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疾?。? 間質(zhì)性肺疾病
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有關(guān)“肺間質(zhì)異常”的科普間質(zhì)性肺疾?。╥nterstitiallungdisease,ILD）是一組嚴(yán)重危害人類健康的異質(zhì)性呼吸系統(tǒng)疾病，早期起病隱匿，到晚期肺纖維化階段往往已錯過最佳診療時機(jī)，患者預(yù)后差。因此，早期識別ILD具有重要的臨床意義，但也是臨床難題。由于胸部部計算機(jī)體層成像（CT）的普及，影像發(fā)現(xiàn)間質(zhì)性肺病、肺間質(zhì)異常的數(shù)量明顯增多。從互聯(lián)網(wǎng)上人們可以獲得任何想要的信息和資料。因此,人們不需要聽取專家的意見,只要通過互聯(lián)網(wǎng)就可以很容易地學(xué)到他們需要的知識，這的確是個好的渠道。但正是因?yàn)檫@個渠道，獲得似是而非的不完整的疾病判斷信息，給還處于輕度肺間質(zhì)異常的人們帶來不必要的煩惱。為此有必要給肺間質(zhì)異常的人群做一下科普。肺間質(zhì)異常（interstitiallungabnormalitie,ILA)可能是ILD的早期影像學(xué)表現(xiàn)，深入研究ILA有利于更清楚地認(rèn)識ILD的自然病程，但目前對ILA的研究還處于起步階段。2020年，F(xiàn)leischner協(xié)會首次發(fā)布了ILA的專家共識（簡稱"Fleischner協(xié)會共識")，規(guī)范了ILA的定義，并提出ILA的可能管理策略。2022年，ILA研究小組發(fā)布的專家調(diào)查倡議（簡稱"ILA倡議"）也提出了關(guān)于ILA的報告規(guī)范、轉(zhuǎn)診推薦和隨訪策略的共識意見。一、肺間質(zhì)異常的基本概念?ILA是對未疑診ILD的人群行胸部計算機(jī)體層成像（CT）時，偶然發(fā)現(xiàn)的至少存在5％非重力依賴的肺間質(zhì)異常征象。ILA與ILD的主要區(qū)別：ILA為未確診或未疑診ILD的人群行胸部CT時的偶然發(fā)現(xiàn)，是一個影像學(xué)上的概念；而ILD是一個臨床疾病診斷，需要結(jié)合臨床、影像、病理等多方面證據(jù)，經(jīng)過多學(xué)科討論后診斷。?Fleischner協(xié)會共識進(jìn)一步規(guī)范了ILA的范疇，并明確了ILA與臨床前ILD(preclinicalILD)、亞臨床ILD(sub-clinicalILD)、輕度ILD(mildILD）之間的聯(lián)系和區(qū)別：ILA并不意味著患者沒有呼吸系統(tǒng)癥狀、體征或呼吸功能障礙，而當(dāng)出現(xiàn)這些有顯著臨床意義的表現(xiàn)時，ILA更可能代表輕度ILD，而不是亞臨床ILD。對高危人群［如結(jié)締組織疾?。ㄈ珙愶L(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性硬化癥等）患者］或有ILD家族史的患者，在進(jìn)行ILD篩查時發(fā)現(xiàn)的異常影像學(xué)表現(xiàn)也不能被視作ILA，由于是有目的的篩查，這種情況應(yīng)被認(rèn)為是臨床前ILD。二、肺間質(zhì)異常的影像學(xué)特征根據(jù)Fleischner協(xié)會共識，ILA包括5種影像學(xué)征象，即磨玻璃影、網(wǎng)格影、非肺氣腫囊、牽拉性支氣管擴(kuò)張和蜂窩影。已有研究報道，這5種影像學(xué)征象與ILA進(jìn)展風(fēng)險相關(guān)。據(jù)此，ILA被分為非胸膜下ILA、胸膜下非纖維化ILA和胸膜下纖維化ILA3類。其中，纖維化被定義為伴有牽拉性支氣管擴(kuò)張或蜂窩影的肺結(jié)構(gòu)扭曲。然而，網(wǎng)格影常被視作纖維化ILD的影像學(xué)征象，但在ILA分類中，僅牽拉性支氣管擴(kuò)張和蜂窩影被列為胸膜下纖維化型ILA的征象，這一分類導(dǎo)致了學(xué)者們的爭議。最近一項(xiàng)基于體檢人群的研究表明，伴有廣泛網(wǎng)格影分布的胸膜下非纖維化型ILA與胸膜下纖維化型ILA具有相似的影像學(xué)進(jìn)展風(fēng)險，提示廣泛分布的網(wǎng)格影更應(yīng)被看作肺纖維化的特征，這一結(jié)論對ILA的最新分類標(biāo)準(zhǔn)提出了挑戰(zhàn)，未來需要在嚴(yán)格設(shè)計的前瞻性隊(duì)列中進(jìn)一步驗(yàn)證這一結(jié)論。