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漆洪波主任醫(yī)師 重醫(yī)大附一院 產科 今日圍產聯(lián)合《中國實用婦科與產科雜志》微信平臺共同發(fā)布本文刊登于《中國實用婦科與產科雜志》2023年8月第39卷第8期作者姓名：周術衛(wèi)，王嵐，漆洪波通訊作者：漆洪波作者單位：重慶市婦幼保健院/重慶醫(yī)科大學附屬婦女兒童醫(yī)院婦產科基金項目：重慶市科衛(wèi)聯(lián)合醫(yī)學科研項目（2023GGXM005）早產與新生兒病率、死亡率以及巨大的經濟負擔顯著相關。對有早產風險的孕婦使用糖皮質激素已被證明可以有效降低新生兒死亡率，減少呼吸和神經系統(tǒng)不成熟引起的并發(fā)癥［1-2］，是產前最有價值的干預措施之一。然而，一些研究表明，產前暴露于糖皮質激素可使正常胎兒環(huán)境遭到破壞引起神經內分泌系統(tǒng)發(fā)育改變，可能與遠期神經發(fā)育障礙、精神障礙、行為障礙以及高血壓、糖尿病等慢性疾病之間存在關聯(lián)［3-4］。因此，必須謹慎使用產前糖皮質激素（antenatalcorticosteroid，ACS）。2023年1月歐洲圍產醫(yī)學會首次發(fā)布了《早產風險孕婦糖皮質激素應用指南（2023）》［5］，旨在幫助產科醫(yī)生為早產孕婦提供最佳的糖皮質激素治療方案。本文將對該指南給出的7個方面建議進行解讀。?01使用ACS孕周及時機?1.1妊娠24+0～33+6周預計未來7d內會發(fā)生早產的孕婦????應給予ACS（高質量證據(jù)，強烈推薦）。解讀：多項隨機對照試驗證明了ACS在降低新生兒病率和死亡率方面的益處。2020年一項CochraneMeta分析評估了30項隨機對照試驗，發(fā)現(xiàn)與安慰劑或未治療相比，妊娠34周前使用ACS可降低約20%的圍產期和新生兒期死亡率，降低約30%的新生兒呼吸窘迫綜合征（respiratorydistresssyndrome，RDS）發(fā)生率，并可能降低腦室內出血（intraventricularhaemorrhage，IVH）及兒童期神經發(fā)育遲緩的風險，并且對產婦結局（如產后敗血癥、子宮內膜炎和產婦死亡）沒有顯著影響［1］。1.2在ACS給藥后7d內分娩的新生兒獲益最大????即將早產的孕婦，即使只能給予單劑量ACS，也會改善胎兒神經發(fā)育（中等質量證據(jù)，有條件的推薦）。解讀：多項研究表明，使用首劑ACS后1～7d分娩的新生兒獲益最顯著，間隔時間太短藥效發(fā)揮不夠充分，間隔時間太長藥效下降［6］。觀察性研究報道，即使胎兒在ACS給藥后6h內分娩，新生兒死亡率和IVH/腦室周圍白質軟化（periventricularleukomalacia，PVL）也會有所改善，當超過7d時，作用會降低［7］。Meta分析也表明，34孕周前早產風險高的孕婦，接受完全或不完全療程的ACS均可改善神經發(fā)育結局［8］。因此，對于即將早產不能接受全療程ACS的孕婦，也建議使用單劑量。若情況允許，最好在分娩前1～7d給予ACS以獲得最大療效，但臨床實踐中往往難以準確預測何時分娩，特別是對于自發(fā)性早產的孕婦，只有20%～40%的孕婦在接受ACS治療后7d內分娩［6］。?02ACS用法用量ACS給藥均為肌肉注射，方案有3種：（1）倍他米松：每次12mg，每24h1次，共2次。（2）地塞米松：每次6mg，每12h1次，共4次。（3）地塞米松：每次12mg，每24h1次，共2次（中等質量證據(jù)，強烈推薦）。2次“全”劑量的給藥被稱為1個“ACS療程”。解讀：肌肉注射倍他米松（每次12mg，每24h1次，共2次）和地塞米松（每次6mg，每12h1次，共4次）是目前應用最廣泛的ACS給藥方案［9］。大多數(shù)倍他米松試驗中使用的制劑是由倍他米松磷酸鈉（短效型）與醋酸倍他米松（長效型）等量混合制成［10］，但這種倍他米松復合制劑尚未在我國臨床中廣泛使用。一項網絡Meta分析發(fā)現(xiàn)，產前使用倍他米松和地塞米松在預防新生兒死亡、神經發(fā)育障礙和IVH方面療效相當，在預防絨毛膜羊膜炎、胎兒死亡、產褥期敗血癥和新生兒RDS方面也無統(tǒng)計學差異。地塞米松比倍他米松更能減少絨毛膜羊膜炎和胎兒死亡，但可能增加產褥期敗血癥和RDS［11］。2022年一項CochraneMeta分析評估了11項試驗，發(fā)現(xiàn)倍他米松與地塞米松對于大多數(shù)嬰兒和早期兒童的結果無差異，但對于絨毛膜羊膜炎、嬰兒壞死性小腸結腸炎和兒童視力損害這幾個重要結果，證據(jù)是不確定的，不排除其中一種藥物有顯著的益處或危害［12］?？傮w而言，關于不同ACS給藥方案的證據(jù)較少，倍他米松和地塞米松對大多數(shù)母體及胎兒近遠期結局影響相似，在某些方面僅存在微小差異，目前尚不足以判斷兩種藥物孰優(yōu)孰劣。尚無有力證據(jù)證實非標準ACS給藥方案的安全性和有效性，如增加藥物劑量［9］、減少藥物劑量［13］、縮短給藥間隔［9］、使用靜脈或口服給藥途徑［10］。