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漆洪波主任醫(yī)師 重醫(yī)大附一院 產(chǎn)科 作者姓名：羅 欣，漆洪波 作者單位：重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院產(chǎn)科, 重慶市高危妊娠診治中心，重慶400016 基金項(xiàng)目：國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃（2016YFC1000407）；國(guó)家自然科學(xué)基金重點(diǎn)國(guó)際合作項(xiàng)目（81520108013）；國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目（81771613） 摘要：近20年來(lái)，我國(guó)為降低早產(chǎn)發(fā)病率，改善早產(chǎn)兒結(jié)局不懈努力，取得了令人矚目的成就，但由于中國(guó)人口基數(shù)龐大，早產(chǎn)的數(shù)量仍不容小覷。加之早產(chǎn)和分娩啟動(dòng)的機(jī)制至今仍未完全闡明，區(qū)域內(nèi)早產(chǎn)診療水平和早產(chǎn)兒救治水平存在較大差異，在一定程度上制約了早產(chǎn)診治水平的提高。對(duì)我國(guó)圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)工作者而言，進(jìn)一步降低早產(chǎn)率，改善早產(chǎn)兒遠(yuǎn)、近期結(jié)局，依舊任重而道遠(yuǎn)。 關(guān)鍵詞：早產(chǎn)；診斷；治療；產(chǎn)前使用糖皮質(zhì)激素；臍帶延遲結(jié) 早產(chǎn)是導(dǎo)致圍產(chǎn)兒以及5歲以下兒童死亡的主要原因。世界衛(wèi)生組織（WHO）將每年的11月17日定為“世界早產(chǎn)日”，以期引起全球?qū)υ绠a(chǎn)的重視，并將早產(chǎn)列為截止到2025年改善全球新生兒健康并防止死產(chǎn)發(fā)生的十大優(yōu)先研究項(xiàng)目之一。聯(lián)合國(guó)2030年可持續(xù)發(fā)展目標(biāo)也將防治早產(chǎn)創(chuàng)新研究作為減少新生兒死亡的全球戰(zhàn)略的關(guān)鍵組成部分。 在我國(guó)，早產(chǎn)問(wèn)題頗為突出。隨著二孩政策的開(kāi)放，備受關(guān)注的不僅是隨之帶來(lái)的二孩經(jīng)濟(jì)和人口紅利，母嬰健康也被提到了前所未有的戰(zhàn)略高度。國(guó)家衛(wèi)健委于2014年正式啟動(dòng)了第二期“早產(chǎn)（兒）干預(yù)研究項(xiàng)目”，希望社會(huì)各界關(guān)注早產(chǎn)，控制早產(chǎn)的發(fā)生率，降低早產(chǎn)兒的死亡率，在實(shí)現(xiàn)人口增長(zhǎng)的同時(shí)從根源上提升人口素質(zhì)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2018年我國(guó)出生人口1523萬(wàn)人，早產(chǎn)數(shù)量巨大，且區(qū)域之間發(fā)生率不均衡。因此，我國(guó)應(yīng)結(jié)合自身實(shí)際情況，制定相關(guān)方案，將早產(chǎn)防治作為未來(lái)很長(zhǎng)一段時(shí)間我國(guó)母胎醫(yī)學(xué)醫(yī)生關(guān)注的重點(diǎn)。 1 早產(chǎn)亟待重新定義——基于孕周下限的爭(zhēng)議 早產(chǎn)的上限全球統(tǒng)一，即妊娠不滿37周，而下限的設(shè)置存在較大的差異與爭(zhēng)議。