除此之外，F(xiàn)leischner協(xié)會共識還明確了不是ILA的幾種征象，包括重力依賴性肺不張、局灶性脊柱旁纖維化（與胸椎骨贅相關(guān)）、吸煙相關(guān)的小葉中心性結(jié)節(jié)不伴其他征象、輕微的局灶性或單側(cè)病變、間質(zhì)水腫（如心力衰竭）、與誤吸有關(guān)的病變（片狀磨玻璃影、樹芽征）等。三、肺間質(zhì)異常的危險因素特征ILA與特發(fā)性肺纖維化（idiopathicpulmonaryfibro-sis,IPF）之間存在許多相似的危險因素，有以下幾個方面。1．人口學(xué)和環(huán)境暴露危險因素老齡是IPF患者的重要特征，同時也被證實(shí)與ILA相關(guān)。ILA的患病率在老年人群中更高，幾項(xiàng)大型隊(duì)列研究證實(shí)ILA在老年人群（>60歲）中的患病率為2%~9%，高于中青年人群（40~49歲）1.2％的患病率。在吸煙人群和普通體檢人群中，年齡每增長10歲可使ILA的發(fā)生風(fēng)險分別增加2.2倍和4.1倍。鑒于ILA在老年人群中更常見，故有必要尋找能將具有臨床意義的"進(jìn)展型ILA"和隨年齡增長而正常老化的"老齡肺"區(qū)分開來的標(biāo)志物，以降低對老年群體過度管理的風(fēng)險和避免對進(jìn)展型ILD的延遲治療。男性也同樣被認(rèn)為是IPF和ILA共同的人口學(xué)危險因素。男性在ILA人群中的占比為55%~74%，顯著高于非ILA人群（41%~66%)。相較于女性，男性的ILA發(fā)生風(fēng)險增加1.7倍。吸煙不僅是IPF的危險因素之一，也與ILA的發(fā)生密切相關(guān)。有研究證實(shí)，ILA與吸煙狀態(tài)、吸煙量顯著相關(guān)：未戒煙者的ILA發(fā)生風(fēng)險相較于已戒煙者增加1.8倍；ILA人群的吸煙量（中位吸煙指數(shù)11~19包年）顯著高于非ILA人群（中位吸煙指數(shù)0~11包年）。環(huán)境暴露是ILD的重要危險因素，MESA研究和FHS研究共同證實(shí)交通環(huán)境污染物暴露（如氮氧化物、碳元素）與ILA顯著相關(guān)。職業(yè)暴露（如蒸汽、灰塵、煙霧等）也顯著增加了ILA的發(fā)生風(fēng)險。2．遺傳因素多項(xiàng)研究證實(shí)，與MUC5B表達(dá)增加相關(guān)的rs35705950啟動子變異是IPF和ILA共同的遺傳危險因素。最近，一項(xiàng)涵蓋6個大型隊(duì)列人群的ILA全基因組關(guān)聯(lián)研究（genome-wideassociationstudy,GWAS）進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)了更多ILA與IPF重疊的遺傳變異，以及ILA獨(dú)立于IPF的遺傳變異。該研究發(fā)現(xiàn)，在既往報道的12個IPFGWAS突變位點(diǎn)中，除MUC5B(rs35705950）外，還有4個與ILA顯著相關(guān)，分別是二肽基肽酶9(DPP9)rs12610495、橋粒斑蛋白（DSP)rs2076295、家族序列相似性13成員A(FAM13A)rs2609255和異戊酰輔酸A脫氫酶（IVD)rs2034650，提示無論是在肺纖維化早期還是在晚期，這些突變位點(diǎn)都具有重要作用。還有研究顯示，DPP9具有抑制炎性小體活性的作用，同時參與新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）和IPF的發(fā)生、發(fā)展；DSP主要在氣道上皮細(xì)胞和肺泡上皮細(xì)胞中表達(dá)，在人氣道上皮細(xì)胞中下調(diào)DSP表達(dá)可增加細(xì)胞外基質(zhì)相關(guān)基因的表達(dá)并促進(jìn)細(xì)胞遷移。有研究報道，IPF患者肺泡上皮細(xì)胞中DSP表達(dá)下降，提示DSP可能參與IPF細(xì)胞外基質(zhì)產(chǎn)生的過程。FAM13A已被報道與多種慢性呼吸系統(tǒng)疾?。廴缏宰枞苑渭膊。–OPD)、哮喘、肺癌、ILD)］有關(guān)，但其具體的生物學(xué)功能目前仍不清楚。IVD是涉及亮氨酸分解代謝的基質(zhì)酶。有研究顯示，IVD在不同人種中均與IPF顯著相關(guān)，其功能尚待深人研究。除此之外，有研究還發(fā)現(xiàn)了ILA獨(dú)立于IPF的新遺傳變異：輸入蛋白11(IPO11)rs6886640、FCF1假基因3(FCF1P3)rs73199442與ILA顯著相關(guān)；5﹣羥色胺受體1E(HTRIE)rs7744971與胸膜下ILA顯著相關(guān)。