03妊娠24周前ACS的使用妊娠22+0～23+6周預計7d內早產的孕婦，綜合家屬意愿后，如果計劃積極的新生兒生命支持，可考慮給予ACS。在這些病例中已觀察到明顯的生存益處，但對短期神經和呼吸功能以及長期神經發(fā)育結局的影響仍不清楚（低/中等質量證據(jù)，弱推薦）。解讀：一項納入了9項高質量觀察性研究（13443例）的Meta分析顯示，妊娠22～24周暴露于ACS與死亡率顯著降低和IVH或PVL發(fā)生率降低相關。在分別分析妊娠22周和23周時，死亡率顯著降低，但IVH或PVL的獲益僅對妊娠23周的新生兒顯著［14］。在另一項對400多例22+0～23+6周出生新生兒的回顧性隊列研究中，接受ACS完整療程和未接受ACS的新生兒存活至出院的比例分別為53.9%和35.5%，矯正胎齡36周時無重大并發(fā)癥生存率分別為26.9%和10.0%，差異均有統(tǒng)計學意義［15］。不同國家對24孕周以下新生兒的生命支持能力及態(tài)度不同，這直接關系到活產新生兒的百分比、存活率和長期發(fā)病率。美國一項病例對照研究評估了妊娠22～23周分娩的病例（n=24379），對于妊娠22周、23周即將有分娩風險的孕婦，分別有7.7%、9.4%給予了ACS［16］。相比之下，瑞典一項基于全國人口的研究（1009例）報道，64%胎齡22孕周的活產兒和92%胎齡23孕周的活產兒接受了ACS治療［17］。在妊娠22+0～23+6周給予ACS的建議需要與為新生兒出生后提供積極生命支持的決定保持一致，在計劃進行積極新生兒救治的情況下才使用ACS，否則不應使用。雖然24孕周前給予ACS有益于生存，但對短期呼吸、神經系統(tǒng)以及長期神經發(fā)育結局的影響仍不清楚。即使給予ACS，24孕周前出生的新生兒死亡及幸存兒發(fā)生重大并發(fā)癥的風險仍然很高［18］。因此，對于妊娠22+0～23+6周預計7d內分娩的孕婦，在父母、產科醫(yī)生和兒科醫(yī)生充分討論及共同決策后，若計劃進行積極的新生兒救治，應給予ACS治療。04晚期早產ACS的使用針對晚期早產：（1）妊娠34+0～34+6周之間ACS給藥僅適合于少數(shù)經選擇的病例（專家意見）。（2）妊娠35+0～36+6周之間ACS給藥應僅限于前瞻性隨機對照試驗。目前的證據(jù)表明，盡管ACS降低了新生兒暫時性呼吸增快（transienttachypneaofthenewborn，TTN）的發(fā)生率，但不會影響RDS的發(fā)生，而且會增加新生兒低血糖的發(fā)生率。目前，缺乏ACS對晚期早產子代長期影響的數(shù)據(jù)（中等質量證據(jù)，有條件的推薦）。解讀：晚期早產指妊娠34+0～36+6周的分娩，占早產兒總數(shù)的75%。盡管晚期早產兒的新生兒病率相對較低，但這一群體的總體規(guī)模較大［19］。2016年發(fā)表在新英格蘭醫(yī)學雜志上的大型隨機對照試驗表明，晚期早產前使用倍他米松可顯著降低新生兒呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥，減少肺表面活性物質的使用，并且不增加絨毛膜羊膜炎和新生兒敗血癥的發(fā)生風險［20］。然而，2022年多中心隨機對照試驗發(fā)現(xiàn)，晚期早產風險的孕婦使用地塞米松與安慰劑，兩組間新生兒死亡、圍產兒死亡、嚴重RDS、母體細菌感染的發(fā)生率相似，但地塞米松組新生兒出生時需要復蘇的較少。目前，還不能排除晚期早產使用ACS臨床獲益的可能性，但需進一步研究［21］。多項研究表明，晚期早產前給予ACS會增加新生兒低血糖風險［20，22］，其機制可能為ACS使母體血糖水平升高，過多的葡萄糖穿過胎盤導致胎兒高胰島素血癥，從而導致新生兒低血糖［22］。而新生兒低血糖恰恰是影響神經系統(tǒng)發(fā)育的獨立危險因素［2］，不過，由世界衛(wèi)生組織（WHO）組織進行的多中心、雙臂、平行、雙盲、隨機、安慰劑對照試驗發(fā)現(xiàn)，晚期早產前使用地塞米松并未顯著增加新生兒低血糖的發(fā)生率［21］。最近的一篇納入30項觀察性研究的Meta分析表明，暴露于ACS的晚期早產兒童發(fā)生神經認知障礙可能性增加，但總體證據(jù)質量較低［23］。妊娠34周后使用ACS可使新生兒呼吸系統(tǒng)發(fā)病率略有降低，但死亡率無差異，且新生兒低血糖增加［5］。因此，本指南指出，晚期早產ACS的使用僅適合于少數(shù)經選擇的案例或應僅限于前瞻性隨機試驗。WHO認為，限制34孕周前使用ACS是防止不安全使用的保障［24］。世界圍產醫(yī)學協(xié)會不推薦晚期早產常規(guī)提供ACS［9］，不過昆士蘭臨床指南、英國皇家婦產科醫(yī)師學院的指南將妊娠34+6周作為常規(guī)使用ACS的孕周上限［10，25］，并且對于妊娠35+0～36+6周7d內行擇期剖宮產或懷疑胎肺不成熟者也可考慮提供單療程ACS［25］。綜上所述，晚期早產ACS的使用存在爭議，在前瞻性研究數(shù)據(jù)獲得之前，謹慎使用ACS。