部分發(fā)達(dá)國(guó)家已將下限設(shè)置至妊娠滿20周，我國(guó)目前使用的早產(chǎn)下限仍為妊娠滿28周。但目前處理最大的挑戰(zhàn)來(lái)自22～28周這一灰色地帶。這主要是基于近20年來(lái)新生兒救治水平的大幅提高，使得曾經(jīng)被認(rèn)為是“流產(chǎn)”的分娩，現(xiàn)在被列為活產(chǎn)和有生機(jī)兒。2014年，僅美國(guó)就有5863例小于500g的活產(chǎn)記錄在案［1］。下限孕周的設(shè)定不僅與新生兒救治水平相關(guān)，還與當(dāng)?shù)氐尼t(yī)療體系，社會(huì)倫理相關(guān)。簡(jiǎn)言之，如果積極救治，極早產(chǎn)兒一旦存活下來(lái)，隨之出現(xiàn)的并發(fā)癥、后遺癥、遠(yuǎn)期發(fā)育障礙勢(shì)必帶來(lái)深層次的社會(huì)倫理問(wèn)題和長(zhǎng)遠(yuǎn)的家庭經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。 近年來(lái)我國(guó)圍產(chǎn)工作者一直致力于如何提高妊娠近28周有生機(jī)兒的生存率、以及降低并發(fā)癥發(fā)生率的臨床探討，取得了長(zhǎng)足進(jìn)展。目前，我國(guó)最小存活的早產(chǎn)兒記錄，出生體重400g，胎齡僅23+6周。國(guó)內(nèi)學(xué)者分析1996—2013年中國(guó)早產(chǎn)或低出生體重兒死亡率（infant mortality rated ueto premature birth or low birth weight，IMRPL）的變化趨勢(shì)。證實(shí)我國(guó)IMRPL呈總體下降趨勢(shì)（629.9/10萬(wàn)下降至2013年的214.6/10萬(wàn)），但城鄉(xiāng)和區(qū)域間IMRPL差異仍較明顯［2］。因此，新生兒生存能力閾值，即胎兒成熟的宮外生存孕周下限，亟需重新評(píng)估，這可能導(dǎo)致早產(chǎn)的定義發(fā)生重大改變。但筆者以為在國(guó)內(nèi)現(xiàn)有的整體醫(yī)療狀況及醫(yī)保體制下將早產(chǎn)定義的下限前移還需審慎而行，對(duì)接近下限的有生機(jī)兒的處理迫切需要相關(guān)方案的提出。 2 先兆早產(chǎn)切勿過(guò)度診斷 國(guó)內(nèi)2014年指南中早產(chǎn)臨產(chǎn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)：妊娠滿28周但小于37周，出現(xiàn)規(guī)律宮縮（每20min4次或60min 8次），同時(shí)伴有子宮頸的進(jìn)行性改變（子宮頸容受性≥80%，伴宮口擴(kuò)張）。先兆早產(chǎn)指孕婦雖有上述規(guī)律宮縮，但子宮頸尚未擴(kuò)張，經(jīng)陰道超聲測(cè)量子宮頸長(zhǎng)度（CL）≤2cm［3］。當(dāng)宮口擴(kuò)張至4cm或胎膜破裂，則早產(chǎn)不可避免，診斷為難免早產(chǎn)。 目前臨床診治過(guò)程中，準(zhǔn)確判定早產(chǎn)臨產(chǎn)的起點(diǎn)仍然比較困難，常根據(jù)患者描述的癥狀進(jìn)行回顧性診斷。但由于宮縮感覺(jué)具有一定的主觀性，很多宮縮僅為子宮受刺激后的一過(guò)性反應(yīng)。一旦患者存在規(guī)律宮縮，產(chǎn)科醫(yī)師往往無(wú)視子宮頸管是否發(fā)生改變，而急于將患者貼上“早產(chǎn)”的標(biāo)簽。因此，臨床上對(duì)于早產(chǎn)，尤其是先兆早產(chǎn)常存在過(guò)度診斷的情況。