IPO11是輸人蛋白B家族成員，可介導(dǎo)蛋白跨核膜轉(zhuǎn)運(yùn)，與多種腫瘤（如結(jié)直腸癌、急性粒細(xì)胞白血?。┫嚓P(guān)，其在肺部疾病中的作用目前仍不清楚。FCF1P3是FCF1假基因3，假基因是與正常基因相似但喪失正常功能的DNA序列，目前尚無FCF1P3在疾病研究中的報道，其功能仍不清楚。htrie參與氣道上皮細(xì)胞的炎癥反應(yīng)調(diào)控。上述研究進(jìn)一步提示了ILA與IPF的發(fā)生、發(fā)展存在既共同又獨(dú)立的生物學(xué)通路，具體機(jī)制尚待進(jìn)一步研究。3．生物標(biāo)志物多項(xiàng)研究表明，ILA與衰老和炎癥有關(guān)的生物標(biāo)志物顯著相關(guān)?；诹餍胁W(xué)調(diào)查的研究發(fā)現(xiàn)，ILA的發(fā)生率與衰老呈正相關(guān)。Sanders等在2項(xiàng)大型隊(duì)列研究（FHS研究和COPDGene研究）中探索了10個衰老相關(guān)生物標(biāo)志物與ILA的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)血漿生長分化因子15(GDF-15）水平與ILA顯著相關(guān)，其自然對數(shù)水平每升高1個單位可使ILA發(fā)生風(fēng)險增加3.4倍。Buendia等探索了炎癥相關(guān)生物標(biāo)志物與ILA的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)相較于非ILA人群，ILA人群的血清基質(zhì)金屬蛋白酶13(MMP13)和抵抗素（resistin）水平顯著增加，在校正混雜因素后，抵抗素仍與ILA顯著相關(guān)（其血清水平每升高1個單位，ILA發(fā)生風(fēng)險增加1.12倍）。Jennifer等在FHS隊(duì)列中證實(shí)了循環(huán)半乳糖凝集素﹣3(Galectin-3）水平與ILA顯著相關(guān)（相較于最低四分位水平，當(dāng)Galectin-3處于最高四分位水平時，可使ILA發(fā)生風(fēng)險增加超過2倍）。這些研究提示，衰老和炎癥在ILA的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用。最近，一項(xiàng)基于AGES-Reykjavik和COPDGene隊(duì)列人群的大型蛋白組學(xué)研究對1萬多例受試者中超過4700個血蛋白的表達(dá)水平進(jìn)行檢測，發(fā)現(xiàn)其中與ILA相關(guān)性最強(qiáng)的蛋白是表面活性蛋白B(SFTPB)，其水平每升高1個單位，可增加ILA影像學(xué)進(jìn)展風(fēng)險3.08倍。另一項(xiàng)基于4項(xiàng)大型隊(duì)列人群的研究證實(shí)，血單核細(xì)胞計數(shù)與ILA顯著相關(guān)，且其水平每升高1個標(biāo)準(zhǔn)差，可增加ILA影像學(xué)進(jìn)展風(fēng)險1.2倍。然而，以上研究均未發(fā)現(xiàn)有助于識別進(jìn)展型ILA的生物標(biāo)志物。鑒于僅一小部分ILA人群最終發(fā)展為IPF（稱臨床前IPF-ILA)，而這部分人群更需要規(guī)范的臨床管理，因此，有必要在前瞻性ILA隊(duì)列中研究能有效區(qū)分出進(jìn)展型ILA的生物標(biāo)志物。另外，上述研究隊(duì)列人群主要由白種人構(gòu)成，且部分隊(duì)列由ILA高危人群構(gòu)成（如COPD-Gene隊(duì)列主要由吸煙者構(gòu)成），這些結(jié)論是否可推廣到其他人群仍不清楚。未來還需要在更為普遍的一般群體中驗(yàn)證這些結(jié)論，并尋找更多有意義的ILA生物標(biāo)志物。4．其他危險因素對ILD患者的肺組織病理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，其肺部小血管狹窄、阻塞、減少，表現(xiàn)為"血管束修剪（vascularpruning)"。近期一項(xiàng)基于FHS隊(duì)列人群的研究顯示，通過CT評估的"血管束修剪"現(xiàn)象在ILD早期（即ILA階段）就已顯著存在，且血管容量每減少1個標(biāo)準(zhǔn)差，可使ILA的發(fā)生風(fēng)險增加1.81倍，ILA影像學(xué)進(jìn)展風(fēng)險增加1.48倍，這一結(jié)論表明CT"血管束修剪"現(xiàn)象可能提示與進(jìn)展型ILA相關(guān)的輕微肺血管病變。