05擇期剖宮產ACS的使用即使行擇期剖宮產，超過37+0周的妊娠也不應給予ACS。因為目前的證據(jù)沒有顯示益處，而且長期影響仍然未知（低質量證據(jù)，有條件的推薦）。解讀：2018年的CochraneMeta分析表明，在妊娠≥37周計劃性剖宮產前使用ACS可顯著降低RDS、TTN以及因呼吸系統(tǒng)疾病入住新生兒重癥監(jiān)護室的風險，但因一些試驗存在可靠性問題而受到質疑［26］。作者在2021年對上述CochraneMeta分析進行了修正，結果顯示足月?lián)衿谄蕦m產前給予ACS的獲益不確定，雖然低確定性證據(jù)表明可降低因呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥行新生兒特別治療的風險，但并未降低RDS、TTN的發(fā)生率及機械通氣的需求［27］。觀察性研究發(fā)現(xiàn)，早期足月?lián)衿谄蕦m產前給予ACS會增加新生兒低血糖的風險，而不會影響RDS的發(fā)病率［28］。ACS對足月兒的遠期影響資料有限。一項回顧性隊列研究對足月分娩的兒童至少隨訪至5歲，發(fā)現(xiàn)暴露于ACS的兒童更有可能處于較低的生長百分位數(shù)，但哮喘、發(fā)育遲緩和注意力缺陷障礙等疾病的診斷率并無差異［29］。另有研究報道，暴露于ACS的足月產兒童遠期發(fā)生精神障礙和行為障礙的風險增加［23］，并且可能對心理發(fā)育和神經感覺有遠期損害［30］?？紤]到足月兒RDS的患病率低，ACS的長期影響未知，本指南指出，即使在擇期剖宮產前，足月妊娠也不應常規(guī)使用ACS［5］。鑒于ACS對后代長期影響存在不確定性，ACS的使用應嚴格遵守指南。06特殊情況ACS的使用（雙胎、糖尿病）6.1雙胎妊娠ACS給藥的適應證和劑量????現(xiàn)有證據(jù)表明，與單胎妊娠一樣，ACS只應用于7d內分娩風險高的雙胎孕婦（低質量證據(jù)，有條件的推薦）。解讀：ACS在多胎妊娠中應用的報道不多，有限的證據(jù)表明糖皮質激素可改善34孕周前分娩的雙胎妊娠的新生兒結局，降低新生兒死亡率及呼吸、神經系統(tǒng)疾病的發(fā)生率［31］。鑒于早產雙胎的嚴重疾病發(fā)生率似乎與單胎無區(qū)別，因此有理由假設雙胎與單胎ACS的使用應該是相同的。雖然雙胎是早產的高危因素，但沒有證據(jù)表明雙胎妊娠常規(guī)給予ACS有益，和單胎妊娠一樣，在7d內分娩風險高的雙胎孕婦才應使用ACS［10］。然而，雙胎妊娠晚期早產占很大比例，需要強有力的證據(jù)來證明雙胎晚期早產使用ACS的效果。到目前為止，尚無有關隨機對照試驗發(fā)表，但一項大型試驗正在韓國進行［32］。6.2糖尿病????孕婦糖尿病不是使用ACS的禁忌證（中等質量證據(jù)，強烈推薦）。解讀：有限的證據(jù)表明，ACS對34孕周前糖尿病的有益作用似乎與非糖尿病人群相似［33］。糖皮質激素會引起母體血糖升高，但糖尿病不是使用ACS的禁忌證，不過為了防止嚴重高血糖，在ACS治療期間及治療后的幾天內應密切監(jiān)測血糖以調整胰島素用量［10］。關于糖尿病孕婦晚期早產使用ACS的證據(jù)相互矛盾，一方面早產及母體糖尿病雙重增加新生兒呼吸系統(tǒng)疾病風險，昆士蘭臨床指南及WHO指出，對于糖尿病懷疑胎肺不成熟孕婦，即使超過34孕周也可考慮使用單療程ACS［24-25］；另一方面，母體糖尿病及晚期早產使用ACS會雙重增加新生兒發(fā)生低血糖風險，由于晚期早產較不容易發(fā)生嚴重的呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥，為了防止惡化新生兒低血糖，美國母胎醫(yī)學會不建議糖尿病孕婦晚期早產前使用ACS［34］。若糖尿病孕婦分娩后能夠密切監(jiān)測新生兒血糖及頻繁喂養(yǎng)，對于7d內晚期早產風險高者可考慮給予ACS以促胎肺成熟。最近馬來西亞一項隨機對照試驗發(fā)現(xiàn)，在減少母體高血糖發(fā)作方面，地塞米松每次12mg，每24h1次，共2次給藥方案可能優(yōu)于每次6mg，每12h1次，共4次給藥方案，因為前者在用藥第2天高血糖發(fā)作次數(shù)更少，需要的注射次數(shù)更少，ACS療程完成得更快，但該研究樣本量小及試驗設計欠合理，需進一步研究［35］。07重復療程ACS的使用如果前一療程已超過7d以上，并且再次出現(xiàn)臨產風險，對于34+0孕周以下者，可考慮重復給予1個療程的ACS（低質量證據(jù)，有條件的推薦）。解讀：2022年一篇CochraneMeta分析納入了11項隨機對照試驗，得出結論，對于首次ACS療程后超過7d或更長時間仍有早產風險的孕婦，重復使用ACS可降低新生兒嚴重的短期發(fā)病率（包括RDS、嚴重肺疾病），未增加產褥期膿毒癥，2～8歲兒童無主要神經發(fā)育障礙、認知功能障礙的生存期也無差異［7］。2019年一篇針對重復ACS給藥試驗、使用個體患者數(shù)據(jù)進行的Meta分析顯示，重復給予ACS雖然減少了新生兒出生后對呼吸支持的需求，但新生兒出生體重、頭圍低于單療程用藥組［36］。?ACS重復療程的益處大于風險的孕周閾值仍然未知。