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疾?。? 生殖細胞瘤
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顱內(nèi)生殖細胞瘤顱內(nèi)生殖細胞腫瘤（GermCellTumorsGCTs）是一組有特殊的病理性質(zhì)、臨床表現(xiàn)和治療方法的腫瘤總稱，它起源于胚生殖細胞。?依據(jù)腫瘤部位、性質(zhì)、大小等因素決定其癥狀和體征。疾病分類世界衛(wèi)生組織(WHO)2000年的分類：1．生殖細胞瘤(Germinoma)2．畸胎瘤(Teratoma)a)未成熟性(Immatureteratoma)b)成熟性(Matureteratoma)c)畸胎瘤惡性轉(zhuǎn)化(Teratomawithmalignanttransformation)3．胚胎癌(EmbryonalCarcinoma)4．內(nèi)胚竇瘤(Endodermalsinustumors)，又稱卵黃囊瘤(Yolksactumor)5．絨毛膜上皮癌(Choriocarcinoma)6．混合性生殖細胞腫瘤(MixedGermCellTumors)顱內(nèi)生殖細胞腫瘤的6種亞型又可分成2大類：即生殖細胞瘤和非生殖細胞瘤性生殖細胞腫瘤(Non-GerminomatousGermCellTumors,NG-GCTs)，除成熟性畸胎瘤以外的NG-GCTs又稱為非生殖細胞瘤性惡性生殖細胞腫瘤(Non-GerminomatousMalignantGermCellTumors,NG-MGCTs)顱內(nèi)生殖細胞腫瘤在顱內(nèi)腫瘤中發(fā)病率較低,東南亞國家發(fā)病率較高，西方國家CGTs在顱內(nèi)腫瘤中占0.3～0.5%，而在日本占2.1～9.4%，天壇醫(yī)院統(tǒng)計1996～2002年資料，CGTs則占同期顱內(nèi)腫瘤的1.9%，顱內(nèi)生殖細胞腫瘤的發(fā)生部位絕大多數(shù)在中線附近，如鞍上和松果體區(qū)，基底節(jié)及丘腦，少數(shù)可發(fā)生在側(cè)腦室、第三腦室、大腦半球、小腦半球或腦干等。顱內(nèi)生殖細胞腫瘤極具性別特點，即男性發(fā)病明顯高于女性。松果體區(qū)生殖細胞瘤中男性多見，基底節(jié)及丘腦生殖細胞瘤基本皆為男性，而鞍上生殖細胞瘤女性略占優(yōu)勢。發(fā)病原因生殖細胞腫瘤的病因和發(fā)病機理尚不明確。多數(shù)學者認為所有生殖性腫瘤均起源于胚生殖細胞，根據(jù)Teilum（1965）的理論，生殖細胞瘤起源于胚生殖細胞，而生殖細胞又可演變?yōu)槿珴撃芗毎芭咛グ└杉毎?，進一步形成胚胎癌，絨癌，卵黃囊瘤和畸胎瘤。除成熟性畸胎瘤屬于良性外，其他生殖細胞腫瘤皆屬于惡性，瘤細胞可脫落在CSF中，在腦室內(nèi)和蛛網(wǎng)膜下腔發(fā)生種植和播散，極少數(shù)可沿血液轉(zhuǎn)移到中樞神經(jīng)系統(tǒng)之外如肺、淋巴結(jié)、骨骼等；也可通過V-P分流由CSF發(fā)生腹腔內(nèi)種植，也由進入CSF的瘤細胞種植到脊髓，MR上可見脊髓多發(fā)占位。臨床表現(xiàn)依據(jù)腫瘤部位、性質(zhì)、大小等因素決定其癥狀和體征。