肥胖被證實(shí)與限制性肺通氣障礙有關(guān)。近期一項(xiàng)研究通過CT測量心包和腹部臟器的脂肪組織容量發(fā)現(xiàn)，其容量每升高1倍，可使ILA的發(fā)生風(fēng)險增加1.2倍，進(jìn)一步證實(shí)了肥胖可作為ILA的危險因素，未來可進(jìn)一步研究肥胖是否可作為ILD進(jìn)程中的干預(yù)靶點(diǎn)。四、肺間質(zhì)異常的預(yù)后特征1．肺間質(zhì)異常影像學(xué)進(jìn)展據(jù)報道，有20％的ILA會在2年內(nèi)發(fā)生影像學(xué)進(jìn)展，78％的ILA會在5年內(nèi)發(fā)生影像學(xué)進(jìn)展。Araki等的研究觀察到，不伴肺纖維化的ILA可能會進(jìn)展為牽拉性支氣管擴(kuò)張、蜂窩影，或者出現(xiàn)尋常型間質(zhì)性肺炎（usualinterstitialpneumonia,UIP）征象。最近，筆者基于體檢人群的研究報道了ILA亞型的影像學(xué)進(jìn)展率：在4年的隨訪時間里，37.9％的非胸膜下ILA、43.6％的胸膜下非纖維化ILA、68.8％的胸膜下纖維化ILA會發(fā)生影像學(xué)進(jìn)展。ILA影像學(xué)進(jìn)展的危險因素包括臨床危險因素和影像學(xué)危險因素。臨床危險因素包括吸煙、環(huán)境污染物暴露、藥物（如化療藥物、免疫檢查點(diǎn)抑制劑等）、放療、胸部手術(shù)、肺生理或氣體交換功能為正常下限等。影像學(xué)危險因素包括：非纖維化型ILA以肺底或外周分布為主，纖維化型ILA以肺底或外周分布為主但不伴蜂窩影（即表現(xiàn)為可能UIP的ILA)，纖維化型ILA以肺底或外周分布為主并伴蜂窩影（即表現(xiàn)為UIP的ILA)。除此之外，一些特定分布的影像學(xué)征象也與ILA影像學(xué)進(jìn)展有關(guān)，包括胸膜下網(wǎng)格影、廣泛分布的網(wǎng)格影、下肺分布為主的病變、牽拉性支氣管擴(kuò)張和蜂窩影。2．肺間質(zhì)異常與不良預(yù)后相關(guān)ILA進(jìn)展與肺功能下降有關(guān)。有研究顯示，發(fā)生影像學(xué)進(jìn)展的ILA人群的用力肺活量（FVC）平均每年下降約64ml，比未發(fā)生影像學(xué)進(jìn)展ILA人群的FVC年下降量多出約22ml，比非ILA人群的FVC年下降量多出近30ml，但遠(yuǎn)低于IPF患者的FVC年下降量（約200ml)。另一項(xiàng)研究報道了16例經(jīng)病理活檢確診為IPF但肺功能正常［FVC和一氧化碳彌散量（DLCO）均＞80％預(yù)計值］的患者，其第一年FVC平均下降83ml，與進(jìn)展型ILA的年平均FVC下降量相似。然而，發(fā)生肺功能下降的進(jìn)展型ILA是否最終會進(jìn)展為具有顯著臨床意義的疾病及其進(jìn)展率如何，目前仍不清楚。既往研究報道CT表現(xiàn)為肺氣腫合并肺纖維化患者的FVC下降程度低于這2種征象單獨(dú)存在時的FVC下降程度。Menon等進(jìn)一步證實(shí)該結(jié)論在肺氣腫合并ILA時同樣適用：在非ILA人群中，CT顯示肺氣腫每增加5%,FVC下降110ml；但在ILA人群中，CT顯示肺氣腫每增加5%,FVC僅下降11ml；提示ILA可緩解肺氣腫導(dǎo)致的FVC下降程度，推測與纖維化導(dǎo)致的肺彈性回縮力增加和肺氣腫導(dǎo)致的肺彈性回縮力下降相互抵消有關(guān)。因此認(rèn)為，當(dāng)CT表現(xiàn)為重度肺氣腫的患者未出現(xiàn)預(yù)期的FVC下降程度時，臨床醫(yī)師應(yīng)警惕其合并ILA或ILD的情況。ILA也與死亡風(fēng)險增加有關(guān)。FHS研究和AGES-Reykjavik研究共同證實(shí)進(jìn)展型ILA可顯著增加人群全因死亡率。進(jìn)一步對AGES-Reykjavik研究進(jìn)行死亡原因分析發(fā)現(xiàn)，在5.4年的隨訪時間內(nèi)，ILA死亡人群中僅有13％死于呼吸系統(tǒng)相關(guān)疾病，其中47％死于ILD，提示ILA死亡可能與衰老或其他原因相關(guān)，而非直接與ILD相關(guān)。五、肺間質(zhì)異常人群的管理1．肺間質(zhì)異常人群的監(jiān)管和轉(zhuǎn)診策略?Fleischner協(xié)會共識和ILA倡議均強(qiáng)調(diào)應(yīng)對高危進(jìn)展型ILA人群進(jìn)行規(guī)范化監(jiān)管，但監(jiān)管的時機(jī)和方式仍未完全闡明，兩者均建議高危進(jìn)展型ILA人群至少應(yīng)在12個月時開展首次隨訪（Fleischner協(xié)會共識建議3~12個月，ILA倡議建議6~12個月）。