大型隊列研究表明，在妊娠29周以前開始的重復療程ACS的益處可能大于風險［37-40］。昆士蘭臨床指南指出，32+6孕周前給予重復療程的ACS可能最有效，但不建議常規(guī)安排重復療程［25］。本指南、昆士蘭臨床指南及WHO建議在妊娠34+0孕周以下的妊娠中可考慮重復1療程ACS，條件是前一療程已超過7d以上，并且再次出現(xiàn)臨產風險［5，24-25］。08總結本指南基于最新證據(jù)提供了最佳使用ACS的建議，可促進ACS的及時給藥提供最大價值，并避免ACS的不必要使用以減少風險。目前證據(jù)支持妊娠22+0～33+6周7d內有早產高風險的孕婦使用單療程ACS。尚無證據(jù)支持晚期早產、早期足月?lián)衿谄蕦m產常規(guī)使用ACS。ACS的給藥方案多年來一直未改變，特殊群體（如多胎妊娠、糖尿?。┘爸貜童煶藺CS使用的有效性與安全性尚未得到有效證實。因此，關于最佳使用ACS的許多問題仍需進一步探索。參考文獻（略）2023年11月08日
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2022年11月01日273
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彭婷主任醫(yī)師 長寧區(qū)婦幼保健院 產科 宮頸環(huán)扎術作為一種對孕產婦屬于有創(chuàng)傷的操作。 需要把握操作的度。哪些該做，哪些不該做。需要掌握原則。 有時候孕婦要求環(huán)扎，或者在流產后反詰醫(yī)生為什么不環(huán)扎，保胎的難點在于雙方盡力也不一定能獲得好的結果。 作為醫(yī)生，每一個決定基于醫(yī)學原則，堅守做與不做的底線在于----是否真正對孕婦有益。 按照最新的研究數(shù)據(jù)：具有1次早產和/或妊娠中期流產的婦女，環(huán)扎組孕33周前的早產率為14%，而不環(huán)扎組為17%。具有2次早產史的婦女，環(huán)扎組早產率為12%，而不環(huán)扎組早產率為14%。所以只有一次妊娠中期流產或2次早產史孕婦不是宮頸環(huán)扎術的人群。 ? 當出現(xiàn)下面情況的時候 1、對于發(fā)生過1次或幾次自發(fā)性中孕期流產或早產的婦女，如果超聲測量宮頸長度＜25mm，這時候宮頸環(huán)扎術可能降低孕35周前的早產率。 ? 2、在宮口已經擴張，胎膜暴露的情況下，可以考慮在妊娠24周前行挽救性宮頸環(huán)扎術，可能會延遲分娩。但是不能有明顯感染（羊膜腔感染或炎癥）或已經有規(guī)律的宮縮。這些都是挽救性環(huán)扎的禁忌癥。 保胎不易，共同努力。2021年11月19日720
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付朝杰副主任醫(yī)師 棗莊市婦幼保健院 新生兒科 產前皮質類固醇治療(ACS)可增強肺結構的成熟和誘導呼吸功能相關肺內酶類，從而改善新生兒肺功能。 ●ACS治療能使呼吸窘迫綜合征(RDS)、腦室內出血(IVH)、壞死性小腸結腸炎(NEC)、膿毒癥及新生兒死亡的發(fā)生率降低約50%。治療效果不受性別及種族限制；因為高質量數(shù)據(jù)稀少，所以ACS對多胎妊娠的效果尚不明確。 ●考慮到上述獲益，我們推薦對妊娠23周至33+6周且在未來1-7日內早產風險增加的妊娠女性使用ACS治療。在我們的臨床實踐中，首個ACS療程僅用于以下情況：胎膜破裂或因活躍早產臨產而正在接受保胎治療的患者，或因母親或胎兒指征預期將在未來7日內分娩的患者。產前住院不一定提示需要使用一個療程的ACS。該方法使大多數(shù)患者能夠在早產前接受1個療程的ACS治療，同時盡可能減少對補救(挽救、加強)性治療的需求。 ACS療程包括：倍他米松混懸液12mg，肌內注射，每24小時1次，共2次；或地塞米松6mg，肌內注射，每12小時1次，共4次。 ●觀察性數(shù)據(jù)表明，給予ACS后數(shù)小時內即開始有新生兒獲益。第1劑ACS給藥后2-7日分娩時，藥效可能最大。藥效在給藥后2021年09月25日538
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付錦華主任醫(yī)師 北京嘉禾婦兒醫(yī)院 婦科 烯丙雌醇是一種孕激素，結構與黃體酮相似，用于治療先兆流產，習慣性流產，先兆早產。與其他孕激素相比較，烯丙雌醇代謝具有口服吸收完全，半衰期長，服用量少，代謝產物少，副作用相對較少等優(yōu)點。下面我就烯丙雌醇的藥理作用、臨床療效、安全性、用法用量與臨床用藥幾方面內容展開講解。 藥理作用1 提高受精卵著床率。烯丙雌醇可促使滋養(yǎng)層合體細胞數(shù)目增加，核層增厚，滋養(yǎng)細胞活性增強，妊娠早期能夠改變蛻膜與絨毛膜的功能；可代替天然孕酮，保障孕婦體內有足夠數(shù)量孕酮；可提高蛻膜乳酸脫氫酶活性，從而提高受精卵的著床率。排卵后隨即使用烯丙雌醇，流產率顯著下降。 2 改善胎盤功能。