而這些診斷的不確定性直接影響到判斷是否給予干預(yù)措施以及給予何種干預(yù)措施。既往研究顯示，根據(jù)目前診斷的早產(chǎn)臨產(chǎn)中約30%會(huì)自行緩解而不發(fā)生早產(chǎn)。孕34周前因腹痛就診且符合早產(chǎn)臨產(chǎn)診斷標(biāo)準(zhǔn)的孕婦中，僅有13%在1周內(nèi)分娩。而因早產(chǎn)臨產(chǎn)住院治療的患者中，大約50%最終仍可延至足月分娩［4］。因此，在早產(chǎn)尤其是先兆早產(chǎn)的診斷過(guò)程中，強(qiáng)調(diào)醫(yī)患雙方不應(yīng)對(duì)腹痛的癥狀過(guò)多關(guān)注，而應(yīng)當(dāng)依據(jù)臨床癥狀，包括宮縮、子宮頸管的消退和宮口擴(kuò)張情況來(lái)綜合評(píng)判。 3 早產(chǎn)治療的幾個(gè)關(guān)鍵點(diǎn) 早產(chǎn)是一種多因素導(dǎo)致的“綜合征”［5］，目前治療早產(chǎn)藥物的有效性和安全性尚不滿意，需關(guān)注以下幾個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)。 3.1 合理使用宮縮抑制劑 一直反復(fù)強(qiáng)調(diào)的是宮縮抑制劑的使用并不能消除誘發(fā)早產(chǎn)臨產(chǎn)的原發(fā)病因，也不能逆轉(zhuǎn)子宮頸管消失及宮口擴(kuò)張，僅是短時(shí)間延長(zhǎng)分娩時(shí)間，也為促進(jìn)胎肺成熟提供了時(shí)間保證。目前國(guó)內(nèi)使用的宮縮抑制劑主要分為縮宮素受體拮抗劑、β-受體激動(dòng)劑、前列腺素合成抑制劑以及鈣通道阻斷劑。代表藥物分別為：阿托西班、利托君、吲哚美辛及硝苯地平。 利托君作為β2腎上腺素能受體激動(dòng)劑的代表性藥物是迄今為止應(yīng)用最為廣泛的宮縮抑制劑。但King等［6］通過(guò)對(duì)16個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)共890例病例進(jìn)行Mata分析后認(rèn)為，β2腎上腺素能受體激動(dòng)劑可延長(zhǎng)孕周，但對(duì)低出生體重兒發(fā)生率、新生兒呼吸窘迫綜合征發(fā)生率及圍產(chǎn)兒死亡率的改善并無(wú)顯著意義，其持續(xù)應(yīng)用的效果亦未能肯定。此外，該藥物對(duì)母嬰產(chǎn)生的諸多副反應(yīng)如肺水腫、母胎心動(dòng)過(guò)速、血糖升高等需予以重視，美國(guó)已經(jīng)不再推薦將其用作為宮縮抑制藥物。因此，我國(guó)在該藥使用過(guò)程中不但要考慮其有效性，也需注意其安全性。 雖然各指南對(duì)藥物的選擇多種多樣，但均一致認(rèn)為阿托西班副反應(yīng)小，效果顯著，尤其在法國(guó)等歐洲國(guó)家被推薦為治療早產(chǎn)的一線藥物。已有研究證實(shí)，對(duì)于先兆早產(chǎn)的孕婦，使用48h的硝苯地平或阿托西班，其圍產(chǎn)期結(jié)局類似，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［7］，但治療花費(fèi)存在顯著差異（1.30英鎊 vs. 70英鎊）［8］。且在部分非歐盟國(guó)家如美國(guó)，阿托西班尚未獲準(zhǔn)用于治療早產(chǎn)，因此，作者建議在資金緊張的國(guó)家，推薦使用硝苯地平抑制宮縮。這一結(jié)論，在我國(guó)尤其是醫(yī)療資源較匱乏的區(qū)域應(yīng)推廣實(shí)施。 