ILA倡議建議每次隨訪時都應(yīng)進(jìn)行全套肺功能檢測，但對是否復(fù)查HRCT未達(dá)成共識。Fleischner協(xié)會共識建議每12~24個月復(fù)查CT，一旦出現(xiàn)癥狀或肺功能進(jìn)展，應(yīng)及時行CT。數(shù)據(jù)顯示，臨床實(shí)踐中僅45％的ILA被報告，僅28％的ILA被推薦轉(zhuǎn)診至呼吸專科，導(dǎo)致大量ILA人群未接受規(guī)范化管理。ILA倡議建議放射科醫(yī)師應(yīng)對肺癌篩查人群在CT檢查時發(fā)現(xiàn)的ILA進(jìn)行規(guī)范報告，如參照美國放射學(xué)院制定的"Lung-RADS"報告系統(tǒng)，將腫瘤篩查時發(fā)現(xiàn)的可能具有重要臨床意義的非腫瘤性發(fā)現(xiàn)報告為"S-modifier"。鑒于大多數(shù)肺癌篩查采用低劑量CT,ILA倡議認(rèn)為，若CT觀察到非重力依賴的胸膜下網(wǎng)格影、牽拉性支氣管擴(kuò)張、蜂窩影、小葉中心性磨玻璃結(jié)節(jié)或片狀磨玻璃影等ILA征象，應(yīng)推薦患者行HRCT和全套肺功能檢查。同時，ILA倡議對ILA轉(zhuǎn)診制度進(jìn)行了規(guī)范：對于肺癌篩查者行CT時發(fā)現(xiàn)蜂窩影的人群，應(yīng)在影像學(xué)檢查報告中推薦其至呼吸?？凭驮\。對于伴有癥狀或呼吸功能受損的ILA人群，或CT表現(xiàn)為異常征象廣泛分布的人群（定義為在6個肺區(qū)域中，病灶累及≥3個肺區(qū)域），也應(yīng)轉(zhuǎn)診至呼吸專科進(jìn)行ILD的全面篩查和管理。2．有創(chuàng)／微創(chuàng)檢測技術(shù)在肺間質(zhì)異常人群管理中的應(yīng)用前景有創(chuàng)／微創(chuàng)檢測技術(shù)（如支氣管肺泡灌洗、冷凍肺活檢、外科肺活檢等）在ILA人群管理中的應(yīng)用價值還有待探索。有證據(jù)顯示，無癥狀、肺功能正常且無異常實(shí)驗(yàn)室檢查證據(jù)指向ILD的ILA患者，其病理活檢可表現(xiàn)為UIP。是否對ILA人群實(shí)施支氣管肺泡灌洗液檢查或肺活檢應(yīng)根據(jù)每個個體的具體情況討論后決定。有學(xué)者指出，不伴纖維化或不以胸膜下分布為主的IL患者的預(yù)后相對良好，可不行有創(chuàng)／微創(chuàng)檢查；HRCT表現(xiàn)為UIP的ILA人群可經(jīng)多學(xué)科討論后劃分為亞臨床IPF進(jìn)行管理，也無須對其進(jìn)行有創(chuàng)／微創(chuàng)檢查；對于HRCT表現(xiàn)為纖維化或以肺底和外周分布為主的高危進(jìn)展型ILA，對其進(jìn)行支氣管肺泡灌洗液檢查或肺活檢有助于區(qū)分早期ILD與ILA。3．肺間質(zhì)異常的治療前景有證據(jù)顯示，對肺功能良好的早期IPF患者開展抗纖維化藥物治療可獲得與肺功能受損IPF患者相似的療效，提示對高危進(jìn)展型ILA（如纖維化或胸膜下ILA）患者實(shí)施早期抗纖維化治療可能有利于降低進(jìn)展風(fēng)險。然而，由于ILA僅為一個影像學(xué)表現(xiàn)，其發(fā)展軌跡目前仍不清楚，因此，在臨床實(shí)踐中對其進(jìn)行藥物治療仍存在多方面限制。未來需開展更多嚴(yán)格設(shè)計的研究來評估對ILA患者進(jìn)行早期抗纖維化治療的有效性、安全性和經(jīng)濟(jì)性。隨著影像學(xué)技術(shù)在疾病篩查人群中的廣泛應(yīng)用，越來越多的ILA患者被發(fā)現(xiàn)。未來需要更多的研究來探索其自然轉(zhuǎn)歸，尋找有助于識別有臨床意義的進(jìn)展型ILA標(biāo)志物，規(guī)范ILA的報告和轉(zhuǎn)診制度，尋找可能的干預(yù)措施和合適的干預(yù)時機(jī)，為ILA的規(guī)范化管理策略提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。綜上所述，影像報告間質(zhì)性肺病、肺間質(zhì)異常，鑒于其疑難性、復(fù)雜性、多變性、尚未統(tǒng)一共識性，建議向有經(jīng)驗(yàn)的呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科的?？漆t(yī)生咨詢是最為妥當(dāng)?shù)摹?/a>