除了腫瘤占位效應、壓迫鄰近的腦組織外，還可梗阻腦脊液循環(huán)，引起顱內(nèi)壓增高和腦室擴大；腫瘤在松果體區(qū)多引起顱壓增高和眼球運動障礙；鞍區(qū)常有多飲多尿和發(fā)育遲滯；底節(jié)丘腦則多為輕偏癱等。松果體區(qū)生殖細胞腫瘤腫瘤位于松果體區(qū)，早期壓迫導水管可有顱壓增高，繼之壓迫動眼神經(jīng)核可導致眼球垂直運動障礙，晚期壓迫四疊體下丘造成聽力減退、壓迫小腦上蚓部或小腦上腳造成走路不穩(wěn)等，一般病程較短，自20天～1.5年，平均為4個月。1.顱內(nèi)壓增高表現(xiàn)為頭痛、嘔吐及視乳頭水腫，其他尚有視力減退（視神經(jīng)繼發(fā)性萎縮）和雙側(cè)外展神經(jīng)麻痹等。2.四疊體受壓綜合征（又稱Parinaud綜合征）腫物壓迫中腦背蓋部的動眼神經(jīng)核，表現(xiàn)為眼球垂直方向運動障礙，瞳孔散大或不等大。3.內(nèi)分泌癥狀①性早熟：多數(shù)性早熟為松果體區(qū)畸胎瘤，極少數(shù)表現(xiàn)為性征發(fā)育停滯或不發(fā)育②內(nèi)分泌紊亂：也可有尿崩癥：多見于松果體區(qū)生殖細胞瘤患者，可能松果體區(qū)生殖細胞瘤脫落的瘤細胞種植到漏斗隱窩，而發(fā)生垂體柄附近的生殖細胞瘤有關，松果體區(qū)生殖細胞瘤在CT及MRI上能顯示三室前部有較小的腫瘤。亦有的患者雖然有多飲多尿，但鞍上未見到明顯的影像學異常，是否與第三腦室前部擴張影響丘腦下部分泌的激素變化有關，也可能是腫瘤細胞浸潤至丘腦下部尚未達到影像學改變的程度4.其他腦受壓征①腫瘤生長較大時可壓迫四疊體下丘或內(nèi)側(cè)膝狀體而出現(xiàn)聽力減退②小腦體征：腫瘤向后下發(fā)展可壓迫上蚓部和小腦上腳，出現(xiàn)軀干性共濟失調(diào)及眼球震顫，表現(xiàn)為走路不穩(wěn)。③少數(shù)可有癲癇發(fā)作，單側(cè)或雙側(cè)錐體束征，甚至可昏迷，為顱內(nèi)壓增高、顱內(nèi)腫瘤播散或中腦受壓所致。鞍上生殖細胞瘤通常鞍上生殖細胞瘤表現(xiàn)有“三聯(lián)征”：即尿崩癥、視力減退和垂體功能低下。1.尿崩癥患者有多飲多尿。腫瘤起源于神經(jīng)垂體，早期浸潤和破壞垂體后葉引起尿崩癥，90%以上的病例以尿崩癥做為首發(fā)癥狀，常常一直被當做“原發(fā)性尿崩癥”來對癥治療，直到視力視野損害才被發(fā)現(xiàn)為鞍上生殖細胞瘤。多數(shù)有尿崩癥者皆有消瘦，面色蒼白或萎黃，皮膚干燥，發(fā)育矮小。專家建議對多飲多尿患兒不能輕易做出“中樞性尿崩癥”的診斷，定期復查是很有必要的。需要指出的是尿崩癥患兒在治療后，尿崩癥狀改善或緩解的患兒不到半數(shù)，多數(shù)患兒仍需口服或注射抗利尿的藥物來維持正常生活。2.視力視野障礙腫瘤浸潤和壓迫視神經(jīng)及視交叉可引起視力視野障礙，主要表現(xiàn)為視力減退，甚至失明，視野多為雙顳側(cè)偏盲，個別有同向性偏盲或視野縮小。3.垂體前葉功能減退腫瘤浸潤和壓迫垂體前葉，造成其內(nèi)分泌功能減退，兒童表現(xiàn)為發(fā)育停滯，成人可性欲減退、陽痿或閉經(jīng)等。專家建議，對于矮小及性征不發(fā)育的兒童，除到內(nèi)分泌科就診外，神經(jīng)外科就診，行頭部MRI掃描亦很有必要?；坠?jié)生殖細胞瘤1.進行性輕偏癱基底節(jié)區(qū)CGTs最常見的癥狀。文獻報告基底節(jié)生殖細胞瘤幾乎皆為男孩，女孩偶見。最初發(fā)生在上肢或下肢，進展緩慢，其肢體肌力下降的程度并不嚴重。