3.2 產(chǎn)前使用糖皮質(zhì)激素（antenatal corticostemids，ACS） 綜合WHO早產(chǎn)干預(yù)措施、ACOG早產(chǎn)指南、歐洲早產(chǎn)兒RDS防治指南及我國(guó)早產(chǎn)指南中的建議［3-4，9-10］，推薦產(chǎn)前合理使用糖皮質(zhì)激素：（1）使用前必須準(zhǔn)確評(píng)估孕周，對(duì)妊娠26～36+6周有發(fā)生早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)的孕婦推薦促胎肺成熟治療。（2）使用時(shí)機(jī)應(yīng)在臨近早產(chǎn)的24h至7d內(nèi)開(kāi)始使用，若早產(chǎn)臨產(chǎn)，無(wú)法完成整個(gè)療程也應(yīng)給予首劑。（3）對(duì)于妊娠＜34周、面臨即將在隨后7d內(nèi)發(fā)生早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)且距離前次ACS療程超過(guò)14d的孕婦，可考慮重復(fù)給予單個(gè)療程的ACS，總療程推薦不超過(guò)2個(gè)［11］。如果預(yù)計(jì)分娩孕周在妊娠34周后，則不建議重復(fù)給藥。（4）對(duì)于孕前或妊娠期糖尿病即將早產(chǎn)的孕婦推薦ACS應(yīng)用，但應(yīng)同時(shí)監(jiān)測(cè)并控制血糖。（5）對(duì)于因絨毛膜羊膜炎導(dǎo)致早產(chǎn)者不推薦ACS應(yīng)用。（6）不推薦足月選擇性剖宮產(chǎn)ACS常規(guī)應(yīng)用，即滿37周后。 目前國(guó)內(nèi)大多數(shù)醫(yī)院對(duì)ACS的推廣應(yīng)用普遍開(kāi)展較好。但根據(jù)國(guó)內(nèi)新近的一項(xiàng)大型的多中心研究，針對(duì)34周前有早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)的ACS使用情況調(diào)研結(jié)果顯示，仍有10個(gè)省市/自治區(qū)的ACS使用率低于國(guó)內(nèi)平均水平，其中最后3名分別為新疆、寧夏及貴州。國(guó)內(nèi)目前主要使用的ACS藥物為地塞米松，6mg肌內(nèi)注射，12h重復(fù)1次，共4次。而目前國(guó)內(nèi)的地塞米松單支劑量為5mg，6mg的單次用量為臨床操作帶來(lái)不便，而制定這一治療方案的文章，發(fā)表于20世紀(jì)80年代［11］。同時(shí)筆者前期調(diào)查發(fā)現(xiàn)，國(guó)內(nèi)部分醫(yī)院亦并未嚴(yán)格遵守單次6mg的給藥劑量，而使用的是5mg。此外，筆者承擔(dān)的國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃“中國(guó)高齡孕婦早產(chǎn)防治策略和發(fā)生機(jī)制研究”（2016YFC1000407）的前期數(shù)據(jù)顯示，發(fā)生早產(chǎn)的高齡孕婦腎上腺皮質(zhì)功能與適齡期早產(chǎn)孕婦存在差異。因此，地塞米松促胎肺成熟治療在各類人群中的劑量是否需要調(diào)整，還需設(shè)計(jì)精良的多中心、大樣本RCT研究來(lái)進(jìn)一步佐證。 3.3 重視硫酸鎂的神經(jīng)系統(tǒng)保護(hù)作用 ACOG建議，對(duì)于妊娠24～34周的早產(chǎn)臨產(chǎn)孕婦應(yīng)用硫酸鎂作為胎兒神經(jīng)系統(tǒng)保護(hù)劑。能對(duì)新生兒神經(jīng)系統(tǒng)起到保護(hù)作用的硫酸鎂最短持續(xù)用藥時(shí)間尚不清楚，但目前認(rèn)為最短不少于24h，不超過(guò)48h，用藥方案同妊娠期高血壓疾病，先給予負(fù)荷劑量4g靜滴，30min內(nèi)滴完，再以1g/h的速度維持，24h總量不超過(guò)30g。