間質(zhì)性肺病的病例分享???????間質(zhì)性肺病是指由許多已知或未知原因引起的一組彌漫性肺疾病的總稱，累及肺泡及其周圍的間質(zhì)組織，造成肺組織正常結(jié)構(gòu)發(fā)應(yīng)甚至結(jié)構(gòu)破壞，形成進(jìn)行性發(fā)展的瘢痕。這些瘢痕（即纖維化）最終會影響呼吸功能，不僅肺的體積縮小，吸到肺部的氣體減少，而且吸到肺部的氧氣入血發(fā)生障礙，氣血交換異常，導(dǎo)致人體缺氧。??????通常說來，早期階段是炎癥反應(yīng)為主，叫間質(zhì)性肺炎。晚期階段是纖維化反應(yīng)為主，叫肺纖維化。因此，有時候人們常把間質(zhì)性肺病、間質(zhì)性肺炎、肺纖維化混在一起，其意義差不多。??????隨著胸部CT的廣泛應(yīng)用，越來越多的間質(zhì)性肺病被發(fā)現(xiàn)。輕癥的表現(xiàn)為慢性咳嗽、咳痰，重癥的表現(xiàn)為胸悶氣喘，活動耐力下降。如果患者不到醫(yī)院做檢查，可能自認(rèn)為是老慢支或者心臟病，耽誤了診治。??????間質(zhì)性肺病的種類繁多，不同的間質(zhì)性肺病的預(yù)后和生存時間是不一樣的。因此找到真正的病因很重要！對癥施策、積極治療，通常能獲得比較好的療效。今天就來介紹幾個“有跡可循”的間質(zhì)性肺病患者的故事。故事一：王先生，40歲，不明原因咳嗽2年有余，胸部CT顯示兩肺間質(zhì)性改變，雙肺肺氣腫、肺大泡。這名患者沒有什么基礎(chǔ)疾病，兩肺卻都出現(xiàn)了間質(zhì)性的炎癥，到底是什么原因引起？通過詳細(xì)的病史詢問，了解到患者有15年的吸煙史，每天要抽20支。還發(fā)現(xiàn)他的工作中長期接觸焊接、煙塵、油漆、粉塵。入院后，給他做了全麻氣管鏡下冷凍肺活檢。結(jié)合活檢病理結(jié)果綜合分析，我們診斷他是由吸煙及工作暴露引起的間質(zhì)性肺病。建議他戒煙，避免接觸有毒有害物質(zhì)?；颊呓錈?，更換工作環(huán)境。1年后復(fù)查胸部CT，兩肺間質(zhì)改變明顯減輕。治療前治療后王先生在治療前、后復(fù)查的胸部CT對比。?故事二：鄒先生，50歲，因“反復(fù)咳嗽，咳痰，呼吸困難2-3年”入院。胸部CT顯示兩肺肺氣腫，兩肺間質(zhì)性改變，兩下肺為著。通過詳細(xì)的病史詢問，了解到患者有吸煙史30年，每天20支。從事廚師工作15年。入院后，給他做了全麻氣管鏡下冷凍肺活檢。結(jié)合患者的既往史、暴露史、血化驗(yàn)、冷凍肺活檢病理，診斷吸煙相關(guān)性間質(zhì)性肺病（脫屑性間質(zhì)性肺炎）、具有風(fēng)濕免疫特征的間質(zhì)性肺炎。建議戒煙、避免接觸有毒有害物質(zhì)。同時，給予口服小劑量激素。1年后，患者的癥狀完全消失，復(fù)查胸部CT:兩肺斑片影明顯減少。???????????????????????????????????????治療前??????????????????????????????????????治療后鄒先生在治療前、后復(fù)查的胸部CT對比。故事三：姚阿姨，74歲，咳嗽咳痰3年余，日漸加重，胸部CT顯示兩肺間質(zhì)性炎癥，持續(xù)進(jìn)展。這名患者年齡偏大，但是也沒有什么疾病史，做了各種止咳的治療都沒用，病情反而越來越重。結(jié)合她的癥狀，考慮很可能是與其自身免疫有關(guān)。入院后，我們給她完善了各類化驗(yàn)，結(jié)果證實(shí)患者有炎癥性肌病，屬于風(fēng)濕免疫病，這才是她肺間質(zhì)病變的“罪魁禍?zhǔn)住?！隨即給她進(jìn)行了激素+免疫抑制劑，聯(lián)合抗纖維化藥物的治療。半年后，患者的癥狀明顯緩解，復(fù)查胸部CT兩肺間質(zhì)性肺炎明顯減輕。???????????????????????????????????????治療前??????????????????????????????????????治療后姚阿姨在治療前、后復(fù)查的胸部CT對比。故事四：韋老伯反復(fù)咳嗽胸悶氣促5年，胸部CT顯示兩肺間質(zhì)改變嚴(yán)重。這位老伯咳嗽好久，都有肺纖維化的跡象了，一直找不到病因。入院后我們給他做了相關(guān)化驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)類風(fēng)濕因子升高、抗環(huán)瓜氨酸抗體升高等異常指標(biāo)，診斷他是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎引起的間質(zhì)性肺炎。對癥治療半年后，老伯的癥狀明顯改善，兩肺間質(zhì)病變也明顯減輕。???????????????????????????????????????