烯丙雌醇能增強絨毛膜活性，促進內源性妊娠相關激素的分泌，從而促進胎盤功能的改善。 3 降低前列腺素水平。烯丙雌醇可以與鈣離子結合，提高子宮平滑肌興奮性閾值，抑制前列腺素合成，從而抑制子宮收縮性，對早產起到預防作用。 4 提高受精卵著床率。烯丙雌醇可促使滋養(yǎng)層合體細胞數(shù)目增加，核層增厚，滋養(yǎng)細胞活性增強，妊娠早期能夠改變蛻膜與絨毛膜的功能；可代替天然孕酮，保障孕婦體內有足夠數(shù)量孕酮；可提高蛻膜乳酸脫氫酶活性，從而提高受精卵的著床率。排卵后隨即使用烯丙雌醇，流產率顯著下降。 5 誘導孕酮誘導封閉因子（PIBF）形成。烯丙雌醇可于孕早期激活孕酮受體形成PIBF，可以誘導保護性不對稱抗體產生，形成以Th2為主的保護性細胞免疫反應，能夠抑制自然殺傷（NK）細胞的活性，從而創(chuàng)造出胚胎發(fā)育必須的TH2細胞因子環(huán)境，并使母胎之間的免疫反應從排斥轉為保護。 臨床療效臨床研究顯示，烯丙雌醇具有很好的保胎作用，在先兆流產、復發(fā)性流產或習慣性流產以及先兆早產的治療中顯示出極佳的療效，且越早使用，效果越好。 1.一項烯丙雌醇和孕酮治療先兆流產196例的分析證實：烯丙雌醇組流產率明顯減少，保胎成功率96.6%，明顯優(yōu)于常規(guī)黃體酮組的70.97%。 2.一項烯丙雌醇和黃體酮治療復發(fā)性自然流產患者172例的研究表明：烯丙雌醇具有明顯優(yōu)于黃體酮的療效，且排卵后立即使用保胎成功率最高，受孕兩周、三周后使用的保胎成功率有所下降。烯丙雌醇治療復發(fā)性自然流產最佳用藥時期為患者排卵后，可提高臨床治療效果，足月分娩率明顯提升。 3.一項烯丙雌醇片用于預防孕婦早產的臨床效果分析72例研究表明：烯丙雌醇片可提高足月產兒分娩率，改善新生兒結局，且不會增加藥物不良反應。 烯丙雌醇延長孕周的作用機制主要包括以下幾方面，首先，能增加體內HCG分泌和提高其生物活性，促進HCG與黃體細胞膜受體結合，增加體內孕酮合成及黃體激素分泌，在維持胎盤正常功能的基礎上，松弛子宮平滑肌、維持妊娠，確保子宮處于靜止狀態(tài)，同時HCG水平增高可抑制局部的免疫功能，避免妊娠早期母體對胎盤的免疫攻擊；其次，能刺激機體提高內源性孕酮分泌，阻斷縮宮素作用、降 低子宮肌層收縮蛋白合成，進而抑制子宮肌層對前列腺素、胎盤促腎上腺皮質激素、雌激素的應激性反應，保持子宮肌細胞處于肥大狀態(tài)，確保子宮處于靜止和鎮(zhèn)靜狀態(tài)；最后，可提高催產素酶的生物活性，增加對催產素的分解和阻斷催產素功效，進一步產生抑制宮縮、維持妊娠的功效。 4.一項烯丙雌醇治療先兆早產的研究發(fā)現(xiàn)：與單用鹽酸利君托相比，聯(lián)合烯丙雌醇用藥的療效更好，提示對先兆早產患者，烯丙雌醇可以和宮縮抑制劑聯(lián)合使用。 5. 有學者認為烯丙雌醇與戊酸雌二醇聯(lián)合對反復流產患者胚胎種植期子宮內膜雌孕激素受體的誘導有明顯作用。 烯丙雌醇的安全性烯丙雌醇是最安全的保胎藥之一。49年來（1972-2021年）在多個國家的用藥經驗沒有重大不良反應及安全事故報告，是能運用于臨床的三種孕激素之一，且是國內CFDA唯一審批先兆早產適應證的孕激素。英國《馬丁代爾藥典》 明確指出：妊娠期應用烯丙雌醇不會導致胎兒畸形，連續(xù)長期使用無毒副作用。烯丙雌醇安全性試驗證實：服用烯丙雌醇后，胎兒無雌胚雄性化現(xiàn)象，無染色體異常致畸作用。長期的追蹤調查顯示女嬰青春期后陰道腫瘤未見增加。在對母親的影響方面，烯丙雌醇無雌激素與雄激素效應，對下丘腦-垂體-腎上腺、性腺軸無抑制作用，不引起產程時間還有其他分娩異常，不引起重要臟器的損害。 總結烯丙雌醇可以提高受精卵著床率，改善胎盤功能，降低催產素水平，誘導孕酮誘導封閉因子（PIBF），可用于先兆流產、復發(fā)性流產、先兆早產的治療。與其他孕激素相比較，烯丙雌醇代謝具有口服吸收完全，半衰期長，服用量少，代謝產物少，副作用相對較少等優(yōu)點，且用藥方便，療效確切，價格低廉。此外，烯丙雌醇片口服給藥方式簡便，可根據(jù)病情個性化給藥，且無雌激素樣作用和腎上腺抑制作用，因此，臨床用藥安全性高，對妊娠結局無明顯不良影響，值得臨床推廣應用。 參考文獻 1.張建平：烯丙雌醇的保胎作用 婦產科在線 2019-11-12 2. 葉飛雪，田玉華 烯丙雌醇在不同時期用藥治療復發(fā)性 自然流產的效果觀察 白求恩醫(yī)學雜志 ２０１４ 年 ８ 月第 １２ 卷第 ４ 期 Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｅｔｈｕｎｅ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｖｏｌ．１２，Ｎｏ．４，Ａｕｇｕｓｔ，２０１４ 3. 姚敏蓉 烯丙雌醇片用于預防孕婦早產的臨床效果分析 福建醫(yī)藥雜志2017年8月第39卷第四期 Fujian Med J,August 2017,VoL 39,No.4 4.徐睿 烯丙雌醇與利托君聯(lián)合應用于習慣性流產治療中的效果分析《當代醫(yī)學》2020年26卷34期8-10頁 5. 李敏 焦見芬《山東醫(yī)藥》烯丙雌醇與戊酸雌二醇對反復流產患者子宮內膜雌孕激素受體的作用觀察 2007年47卷18期2021年05月14日9167