僅表現(xiàn)為一側(cè)肢體動作笨拙，有時手指有不自主扭曲，下肢活動的準確性差。在日常生活中通常表現(xiàn)為偶有的騎自行車摔倒，握筆或筷子不穩(wěn)等2.基底節(jié)及丘腦生殖細胞瘤患者除有輕偏癱外，少數(shù)患者尚有智力減退，少數(shù)患者尚有性早熟。極少數(shù)表現(xiàn)為性征發(fā)育停滯或不發(fā)育。個別病人還出現(xiàn)小腦神經(jīng)機能聯(lián)系不能，強迫癥，局限性癲癇等癥狀。腫瘤生長較大可梗阻室間孔（ForamenofMonro），造成顱壓增高，雙側(cè)腦室擴大，表現(xiàn)為頭痛、嘔吐。疾病治療顱內(nèi)生殖細胞腫瘤治療方法的選擇依賴于腫瘤的部位，大小和病理性質(zhì)等諸多因素，各種顱內(nèi)生殖細胞腫瘤的預后差異很大，每個患者的具體情況也不同，對各類顱內(nèi)生殖細胞腫瘤制定統(tǒng)一的治療方式是不現(xiàn)實的，但多數(shù)強調(diào)放療、化療和手術的綜合治療。原則上應對經(jīng)組織學檢查確診的生殖細胞瘤者先采用化療后補充放療，單獨化療只能治愈部分生殖細胞瘤，但半數(shù)病人會復發(fā)，單純化療而不加用放療是不可取的。生殖細胞瘤主要治療手段為中等劑量的放療和以鉑劑為基礎的化療聯(lián)合，手術和活檢的目的是取得準確的病理，畸胎瘤主要為手術切除，而其他NG-GCTs則必須全面評估手術切除，術前和或術后化放療的利弊，采取個體化的綜合治療。先化療再手術，術后再化療和放療的“三明治”式治療方法臨床常常被采用。放射治療放射治療是給一定的腫瘤體積準確、均勻的劑量，而周圍正常組織劑量很小的治療方法，這樣既保證了患者的生存又保證了患者的基本生存質(zhì)量。普通放射治療,是指利用X線通過人體體表進行的常規(guī)分割的外照射。1.照射劑量生殖細胞瘤是少數(shù)可通過根治性放療治愈的腫瘤之一。生殖細胞瘤的放射致死劑量小于正常腦組織5000cGy的耐受量，因此，傳統(tǒng)的治療模式——單獨放療也可使生殖細胞瘤患者中的多數(shù)得到治愈，但其晚期并發(fā)癥特別對兒童的智力、生長發(fā)育的嚴重影響越來越受到放療科醫(yī)師、患兒家長高度關注。如何降低照射劑量有效減少晚期并發(fā)癥成為生殖細胞瘤中的一個十分突出的問題。生殖細胞瘤常用的放療劑量為35-40Gy,而對于NG-MGCTs，常用的放療劑量為50-60Gy2.照射范圍生殖細胞腫瘤的瘤細胞可脫落在CSF中，在腦室內(nèi)和蛛網(wǎng)膜下腔發(fā)生種植和播散。對于何種患者適用于何種照射范圍并沒有客觀標準，選擇是困難的，臨床醫(yī)師都是根據(jù)對腫瘤的認識和已往的治療經(jīng)驗來抉擇。一般有以下幾種照射范圍：局部小野；腦室系統(tǒng)；全腦；全腦全脊髓。后者因其照射范圍大，給治療中得患者帶來較大的胃腸反應和骨髓抑制，尤其對年幼患者今后的生長發(fā)育影響嚴重而爭議巨大Hoffman(1991)認為兒童顱內(nèi)生殖細胞腫瘤無播散者，局部放療即可達到良好療效(其5年生存率為85.1%)，對3歲以下的兒童生殖細胞瘤應先化療，直到能耐受放療時才加以實施。Tada（1998）指出如CSF中無腫瘤細胞者局部照射已足夠。Huh（1996）認為脊髓軸20Gy可使兒童椎體生長停滯，對青年女性脊髓軸的放療可影響受精卵的著床。