治療前??????????????????????????????????????治療后韋老伯在治療前、后復(fù)查的胸部CT對比。【科普小結(jié)】正如上述這些案例，間質(zhì)性肺病的病因復(fù)雜，種類繁多，辨明“真兇”是關(guān)鍵！其中包括特發(fā)性間質(zhì)性肺炎，最常見的是特發(fā)性肺纖維化，還有非特異性間質(zhì)性肺炎；自身免疫相關(guān)的間質(zhì)性肺病，如硬皮病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、干燥綜合征；暴露相關(guān)的間質(zhì)性肺病，如過敏性肺炎、吸煙相關(guān)性間質(zhì)肺炎、感染相關(guān)性間質(zhì)性肺病、藥物相關(guān)性間質(zhì)性肺病、結(jié)節(jié)病；其他類型的間質(zhì)性肺病，如伴有囊腫或囊腔的間質(zhì)性肺病、肉芽腫性肺病、以及基因變異導(dǎo)致的罕見間質(zhì)性肺病等。
當(dāng)難以治愈的疾病遇到不規(guī)律的診斷 同濟(jì)大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科副主任醫(yī)師白久武，有些焦慮。這是因?yàn)?，近年來間質(zhì)性肺疾病（ILD）患者數(shù)量正不斷攀升，其中“被ILD”的人亦不在少數(shù)?！癐LD是呼吸醫(yī)學(xué)領(lǐng)域里最難啃的一塊骨頭?！卑拙梦浣忉尩?，目前已知的ILD類型超過280種，從病種數(shù)量上，它們占據(jù)呼吸疾病的半壁江山。與之形成鮮明對比的是，每種類型的發(fā)病率低得可憐。“倘若我們能針對每種類型積累豐富經(jīng)驗(yàn)，診斷準(zhǔn)確性將大幅提升?，F(xiàn)實(shí)情況卻是，部分醫(yī)生可能較少遇到相關(guān)病例，這導(dǎo)致了診斷水平的巨大差異。”低發(fā)且散發(fā)，這一矛盾的現(xiàn)象在ILD領(lǐng)域表現(xiàn)得淋漓盡致。診斷ILD并非易事，唯有通過積累經(jīng)驗(yàn)和堅(jiān)持不懈的努力，才能翻越這座高峰。上海市肺科醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科在學(xué)科帶頭人徐金富教授的帶領(lǐng)下，在彌漫性間質(zhì)性肺病的臨床和基礎(chǔ)研究方面做出很多卓有成效的工作，積累了豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)。?一張CT兩種診斷白久武注視著手中的肺部CT影像：病變沿著支氣管分布，呈現(xiàn)出磨玻璃陰影；再翻看那張知名三甲醫(yī)院出具的診斷報告，上面赫然寫著“特發(fā)性肺纖維化”。他知道一定是哪里出了錯，因?yàn)檫@張影像所呈現(xiàn)的特征與特發(fā)性肺纖維化常規(guī)表現(xiàn)并不吻合。通常情況下，特發(fā)性肺纖維化的病灶主要分布在雙下肺胸膜下，且呈現(xiàn)網(wǎng)格狀陰影、蜂窩肺改變1。病歷本上的治療方式更讓白久武感到混亂：激素+抗纖維化?！霸谔匕l(fā)性肺纖維化的治療策略上，若非急性加重期，通常建議采用抗纖維化治療，而非激素治療?！边@一切的不合邏輯，進(jìn)一步加深了白久武對診斷正確性的懷疑。錯誤的診斷不僅會讓治療方案變得混亂無章，更使得患者病情經(jīng)過長期治療卻沒有明顯好轉(zhuǎn)。白久武深知，只有正確的診斷，才有精準(zhǔn)的治療方案。他與病理、影像等學(xué)科專家攜手，為患者進(jìn)行系列檢查和全面評估后，終于找到了真相：不是特發(fā)性肺纖維化，而是非特異性間質(zhì)性肺炎。而特發(fā)性肺纖維化和非特異性間質(zhì)性肺炎是特發(fā)性間質(zhì)性肺炎的不同類型，非特異性間質(zhì)性肺炎的主要治療藥物就是糖皮質(zhì)激素。這種情況在ILD診療中并不少見。目前臨床上對ILD認(rèn)知仍然有限，無論是影像學(xué)還是病理學(xué)，都顯得力不從心。白久武提到，在很多情況下，醫(yī)生往往只能給出寬泛診斷范疇——ILD，而無法明確疾病的具體類型。這種不確定性反映在治療上，就導(dǎo)致了治療方案的千篇一律：激素或抗纖維化藥物治療。“如果我們對所有疾病都用同一種方法來治療，那么醫(yī)學(xué)的精準(zhǔn)性就失去了意義?！卑拙梦鋸?qiáng)調(diào)，不同疾病的診斷和治療應(yīng)因病而異，因人而異。過度診斷的隱憂“近年來，中國ILD患者數(shù)量在升高?！逼饰霭l(fā)病率上升原因，白久武指出，一方面，新冠病毒感染疫情的沖擊帶來了新挑戰(zhàn)，部分康復(fù)患者出現(xiàn)肺部磨玻璃陰影和網(wǎng)格狀陰影等病變，這些病變可能逐漸演化為間質(zhì)性肺疾??