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蔣湘副主任醫(yī)師 上海市第一婦嬰保健院 產科 嗯，大家好，我是來自于上海市第一婦嬰保健院的賈夏醫(yī)生，嗯，前面呢，我也跟大家講過，蔣醫(yī)生呢，主要是早產方向的，所以在門診呢，經常會看到一些，呃，這個有早產高危因素的孕婦，呃，這些孕婦呢，因為以前有過一些這個流產或者早產的經歷，本身呢也比較焦慮，再加上呢，有有許多孕婦他們對這個宮頸環(huán)差它的作用有誤解，我們有很多孕婦總覺得，哎，我把這個宮口扎緊了以后，這個孩子就不會流出來了，所以許多孕婦都來問我，蔣醫(yī)生這個宮頸環(huán)躁的副作用或者是并發(fā)癥多不多呀？嗯，風險大不大呀？如果不大的話，那你就干脆幫我扎掉算了，這個不就是做個醫(yī)院花點錢的問題嘛，這個我都無所謂的，那今天呢，我就跟大家講一下，這個宮頸環(huán)差存在一定的副作用的，當然，呃，預防性環(huán)差相對來說它的這些并發(fā)癥。 腎癌副作用啊，要呃少一些，而這個呃，宮頸縮短的這部分孕婦，甚至是宮口已經有點開了陽突，做緊急環(huán)繞的這部分孕婦，他的這個呃并發(fā)癥或者是手術的副作用，可能呃會更大一些，那有哪些副作用呢？一個是出血的風險，所以我們在手術的時候呢，一般都會盡量避開這個呃血管走形的部位來競爭以及出征。還有呢，就是感染的風險，呃，有的孕婦還在以后出現(xiàn)宮內感染，但是2021年05月04日796
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漆洪波主任醫(yī)師 重醫(yī)大附一院 產科 作者：余昕烊、漆洪波 單位：重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院產科 早產是指妊娠滿28周且不足37周的分娩，是新生兒死亡的首要原因。存活的早產兒由于發(fā)育不成熟，常伴有呼吸系統(tǒng)、神經系統(tǒng)損傷，嚴重影響生存質量。鑒于早產對母胎健康的嚴重威脅，其發(fā)病機制、預防、治療等問題一直都是圍產領域備受矚目的焦點，世界各國都了付出巨大努力進行不懈探索，以尋求突破。本文基于近幾年《AJOG》等業(yè)內權威期刊的研究報道及臨床實踐指南，簡要闡述關于早產的研究進展。 一、流行病學 全球早產率已高達10.6%，年早產兒數(shù)量約為1484萬。而且根據(jù)WHO統(tǒng)計，在過去的二十年間，各國早產率大多處于上升趨勢。我國總體早產率約為7.3%，各省、直轄市、自治區(qū)早產率具有較大差異，總體呈現(xiàn)西部高而東部低的趨勢。 二、病因 基因遺傳、高齡、肥胖、心理應激、氣候變化等多種因素均可能促進早產發(fā)生。例如，35歲及以上的孕婦，應被視為早產的高危群體，尤其是極早早產。此外，基于六萬余例孕婦資料的研究結果顯示，醫(yī)學輔助生殖也可能會增加早產風險，但是，這種風險增加很大程度上歸因于治療技術之外的其他因素。 三、預測 宮頸分泌物中，胎兒纖連蛋白（fFN）及高磷酸化胰島素樣生長因子結合蛋白-1(phIGFBP-1) 對早產的預測能力是有限的，而胎盤α微球蛋白-1（PAMG-1）用于預測7天或14天內的自發(fā)性早產效果更佳。此外，目前已發(fā)現(xiàn)外周血cell-free RNA、代謝分子等可能對早產預測具有較高的價值，正在進一步的驗證之中。 四、臨床評估 2020年昆士蘭臨床指南《早產臨產與分娩》，對早產評估和管理提出了詳細指導。其中臨床評估部分主要包括：病史、癥狀、體格檢查，具體內容參見下表： 五、治療 1、宮縮抑制治療：可使用硝苯地平等抑制宮縮，使用時需嚴密監(jiān)測心率、血壓、體溫等指標。一般不推薦前列腺素合成抑制劑(吲哚美辛等)、β2-腎上腺素受體激動劑（特布他林等）。 2、糖皮質激素促胎肺成熟：可降低早產兒發(fā)病率和死亡率。 3、神經保護治療：使用硫酸鎂進行胎兒神經保護治療，可以降低子代腦癱的風險。 六、預防 對于有早產風險的孕婦，使用陰道孕酮或宮頸環(huán)扎術治療，可延長妊娠時間并減少圍產期不良結局，但陰道子宮托療效不佳。此外，低劑量阿司匹林治療、孕期適度運動也被證明與早產發(fā)生率降低有關。2021年03月26日1513