JenKin（1990）和Wolden（1995）認為腦脊髓預防性放療已不再必要；Linstadt（1988）和Dearnaley（1990）也認為只有播散性生殖細胞瘤才用顱脊放療。但Brada報告脊髓軸照射者脊髓轉(zhuǎn)移發(fā)生率為5%，而未照射者脊髓轉(zhuǎn)移發(fā)生率為13%。對于僅限于局部的單發(fā)病灶，大部分的作者并不推薦全腦全脊髓照射。Brada和Raja(1993)回顧了以往的文章，發(fā)現(xiàn)僅行全腦照射的143例患者中有18例發(fā)生脊髓轉(zhuǎn)移，占13%；而全腦全脊髓放療的39例患者中有3例(5%)發(fā)生了脊髓種植轉(zhuǎn)移。他們的研究表明：對于單發(fā)的生殖細胞瘤，脊髓種植轉(zhuǎn)移率很低，不宜對所有的患者均行全腦全脊髓照射，而且即使行傳統(tǒng)的全脊髓預防照射，也可能發(fā)生種植轉(zhuǎn)移。Daphne(2002)等回顧性的研究了加州大學舊金山和斯坦福兩家醫(yī)療中心1968-2001年93例生殖細胞腫瘤的治療，結(jié)果表明對局灶性的生殖細胞瘤不需常規(guī)行CSI。經(jīng)過多因素分析，Haas-Kogan等（2003）認為局部單發(fā)的生殖細胞瘤，放療范圍應包括腦室和腫瘤局部，劑量可為45－50Gy，全腦全脊髓放療則不宜采用。Idinstadt(1997)等指出生殖細胞瘤的脊髓轉(zhuǎn)移危險率極低，常規(guī)的預防性脊髓放療是不恰當?shù)?，但建議對術中腫瘤有可能播散的患者、有CSF陽性腫瘤細胞者或室管膜下或軟腦膜有已知轉(zhuǎn)移灶的患者才采用預防性脊髓放療的方法。我們認為以下幾種情況可作為CSI的適應癥：①MR或CT已證實腫瘤已腦室和或脊髓播散種植；②鞍上和松果體區(qū)均有腫瘤，患兒年齡較大③CSF檢查發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞。除此以外可能發(fā)生全腦全脊髓種植播散的高危因素為①HCG增高；②手術或活檢；③鞍區(qū)腫瘤較大，突入腦室；④腫瘤位于三室后部?？傊?，對于CSI的選擇要區(qū)別對待，有CSI適應癥的，應采取積極的治療方式：有高危因素的患者，采用個體化方案因人而異，尤其對幼小女童應慎重而行。3.放療反應①消化系統(tǒng)癥狀：厭食、惡心、嘔吐、腹瀉為常見癥狀。特別是鞍區(qū)腫瘤常常壓迫下視丘導致垂體軸功能紊亂，如T3、T4、Cortiso1低，往往加重了患兒的消化道癥狀，補充足量的激素特別是糖皮質(zhì)激素尤為重要。全腦全脊髓照射的患兒，有時合并輕度的生理性腹瀉，對癥治療即可?；颊呦腊Y狀甚至在放療結(jié)束后3－6個月仍然存在。②循環(huán)系統(tǒng)：鞍區(qū)腫瘤患者多合并低鈉、低鉀血癥，少數(shù)合并高鈉、高氯血癥，放療中必須高度重視電解質(zhì)的調(diào)節(jié)。③血液系統(tǒng)：脊髓照射時患兒一般先有白細胞的下降，然后才是血小板和紅細胞的下降。放療期間提供高蛋白、高維生素的飲食是減輕放射性反應的簡單有效方法。4.放射性損傷中樞神經(jīng)系統(tǒng)的放射性損傷是一個復雜過程，主要與照射體積、分次量、照射總量有關，而與治療時間關系不大，其損傷多為不可逆性的嚴重損傷，如放射性壞死。在生殖細胞腫瘤治療過程中，發(fā)生放射性壞死的病例多見于NG－MGCTs，由于此類腫瘤放療劑量常常在50-60Gy之間或更高，加之化療其晚期反應損傷更易出現(xiàn)。