用藥期間應(yīng)監(jiān)測(cè)呼吸、膝反射、尿量等［3］。而目前國(guó)內(nèi)在部分較為落后的區(qū)域，對(duì)這一觀念的普及工作還做得不夠。以筆者所在單位為例，作為區(qū)域三級(jí)醫(yī)療轉(zhuǎn)診中心，部分下級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)轉(zhuǎn)診的早產(chǎn)患者使用硫酸鎂僅為了抑制宮縮，而非腦保護(hù)。 3.4 有指征的使用抗生素 盡管現(xiàn)已明確亞臨床生殖道感染與早產(chǎn)的發(fā)病機(jī)制相關(guān)，但尚無(wú)循證依據(jù)表明抗生素治療可預(yù)防急性早產(chǎn)臨產(chǎn)患者的早產(chǎn)。但針對(duì)早產(chǎn)孕婦合并B族鏈球菌攜帶、未足月胎膜早破或有證據(jù)證明患者存在絨毛膜羊膜炎可能，應(yīng)給予抗生素治療。對(duì)于自發(fā)性早產(chǎn)且胎膜完整的孕婦不應(yīng)使用抗生素來(lái)延長(zhǎng)孕周和改善新生兒結(jié)局［12］。 3.5 臍帶延遲結(jié)扎（delayed cord clamping，DCC） 臍帶結(jié)扎的最佳時(shí)機(jī)一直是具有爭(zhēng)議的話題。在這個(gè)問(wèn)題上，產(chǎn)科醫(yī)師及兒科醫(yī)師關(guān)注的側(cè)重點(diǎn)不同，產(chǎn)科醫(yī)師更關(guān)注臍帶結(jié)扎時(shí)間對(duì)產(chǎn)婦產(chǎn)時(shí)出血的風(fēng)險(xiǎn)影響等，兒科醫(yī)師更關(guān)注其對(duì)新生兒Apgar評(píng)分、新生兒窒息的影響及遠(yuǎn)期預(yù)后。研究證實(shí)，延遲臍帶結(jié)扎可以降低早產(chǎn)兒腦室內(nèi)出血的發(fā)生，加強(qiáng)腦血流的灌注，增加腦組織氧濃度，對(duì)改進(jìn)神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)后的結(jié)局有明顯的意義，故DCC仍然是利大于弊［13］。2012年12月ACOG提出DCC即在新生兒出生后至少30～60s后，或等待臍帶搏動(dòng)停止后再結(jié)扎臍帶。2017年ACOG再次提出全面實(shí)施臍帶延遲結(jié)扎，呼吁抓住出生后的“黃金1分鐘”，增加新生兒鐵的儲(chǔ)備、改善新生兒神經(jīng)系統(tǒng)疾病預(yù)后［14］。而這一措施，在一些缺鐵性貧血更加普遍存在的國(guó)家和地區(qū)，更值得推廣應(yīng)用。 4 如何確定早產(chǎn)的分娩時(shí)機(jī)和方式 近年來(lái)隨著生育政策的調(diào)整和輔助生殖技術(shù)的飛速發(fā)展，高齡孕婦和孕有珍貴兒人群的比例顯著上升，而這些人群往往也是早產(chǎn)高危人群。近6年來(lái)（2013—2018年）筆者所在科室早產(chǎn)兒共計(jì)3351例（占比6.94%），其中自發(fā)性早產(chǎn)1862例（占比3.86%），而高齡孕婦的自發(fā)性早產(chǎn)率明顯高于適齡孕婦（4.77% vs. 3.72%）。這些家庭一旦出現(xiàn)早產(chǎn)，尤其是低于我國(guó)早產(chǎn)定義下限的極早產(chǎn)時(shí)，對(duì)早產(chǎn)兒的救治仍抱有很大期望。但由于諸多因素的影響，目前，國(guó)內(nèi)不少醫(yī)院對(duì)于遠(yuǎn)離足月的早產(chǎn)（孕周＜26周）處理存在盲目救治和無(wú)條件放棄兩種極端方式。因此，用一個(gè)確切的孕周來(lái)限定產(chǎn)科的分娩方案制定以及分娩之后是否進(jìn)入新生兒復(fù)蘇程序不可取，應(yīng)綜合孕周，當(dāng)?shù)匦律鷥壕戎嗡揭约盎挤揭庠傅榷喾揭蛩乜剂俊?