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胡超平副主任醫(yī)師 復旦大學附屬兒科醫(yī)院 神經內科 杜氏肌營養(yǎng)不良癥（DuchenneMuscularDystrophy,DMD）是一種嚴重的遺傳性肌肉疾病，主要影響男孩。傳統(tǒng)激素（如潑尼松和地夫可特）是目前治療DMD的主要藥物，但它們的副作用（如生長遲緩、骨質疏松和行為問題）常常讓患者和家屬感到困擾。近年來，一種新型的“溫和激素”——vamorolone，因其在保留傳統(tǒng)激素療效的同時顯著減少副作用而備受關注。什么是vamorolone？??????vamorolone是一種“分離性激素”，它通過抑制炎癥反應（類似于傳統(tǒng)激素）來減緩DMD的進展，但同時減少了傳統(tǒng)激素的副作用。它通過阻斷特定的炎癥通路（NFκB），同時避免與糖皮質激素反應元件（GRE）結合，從而減少了對生長、骨骼和行為的負面影響。vamorolone的療效如何？??????多項臨床試驗表明，vamorolone在改善DMD患者的運動功能方面與傳統(tǒng)激素（如潑尼松）效果相當。例如，在一項為期6個月的隨機對照試驗（VISION-DMD研究）中，vamorolone6mg/kg/天的療效與潑尼松0.75mg/kg/天相當，且在長期隨訪（最長30個月）中，vamorolone持續(xù)顯示出穩(wěn)定的療效。???此外，早期開始vamorolone治療（如在4歲左右）可以帶來更好的臨床效果。對于已經接受過傳統(tǒng)激素治療的患者，切換到vamorolone后，其療效也能保持穩(wěn)定。vamorolone的副作用有哪些？??????與傳統(tǒng)激素相比，vamorolone在以下方面表現出更優(yōu)的安全性：1.?生長和骨骼健康???傳統(tǒng)激素會導致生長遲緩和骨質疏松，而vamorolone在治療30個月內未觀察到身高百分位數的下降。初步數據顯示，vamorolone治療的患者椎體骨折的發(fā)生率低于每日潑尼松或地夫可特治療的患者。2.?行為問題???傳統(tǒng)激素可能引發(fā)焦慮、抑郁、易怒等行為問題，而vamorolone可能與較少的行為問題相關，但這一結論仍需更多研究驗證。3.?體重增加和腎上腺抑制???vamorolone與傳統(tǒng)激素一樣，可能導致體重增加和腎上腺抑制，但嚴重程度可能因個體差異而異。4.?其他副作用???vamorolone可能引起庫欣樣特征（如面部圓潤），但目前尚無關于其他副作用（如高血壓、糖尿病、胃腸道癥狀等）的明確數據。溫和激素與傳統(tǒng)激素的差異比較vamorolone的適應癥??????根據英國國家健康與臨床優(yōu)化研究所（NICE）的建議，vamorolone適用于4歲及以上的DMD患者。目前，美國FDA和歐洲EMA已批準vamorolone上市，更多國家也在積極推進其使用。未來展望??????盡管vamorolone在療效和安全性方面表現出色，但其長期效果（如超過30個月的使用）仍需進一步研究。此外，vamorolone與地夫可特或間歇性激素治療的直接比較數據尚未發(fā)表，未來的研究將填補這些空白。???對于DMD患者及其家屬來說，vamorolone提供了一種更溫和、副作用更少的治療選擇，為改善患者的生活質量帶來了新的希望。04月12日
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袁云主任醫(yī)師 北京大學第一醫(yī)院 神經內科 假肥大肌營養(yǎng)不良（DMD）的臨床和病理表型是由抗肌萎縮蛋白基因突變引起，該突變導致肌纖維膜的抗肌萎縮蛋白喪失，導致抗肌萎縮d蛋白復合體的不穩(wěn)定，并增加細胞膜的脆弱性和滲漏，這個蛋白復合體與幾種激酶、磷酸酶、離子通道、受體和轉運體相關，在細胞內信號通路中發(fā)揮作用，這些通路在DMD的疾病發(fā)病機制中具有重要意義?？辜∥s蛋白缺失，其信號通路的下游分子就會失調，導致Ca2+內流增加，氧化應激和線粒體功能障礙。細胞內Ca2+水平的升高導致許多信號通路功能失調。 他莫昔芬是一種選擇性雌激素受體調節(jié)劑，目前主要用在乳腺癌患者的治療。具有抗氧化作用和鈣穩(wěn)態(tài)的調節(jié)作用。他莫昔芬對肌肉的作用包括：① 引起人體與肌肉再生和纖維化有關的促炎細胞因子和生長因子(轉化生長因子-β、胰島素樣生長因子1和骨橋蛋白)升高；② 增加肌肉線粒體緩沖細胞內鈣的能力；③ 防止骨丟失，通過降低骨成熟率來增加孩子的身高；④ 減少心肌和膈肌纖維化約50％。DMD小鼠模型研究提示口服他莫昔芬能夠穩(wěn)定了肌纖維膜，顯著改善了肌肉力量，減少了肌肉疲勞，并減緩了表型。因此該藥有這么多潛在的優(yōu)點，可以在臨床上試一試。大于6歲的孩子，他莫昔芬每天20mg。更小的孩子需要減半。而在其他情況下，采取的方式是20毫克一日二次，二周后改為一日一次，一次20毫克，10毫克是維持治療。國外的觀察，所有患者對藥物表現出良好的耐受性，沒有任何與治療相關的嚴重不良事件。他莫昔芬之前也曾在兒童人群中進行過低級別和高級別膠質瘤、硬纖維瘤、青春期女性乳房發(fā)育和身高矮小的測試。他莫昔芬在每項研究中的耐受性都很好，即使是在高劑量使用的情況下也是如此。目前國外DMD患者組織發(fā)起下，在進行三期臨床觀察。國內NFDA還沒有批準該藥用于DMD治療，屬于超說明書用藥，需要患者理解其中道理才可以使用，但那個DMD的藥物又不是超說明書使用？在救命的時候沒有那么多規(guī)矩。各個國家在研發(fā)抗冠狀病毒藥物和疫苗的過程中，沒有規(guī)矩才是規(guī)矩，那個有效用哪個。否則需要幾年才能夠獲得批文。有興趣者可以看看這篇文章。Nagy S, Hafner P, Schmidt S, et al. Tamoxifen in Duchenne muscular dystrophy (TAMDMD): study protocol for a multicenter, randomized, placebo-controlled, double-blind phase 3 trial.Trials. 2019;20(1):637.2020年03月20日11603
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