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趙龍主治醫(yī)師 青島大學附屬醫(yī)院 腎內科 1 反復著床失敗著床失敗是體外受精－胚胎移植（IVF-ET）實踐過程中很常見的現(xiàn)象。反復著床失敗則指經歷＞3次優(yōu)質胚胎移植后未獲臨床妊娠的現(xiàn)象。多次著床失敗的患者中50%存在血栓形成傾向。對于輔助生殖技術助孕多次著床失敗患者，應用低分子肝素鈣可提高妊娠結局的研究。 低分子肝素能夠顯著降低纖溶異常的發(fā)生率，與其抑制凝血系統(tǒng)的活化，防止纖溶酶原消耗性下降及纖維蛋白原降解產物、D-二聚體的上升有關。 2 先兆流產血栓形成傾向與自然流產相關，可導致胎死宮內、胎兒生長受限。先兆流產患者的子宮胎盤血管及絨毛結構內有纖維蛋白沉積、血栓形成表現(xiàn)。 低分子肝素能增加抗凝血酶Ⅲ的活性，改善血液高凝狀態(tài)，降低血液黏稠度，降低血管阻力，改善血管內皮細胞功能，增加胎盤血流灌注，調節(jié)宮內微環(huán)境，促進胎兒生長發(fā)育。研究發(fā)現(xiàn)，在給予先兆流產患者聯(lián)合使用低分子肝素后可以延長孕周、降低流產率，改善母胎結局。 3 不明原因的復發(fā)性流產復發(fā)性流產是指與同一性伴侶連續(xù)發(fā)生2次或2次以上自然流產，發(fā)病原因復雜，其中有50%～60%的患者原因不明。復發(fā)性流產約1/3與免疫因素及血栓前狀態(tài)有關，可導致胎盤血管形成微血栓引起胎盤血循環(huán)障礙，影響胎兒血氧供應，使胚胎處于缺血、缺氧狀態(tài)，導致胚胎流產。 由血栓前狀態(tài)引起的復發(fā)性流產中，低分子肝素或聯(lián)合阿司匹林抗凝治療被公認為有效的治療方法。低分子肝素除了具有抗凝作用外，還具有抗炎、抑制補體活性、影響滋養(yǎng)細胞發(fā)育能力及侵襲力的作用，改善胎盤微循環(huán)障礙、胚胎或胎兒缺血缺氧作用明顯。 4 子癇前期子癇前期患者存在著不同程度的出現(xiàn)病理性血液高凝狀態(tài)，以及血管內微血栓形成。低分子肝素用于子癇前期患者可起到抗凝、抗血栓、增強纖溶活性的作用。研究發(fā)現(xiàn)，低分子肝素可以改善子宮胎盤循環(huán)和圍產兒預后。 5 胎兒生長受限(FGR)胎兒生長受限(FGR)是指胎兒受各種不利因素影響，未能達到其潛在所應有的生長速率。FGR時胎盤螺旋小動脈可表現(xiàn)為血管硬化和纖維蛋白原沉著及血栓形成，造成血管部分或完全阻塞，胎盤絨毛內血管床減少，營養(yǎng)物質轉運受阻，胎兒血液供應不足，導致胎兒長期的缺血缺氧，胎兒生長受到影響。 低分子肝素能通過改善血液高凝狀態(tài)，降低血液黏稠度，降低血管阻力，保護血管內皮細胞，減輕、防止胎盤絨毛的纖維蛋白沉積，改善子宮胎盤血液循環(huán)等方面，促進胎兒生長發(fā)育。 6 妊娠期肝內膽汁淤積（ICP）妊娠期肝內膽汁淤積癥是妊娠期特發(fā)性疾病，以皮膚瘙癢和黃疸為主要癥狀，伴膽酸、肝酶等生化異常，是導致胎兒窘迫、胎死宮內的主要原因。ICP患者體內高水平膽酸可能損傷胎盤合體滋養(yǎng)細胞細胞器，影響胎盤對膽酸的運輸功能，使膽鹽沉積于胎盤絨毛膜板，胎盤絨毛血管痙攣，靜脈血管阻力增加。 低分子肝素可改變胎盤功能，降低ICP患者高粘度的血栓癥、微循環(huán)障礙、高脂血癥及高纖維蛋自血癥。研究表明，在常規(guī)應用護肝治療的同時，加用低分子肝素后，血生化指標下降迅速，效果明顯優(yōu)于單純使用保肝降酶藥。 7 羊水過少羊水的吸收和產生處于一個動態(tài)平衡，妊娠中晚期羊水的主要來源是胎兒尿，清除主要通過胎膜吸收。胎盤功能不良所致的胎盤循環(huán)灌注不足、胎兒腎血流減少是導致孕婦出現(xiàn)羊水量減少的主要原因。 低分子肝素的抗凝、抗血栓、抗腎素活性改善子宮胎盤血液循環(huán)，使胎兒血液循環(huán)量增加，排尿量增加，增加了羊水生成。 8 婦科腫瘤術后婦科腫瘤手術患者多數(shù)年齡偏大，血液表現(xiàn)為高凝狀態(tài)，同時由于腹腔鏡手術中，CO2形成的氣腹壓力一般是正常下肢靜脈壓力的3～5倍，內壓過大造成血管壓力高，血流緩慢更加重血栓形成。 低分子肝素具有較好的生物活性和較長的半衰期，能促進血液循環(huán)，改善血液黏稠度，有很好的抗血栓作用，抗凝作用穩(wěn)定，對預防靜脈血栓栓塞有顯著療效，且安全性好，無需進行連續(xù)的實驗室監(jiān)測。 9 產科感染嚴重的產科感染常激活凝血系統(tǒng)，主要是由于炎性細胞因子介導的生理性抗凝機制下調，纖維蛋白溶解受到抑制。多種細菌病毒及其他病原體感染可導致孕產婦發(fā)生感染性休克或導致DIC。治療產科感染性疾病主要給予抗感染治療外，還要輔以抗凝治療。 低分子肝素不但有廣泛的抗凝方面的藥理作用，還可中和組胺、5-羥色胺、緩激肽、白細胞趨化因子等多種致炎因子，而發(fā)揮其抗感染作用。 10 孕期子宮肌瘤變性子宮肌瘤紅色變性是一種特殊類型的退行性變，多常見于妊娠期和產褥期。由于妊娠時孕產婦血液處于高凝狀態(tài)，同時子宮肌纖維受體內雌孕激素的影響而肥大，血液灌流不足，肌瘤生長迅速，造成局部血液循環(huán)障礙使肌瘤內小血管發(fā)生退行性變，引起肌瘤組織缺血壞死，發(fā)生炎癥反應及局部血栓栓塞。 低分子肝素通過疏通微循環(huán)，使血液流動性加強，抑制炎癥反應，改善臟器的血液灌注，迅速緩解子宮肌瘤紅色變性患者的臨床癥狀，同時起到預防早產、流產的作用。 11 產科彌散性血管內凝血（DIC）彌散性血管內凝血（DIC）是毛細血管、小動脈、小靜脈內廣泛纖維蛋白沉積和血小板聚集，形成廣泛的微血栓產生休克、出血等臨床表現(xiàn)，常見誘因為羊水栓塞、胎盤早剝，是產科最危險的并發(fā)癥。 