而新近關(guān)于早產(chǎn)終止妊娠時(shí)機(jī)的討論中，最矚目的當(dāng)屬M(fèi)orris等［15］的RCT研究，其證實(shí)對(duì)于34～36+6周的近足月胎膜早破患者，進(jìn)行期待治療并未發(fā)現(xiàn)明顯的胎兒感染跡象，推薦對(duì)此類患者給予期待治療和密切監(jiān)測(cè)。這一結(jié)論從根本上挑戰(zhàn)了傳統(tǒng)的34～36+6周的近足月胎膜早破立即分娩的觀點(diǎn)，即使有人提出疑議，但這項(xiàng)研究提供的新證據(jù)依然表明：對(duì)近足月胎膜早破女性提出立即分娩的建議應(yīng)予以重新審視。 早產(chǎn)的分娩方式抉擇是一個(gè)難題，尤其是對(duì)于遠(yuǎn)離足月（孕周＜26周）的早產(chǎn)。分娩方式的選擇應(yīng)與孕婦及家屬充分溝通，綜合孕齡、胎方位、胎兒數(shù)以及胎心監(jiān)護(hù)等情況進(jìn)行合理判斷。（1）＜24孕周者，因孕周過(guò)小胎兒發(fā)育極不成熟，不良的圍產(chǎn)兒結(jié)局并不取決于何種分娩方式，建議陰道分娩。（2）24～31+6周，剖宮產(chǎn)對(duì)新生兒死亡、腦室內(nèi)出血、呼吸窘迫等不良結(jié)局沒(méi)有保護(hù)作用，除非有胎兒窘迫證據(jù)，不推薦常規(guī)剖宮產(chǎn)。（3）＞32周，頭位的產(chǎn)婦如果沒(méi)有禁忌證，則經(jīng)陰道分娩。（4）臀位合并早產(chǎn)時(shí)嘗試陰道分娩的圍產(chǎn)兒相對(duì)死亡率高出3倍，因此分娩方式應(yīng)考慮剖宮產(chǎn)。 5 降低中國(guó)早產(chǎn)率任重而道遠(yuǎn) 對(duì)早產(chǎn)的認(rèn)識(shí)是一個(gè)漸進(jìn)而漫長(zhǎng)的過(guò)程，而目前早產(chǎn)機(jī)制的不明朗是制約早產(chǎn)臨床研究進(jìn)展的一個(gè)重要因素。進(jìn)一步提高產(chǎn)科醫(yī)師對(duì)早產(chǎn)的診療水平，降低中國(guó)早產(chǎn)發(fā)生率任重道遠(yuǎn)。如何“精準(zhǔn)預(yù)測(cè)、合理防治”，可能仍是近期關(guān)注的核心。 未來(lái)早產(chǎn)的重點(diǎn)研究方向應(yīng)為：（1）建立全國(guó)性的早產(chǎn)登記系統(tǒng)，并與新生兒科乃至兒科隨訪系統(tǒng)整合，以利于早產(chǎn)兒的遠(yuǎn)期發(fā)育評(píng)估。（2）將早產(chǎn)預(yù)測(cè)模型由單一指標(biāo)轉(zhuǎn)型到綜合預(yù)測(cè)，結(jié)合病史特點(diǎn)，子宮頸管長(zhǎng)度檢測(cè)，高效高敏的生物標(biāo)志物等，以期早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療。（3）大力開(kāi)展關(guān)于早產(chǎn)的高質(zhì)量RCT研究，探討符合國(guó)內(nèi)現(xiàn)實(shí)的最佳早產(chǎn)下限孕周以及多胎妊娠早產(chǎn)的相關(guān)問(wèn)題等。（4）構(gòu)建適宜的早產(chǎn)動(dòng)物模型，深度挖掘妊娠維持與分娩啟動(dòng)的一系列精細(xì)的“時(shí)空”調(diào)節(jié)機(jī)制，從源頭上防控早產(chǎn)。（5）臨床工作中應(yīng)推行“healthy babies are worth the wait"的概念，減少不必要的醫(yī)源性早產(chǎn)。2020年09月11日
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