，并在疾病緩解期間計劃妊娠。另一方面，女性在疾病穩(wěn)定狀態(tài)或輕度活動情況下妊娠，妊娠期病情加重的風(fēng)險較低。如SLE，目前建議至少在疾病緩解6個月后懷孕，以減少復(fù)發(fā)的風(fēng)險。二、UCTD如何影響妊娠結(jié)局?UCTD是妊娠期最常見的風(fēng)濕病，可能對妊娠結(jié)局產(chǎn)生負面影響。在一項回顧性研究(2020年)中，11%的妊娠在妊娠前三個月流產(chǎn)，29%經(jīng)歷了產(chǎn)科并發(fā)癥，包括PTB(10%)、小于胎齡的嬰兒(10%)、肝內(nèi)膽汁淤積(3%)、早產(chǎn)胎膜早破(2%)、妊娠糖尿病(2%)和子癇前期(1%)。在另一項病例對照研究(2008年)中，UCTD患者的妊娠并發(fā)癥發(fā)生率為39%，而健康女性為13.4%。這種患病率在抗Ro(SSA)抗體陽性的UCTD亞組中甚至更高(50%)，因為胎兒暴露于母體SSA和/或SSB抗體可導(dǎo)致先天性心臟傳導(dǎo)阻滯、新生兒狼瘡。UCTD患者應(yīng)該在懷孕前或懷孕期間檢測這些抗體。一項多中心回顧性隊列研究結(jié)果也證實了這些抗體譜的重要性。224例UCTD患者妊娠中，177例(79%)活產(chǎn)，45例(20.1%)流產(chǎn)，2例(0.9%)死產(chǎn)，子癇前期(2.2%),妊娠高血壓(4.9%)，妊娠糖尿病(5.4%),PTB(16.8%)和SGA(11.9%)。作者還發(fā)現(xiàn)，具有aPL和ENA抗體陽性的女性流產(chǎn)和死產(chǎn)風(fēng)險增加。一項前瞻性隊列研究顯示，與對照組相比，UCTD患者在妊娠初期、中期和晚期的雙子宮動脈切跡更常見，并與不良妊娠結(jié)局相關(guān)。抗體可能導(dǎo)致胎盤缺陷和不良的妊娠結(jié)局，特別是抗核抗體（ANA）可能會影響卵母細胞質(zhì)量和胚胎發(fā)育，降低著床率，并可能通過激活補體而誘發(fā)不良妊娠結(jié)局。在UCTD孕婦中發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮功能障礙和細胞因子失衡，這可能是導(dǎo)致胎盤缺陷的重要原因。ANA和炎癥可能會影響血小板功能，凝血/抗凝機制失衡，促進血栓形成狀態(tài)，導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙，最終可能會損害螺旋動脈重塑和胎盤發(fā)育，增加UCTD孕婦PE、FGR、SGA和RPL的風(fēng)險。因此，當(dāng)育齡期女性存在不明原因不孕、反復(fù)流產(chǎn)、胚胎移植失敗，或者既往妊娠在孕中晚期出現(xiàn)過早產(chǎn)、子癇前期、臍帶扭轉(zhuǎn)等，在下次備孕前均建議完善抗核抗體譜、抗磷脂抗體譜等檢查。