低分子肝素通過抗凝、抗自由基形成及改善血液流變性和微循環(huán)保護血管內皮細胞的結構和功能，改善紅細胞變形性以及抑制血小板活化聚集，改善微循環(huán)，改善組織供氧，從而起到治療DIC的作用。 12 死胎死胎3周后若仍未排除子宮，退行性變的胎盤組織釋放，凝血活酶進入母血循環(huán)激活血管內凝血因子，消耗血中纖維蛋白原及血小板等凝血因子。引致彌散性血管內凝血的機會大大增高，若纖維蛋白原含量和血小板明顯減少，可用肝素治療。使纖維蛋白原和血小板恢復到有效止血水平，再行引產，可避免彌散性血管內凝血的發(fā)生。雙胎妊娠中一個胎兒死亡的處理也同樣可以采用小劑量肝素治療，因其相對分子質量大，不能通過胎盤故不影響胎兒凝血功能，可期待致胎兒成熟適時分娩。 參考文獻 1. Ghidini A. Overview of low molecular weight heparin for preventative treatment of adverse obstetric outcomes related to abnormal placentation. Prenat Diagn. 2014 Jul;34(7):649-54. 2. Donnelly J. Obstetric outcome with low molecular weight heparin therapy during pregnancy. Ir Med J. 2012 Jan;105(1):27-9. 3. 袁燕,鄭九生.低分子肝素在產科應用中的研究進展[J]. 現(xiàn)代婦產科進展,2016,25(08):631-632. 4. 楊春鳳. 低分子肝素在病理產科中的應用[J]. 中華臨床醫(yī)師雜志(電子版),:1-2.2020年12月26日5154
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王婷婷主治醫(yī)師 杭州市第一人民醫(yī)院 產科 Jenny和Tom是大學同學，經歷了數(shù)年的相愛，一起走進了婚姻的殿堂，結婚沒多久迎來了第一孩子，夫妻開心極了，在孕29+周的時候Jenny出現(xiàn)下腹痛，到我院時宮口已經開全了，他們的第一個孩子Jason出生了。在新生兒病房住院近3個月，夫妻倆忐忑不安等待了近3個月，Jason終于出院回家了。在夫妻細心呵護下，Jason一點點長大，成為一個小學生了。Jenny和Tom還想擁有自己的第二個孩子，因為前次的病史，醫(yī)生建議進行宮頸環(huán)扎，夫妻商量后拒絕了，到了懷孕22周的時候，Jenny再次出現(xiàn)下腹痛，到我院時已經流產，考慮存在宮頸機能不全。Jenny休整一段時間后，準備再次懷孕，來到我院的宮頸機能不全門診，通過檢查確定存在宮頸機能不全，在懷孕13周時預防性的進行了宮頸環(huán)扎手術，孕36周行宮頸環(huán)扎拆除術，在2020年2月20日這個千年難遇的日子里他們迎來自己的第二個孩子Kitty，一個孕39+周的美麗公主，想著養(yǎng)育Jason的艱辛和困苦，夫妻倆無比感恩。 什么是宮頸？什么又是宮頸機能不全呢？宮頸是子宮通向陰道的一扇厚厚的門，將你的寶寶鎖在子宮里面乖乖長大，當你的寶寶長到足夠大小想探索新世界的時候，這扇門就逐漸變軟變薄，在宮縮的作用下，這扇門就慢慢打開了。 但有些孕婦宮頸組織因先天結構薄弱或者后天的損傷，無法承受孕期子宮的壓力，過早的就開始軟化、縮短、宮口打開了，出現(xiàn)了流產或者早產。這就是宮頸機能不全。 宮頸機能不全的原因有哪些呢？1、 先天性宮頸機能不全：子宮畸形，如雙子宮；先天性宮頸發(fā)育不良；影響膠原蛋白基因表達異常導致的宮頸機能不全。 2、 后天性宮頸損傷：分娩、引產時造成的宮頸裂傷；因宮頸疾病行手術治療后(比如LEEP)手術或宮頸冷刀錐切。 宮頸機能不全如何診斷呢？宮頸機能不全的診斷只要依靠典型的臨床病史（有過1次或者多次孕中期流產史），還可以非孕期行宮頸機能的檢測，或者在孕期動態(tài)檢測宮頸管長度。 宮頸機能不全如何治療？醫(yī)生會從你懷孕比較早的時候開始動態(tài)監(jiān)測宮頸管長度，必要時行陰道檢查查看宮頸情況。醫(yī)生會根據(jù)每人的情況建議是否進行宮頸環(huán)扎，或者使用孕激素治療。 孕期行宮頸環(huán)扎手術建議在孕中期實施，妊娠12-14周為最佳環(huán)扎時間。此時胎兒比較穩(wěn)定，宮頸變化不明顯。但術前需要排除胎兒畸形和生殖道炎癥，并且不能有陰道活動性出血、宮縮、胎膜破裂等情況。 宮頸環(huán)扎術后必須全臥床嗎？1、規(guī)律產檢以便醫(yī)生可以監(jiān)測你和寶寶的健康； 2、保持大便通暢； 3、適當休息后，沒有出現(xiàn)宮縮、腹痛、出血下腹墜脹等現(xiàn)象，可以適當活動，如有上述情況及時就診。2020年04月06日2675
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