對于生殖細胞瘤如采用本文推薦的放療劑量，則發(fā)生嚴重的放射性損傷如放射性壞死的機率極少，更多見的是對患兒生長、發(fā)育的遲發(fā)性影響。①智力障礙在放療后數(shù)月至數(shù)年發(fā)生的腦白質(zhì)異常、脫髓鞘改變、微血管的鈣化及腦萎縮是MRI上最常見到的放射后的影像學改變。這些變化導致了患兒認知功能紊亂、IQ下降，嚴重的會產(chǎn)生較大的語言障礙，這些損傷的發(fā)生與年齡、照射劑量、單次量、照射體積、是否行化療均相關聯(lián)。②身高的影響兒童接受脊髓照射時，有4個因素影響其成長過程中的身高。a生長激素(GH)；b青春期的性腺分泌；c對骨骼生長的負面影響；d當睪丸或甲狀腺受照射時，發(fā)生功能減退。脊柱受照時，脊柱生長減慢，會出坐高較矮的現(xiàn)象。如果治療不包括脊髓，則放療后兒童的身高主要取決于GH。聯(lián)合放化療顯然會加重骨骼的生長緩慢。因此，不進行全脊髓放療是最為有效的減少短脊柱發(fā)生方式。放化療綜合治療有效地減少了脊柱的照射量或不照射，對患者身高的影響較傳統(tǒng)的全腦全脊髓治療要好。③甲狀腺全腦全脊髓放療的位置接近甲狀腺，它有可能被照射導致甲狀腺功能低下，影響患兒生長發(fā)育④性腺研究表明：脊髓軸如果接受了35Gy的劑量，則睪丸卵巢接受的劑量分別為0.50-1.2Gy和0.9-l0Gy，由于睪丸和卵巢的位置不同，卵巢接受的劑量比睪丸要高。對患兒今后生育的影響，尚無足夠病例說明。⑤其它全脊髓照射時，內(nèi)聽道受照導致中耳炎和聽力障礙；放療導致的繼發(fā)性腫瘤如腦膜瘤、膠質(zhì)瘤及肉瘤均有不少報道。它的發(fā)生與放療劑量最密切，同時化療引起的基因損傷同樣可以誘發(fā)腫瘤的發(fā)生，如Sawarnara(1998)報告84例中有4例在放療后數(shù)年內(nèi)生長了腦瘤，其中2例膠質(zhì)母細胞瘤和2例腦膜瘤。應引起注意。化學治療1.適應癥：經(jīng)組織學檢查確診的生殖細胞瘤者先采用化療，再補放療；顱內(nèi)生殖細胞腫瘤術后和或放療后的補充治療；試驗性化療；NG-MGCTs術前的初始治療；顱內(nèi)生殖細胞腫瘤復發(fā)的治療2.毒副作用:化療藥物本身也有一定的毒性作用，如消化道癥狀如惡心、嘔吐等、骨髓抑制、脫發(fā)、肝腎毒性、聽神經(jīng)損害、肺水腫和肺纖維化、出血等等。Chin報告指出不同化療藥物的毒性為博萊霉素有肺毒性，Vp-16可導致脫發(fā)和繼發(fā)性白血病，長春花堿有神經(jīng)毒性，卡鉑可導致聽力減退和脊髓抑制。其中較嚴重的是骨髓抑制所導致的粒細胞減少和血小板減少癥以及出血。故化療中需及時用相應的藥物來減少化療藥物的毒副作用十分必要。手術治療松果體區(qū)腫瘤早期梗阻導水管而導致腦積水、腦室擴大，顱內(nèi)壓增高，若腫瘤壓迫四疊體可有眼球垂直運動障礙、聽力減退；壓迫小腦上蚓部可走路不穩(wěn)等，如考慮為典型的生殖細胞瘤，而顱內(nèi)壓力增高癥狀明顯者應先行側(cè)腦室－腹腔（V-P）分流，使顱內(nèi)壓增高緩解后再行試驗性放療。如考慮畸胎瘤的可能性大則應V-P分流后7～10天直接行開顱手術來切除腫瘤。如V-P分流后病情加重應立即采用手術切除腫瘤來達到局部減壓。如意識障礙不嚴重，則可采用實驗性放療，亦可產(chǎn)生戲劇性效果。