；另一方面，得益于醫(yī)學(xué)技術(shù)的飛躍和健康體檢的普及，尤其是CT檢查廣泛應(yīng)用，有助于發(fā)現(xiàn)那些尚未出現(xiàn)癥狀的患者，也使更多患者得到及時確診。技術(shù)進(jìn)步的雙刃劍也帶來過度診斷的隱憂。白久武以病毒性肺炎患者為例提到，部分人在康復(fù)期會出現(xiàn)輕微肺間質(zhì)異常。但肺間質(zhì)異常不等于肺纖維化，對于他們而言，需要的是定期觀察隨訪，而非急于進(jìn)行可能帶來副作用且費(fèi)用昂貴的抗纖維化治療?？估w維化，是治療肺纖維化的重要手段。肺纖維化往往是ILD進(jìn)展的標(biāo)志，導(dǎo)致肺部組織逐步硬化，形成網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)改變，甚至發(fā)展為蜂窩狀的嚴(yán)重?fù)p害，這些病變往往難以逆轉(zhuǎn)?！熬拖裎覀兛梢圆扇〈胧┭泳徦ダ系哪_步，但無法完全扭轉(zhuǎn)這一自然過程?！卑拙梦湔f。在肺纖維化陰影籠罩下，隨著病情不斷惡化，患者可能面臨呼吸衰竭這一重大威脅。他們即便通過高流量吸氧，也難以緩解呼吸困難癥狀，因?yàn)殚g質(zhì)改變已極大限制了肺部氣體交換能力，使得氧氣難以順暢進(jìn)入血液。此時的抗纖維化治療顯得尤為關(guān)鍵。一些抗纖維化藥物在延緩疾病進(jìn)展方面取得了積極療效。多項(xiàng)國際多中心臨床研究，無論是在TOMORROW還是INPULSIS研究中，都取得了一致性的陽性結(jié)果：尼達(dá)尼布可顯著減緩特發(fā)性肺纖維化患者用力肺活量（FVC）的年下降率，且能顯著降低患者首次急性加重風(fēng)險2，3。白久武強(qiáng)調(diào)，目前還有兩種非藥物治療手段作為推薦：肺移植和氧療。當(dāng)常規(guī)內(nèi)科治療無法遏制病情惡化時，肺移植成為一種可行選擇；氧療則有助于減輕患者臨床癥狀。拯救生命治療傷痛疾病陰影逐漸蔓延，臨床認(rèn)知卻稍顯滯后，如何改變這一局面？白久武認(rèn)為，從基礎(chǔ)教育做起或許是關(guān)鍵?！拔覀儜?yīng)當(dāng)將ILD相關(guān)知識納入執(zhí)業(yè)醫(yī)師資格考試中，確保每位醫(yī)生都能做到對ILD的及早識別?！倍信嘤?xùn)、病例分享以及多學(xué)科協(xié)作是提高對ILD認(rèn)識的三大法寶。他更進(jìn)一步地呼吁，ILD戰(zhàn)場需要更多彈藥，無論是新藥研發(fā)亦或是醫(yī)療器械創(chuàng)新，這些進(jìn)步都將成為戰(zhàn)勝疾病的利劍，甚至能以更經(jīng)濟(jì)的策略，守護(hù)人類健康堡壘。在當(dāng)下，包括ILD在內(nèi)的諸多肺部疾病仍難以被徹底治愈，但精準(zhǔn)的治療能顯著減輕癥狀，讓患者更舒適，同時延緩疾病進(jìn)程，延續(xù)生命。這一切，都建立在準(zhǔn)確的診斷之上?！爸挥写_診無誤，治療才能有的放矢?！卑拙梦涮岬剑e誤診斷將使患者陷入無盡痛苦?！搬t(yī)生就像奈何橋上的守望者，要竭盡全力將患者從死亡邊緣拉回?！卑拙梦涞淖非螅褪悄且皇軌驇Ыo患者希望的光——拯救生命，治療傷痛，不僅讓病患身體得到舒緩，更使其心靈感到放松，從疾病枷鎖中解放出來。參考文獻(xiàn)1.RaghuG,Remy-JardinM,RicheldiL,etal.Idiopathicpulmonaryfibrosis(anupdate)andprogressivepulmonaryfibrosisinadults:anofficialATS/ERS/JRS/ALATclinicalpracticeguideline[J].AmericanJournalofRespiratoryandCriticalCareMedicine,2022,205(9):e18-e47.2.RicheldiL,CottinV,DuBoisRM,etal.Nintedanibinpatientswithidiopathicpulmonaryfibrosis:combinedevidencefromtheTOMORROWandINPULSIS?trials[J].Respiratorymedicine,2016,113:74-79.3.RicheldiL,duBoisRM,RaghuG,etal.Efficacyandsafetyofnintedanibinidiopathicpulmonaryfibrosis.NEnglJMed.2014;370:2071–2082.doi:10.1056/NEJMoa140258