1.V-P分流為解決顱壓增高、減少術中及術后導水管不通暢帶來的潛在危險，可先做V-P分流，這些病人在分流后可起到立竿見影的效果，腦室縮小，顱內(nèi)壓降低，頭痛、嘔吐消失，對以后的治療安全有重要作用。但這種引流將腦室液引流到腹腔，有可能引起腫瘤在腹腔內(nèi)種植2.腦室鏡下腦室腦池造瘺術對因松果體區(qū)生殖細胞腫瘤引起的梗阻性腦積水除用V-P分流外，也可采用內(nèi)窺鏡技術，即在右額后部中線旁鉆孔，用腦室鏡插入側(cè)腦室額角，經(jīng)室間孔進入三腦室，在乳頭體前方，漏斗隱窩三角的后壁造瘺，造瘺口直徑不小于5毫米，使腦室液與腳間池相通，可避免后者的一些并發(fā)癥，如感染，引流管阻塞及腹腔內(nèi)種植等。3.直接手術切除腫瘤主要有以下幾種原因：①疑畸胎瘤②放化療不敏感，腫瘤殘留較大③腫瘤巨大一般狀況差不宜首選放化療④腫瘤性質(zhì)不易判斷，家屬要求或同意開顱手術切除或開顱活檢明確病理(1)松果體區(qū)腫瘤的手術松果體區(qū)位于顱腔的中心,其深在的定位使得腫瘤和中腦、丘腦、大腦內(nèi)靜脈、大腦大靜脈、小腦前中央靜脈、四疊體等腦部重要結(jié)構(gòu)產(chǎn)生密切的關系。無論何種入路,腫瘤與頭皮表面任何部位的距離幾乎是相等的,使腫瘤的暴露和切除十分困難。因此,在國內(nèi)外,手術切除這一部位腫瘤,一向被認為是神經(jīng)外科領域中難度大及危險性高的手術。面對這一難題,一個世紀以來國內(nèi)外許多著名神經(jīng)外科專家通過不懈努力,創(chuàng)造了許多種手術入路以切除松果體區(qū)腫瘤,并使這一部位腫瘤的手術死亡率和致殘率不斷下降,手術方法得到了逐漸的完善。手術合并癥主要有：深部靜脈損傷：腫瘤與大腦內(nèi)靜脈及大腦大靜脈關系密切，腫瘤剝離時可引起靜脈破裂出血;術后血腫：多數(shù)因腫瘤切除不徹底而斷面出血;術后顱內(nèi)壓增高：若腦室擴大加重及有顱內(nèi)壓增高癥狀，應及時行V-P分流。各具體手術入路的并發(fā)癥可有所不同，應根據(jù)不同的手術方式加以預防。(2)鞍區(qū)腫瘤的手術此部位腫瘤壓迫視神經(jīng)和視交叉，損害垂體和下丘腦，巨大者可梗阻室間孔而有梗阻性腦積水，手術危險性也很大（主要是術后尿崩和電解質(zhì)紊亂）。主要術后合并癥:下丘腦損傷.為在鞍區(qū)操作牽拉較重所致。但這種情況一旦發(fā)生則后果嚴重，表現(xiàn)為昏迷、消化道出血、呼吸淺快、血壓不升等，雖積極救治，但能存活者甚少;水、電解質(zhì)紊亂：為垂體柄損傷所致，因腫瘤較大，垂體柄多數(shù)受壓向后移位，有時受壓變扁及與腫瘤粘連，術中很難完整保留，術后電解質(zhì)紊亂幾乎不可避免，故術中即可出現(xiàn)尿崩，術后當日尿崩可用彌凝或垂體后葉素，高鈉血癥(常160～170mmol/l)應限鹽，用不含鈉鹽的葡萄糖液體輸入，每日檢查2次血生化，根據(jù)血鈉情況及時調(diào)整輸液。一般高鈉血癥維持3～5天后即轉(zhuǎn)入低鈉血癥，有時血鈉可低至110mmol/l，如不及時糾正低鈉血癥，可出現(xiàn)低鈉導致的癲癇發(fā)作，嚴重者可為癲癇持續(xù)狀態(tài)，一般經(jīng)補鈉后在5～7天逐漸恢復正常。(3)基底節(jié)和丘腦腫瘤的手術此部位腫瘤多為生殖細胞瘤，很少應用直接手術切除的方法。如為畸胎瘤則盡可能全切；如快速病理證實為生殖細胞瘤則可隨時終止手術，因切除范圍多少對患者的預后影響不大，有的病人腫瘤部分切除止血困難，全切除后才能止血滿意，主要術后合并癥為偏癱。