復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院

公立三甲綜合醫(yī)院

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疾?。? 庫欣綜合征
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庫欣綜合征科普知識(shí) 查看全部

庫欣病怎么辦？庫欣病如何治療？-2025《庫欣病診治專家共識(shí)》2025年，中華內(nèi)分泌代謝雜志，發(fā)表了《庫欣病診治專家共識(shí)》，通訊作者為王衛(wèi)慶教授（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院內(nèi)分泌代謝病科），中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì)專家起草的專家共識(shí)，旨在規(guī)范庫欣病的診斷、治療和隨訪流程，提高臨床管理水平，改善患者生活質(zhì)量。我們匯總整理部分知識(shí)點(diǎn)如下：1、庫欣病定義庫欣病是由分泌促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）的垂體腺瘤引起的高皮質(zhì)醇血癥，是內(nèi)源性庫欣綜合征的最常見病因，占60%~80%。該病臨床癥狀多樣且輕重不一，診斷和治療具有挑戰(zhàn)性。2、流行病學(xué)患病率與發(fā)病率：庫欣病的匯總患病率為22例/百萬人，年發(fā)病率為0.24/10萬。瑞典全國性研究顯示，1987年至2003年庫欣病的發(fā)病率為0.16/10萬，2005年至2013年為0.20/10萬。美國健康保險(xiǎn)數(shù)據(jù)庫顯示，2009年和2010年庫欣病的發(fā)病率分別高達(dá)0.62/10萬和0.76/10萬。國內(nèi)缺乏大規(guī)模流行病學(xué)數(shù)據(jù)。診斷年齡與性別差異：成人庫欣病的診斷年齡多在40~60歲，女性發(fā)病率是男性的5~10倍。死亡率：持續(xù)高皮質(zhì)醇血癥使庫欣病的死亡率高于普通人群。一項(xiàng)meta分析顯示，庫欣病患者的標(biāo)準(zhǔn)化死亡率為2.8，疾病活動(dòng)狀態(tài)顯著高于緩解期，垂體大腺瘤高于微腺瘤。主要死因?yàn)閯?dòng)脈粥樣硬化性心腦血管疾病（43.4%）、感染（12.7%）和惡性腫瘤（10.6%）。3、發(fā)病機(jī)制腫瘤起源：大多數(shù)垂體ACTH細(xì)胞腺瘤為單克隆起源的散發(fā)性腫瘤，少數(shù)與家族性腫瘤綜合征有關(guān)?；蛲蛔儯?0%~60%的ACTH細(xì)胞腺瘤存在體細(xì)胞泛素特異性蛋白酶（USP8）基因突變，導(dǎo)致ACTH持續(xù)過度合成。USP8突變型ACTH細(xì)胞腺瘤以腫瘤較小、侵襲性低、女性突變率高、生長抑素受體5型（SSTR5）高表達(dá)為特征。此外，USP8野生型ACTH細(xì)胞腺瘤存在USP48M415I/Y和BRAFV600E基因突變，促進(jìn)腺瘤形成。4、臨床表現(xiàn)典型癥狀：滿月臉、水牛背、向心性肥胖、皮膚紫紋、多血質(zhì)、近端肌無力、脆性骨折、非創(chuàng)傷性皮膚瘀斑、與年齡不符的骨質(zhì)疏松等。年齡異質(zhì)性：年輕患者更易出現(xiàn)生殖系統(tǒng)受累、皮膚異常、多毛和抑郁狀態(tài)，而年長患者的心血管疾病、血管栓塞事件、肌無力和骨質(zhì)疏松發(fā)生率更高。與其他疾病對(duì)比：與腎上腺庫欣綜合征相比，性欲減退、月經(jīng)紊亂和多毛在庫欣病中更多見。5、篩查與診斷5.1庫欣綜合征的篩查推薦篩查人群：1.出現(xiàn)與年齡不符的癥狀者，如高血壓和骨質(zhì)疏松。2.出現(xiàn)多種和進(jìn)行性發(fā)展的典型癥狀提示庫欣綜合征可能者，如肌病、多血質(zhì)、紫紋、瘀斑、皮膚菲薄。3.身高百分位數(shù)減低而體重增加的兒童。4.合并腎上腺意外瘤者。排除醫(yī)源性庫欣綜合征：了解有無外源性糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用史，包括口服、直腸用、吸入、外用或注射劑，尤其是含有糖皮質(zhì)激素的外用軟膏、中藥甘草和關(guān)節(jié)腔內(nèi)或神經(jīng)髓鞘內(nèi)注射劑等。5.2庫欣綜合征的定性診斷推薦檢查方法：24小時(shí)尿游離皮質(zhì)醇、午夜血或唾液皮質(zhì)醇、1mg地塞米松抑制試驗(yàn)或小劑量地塞米松抑制試驗(yàn)（2mg/d×48h）。建議至少進(jìn)行上述2項(xiàng)及以上篩查試驗(yàn)，如結(jié)果異常則高度懷疑庫欣綜合征，需要進(jìn)行下一步定性和定位檢查。其他垂體腎上腺激素評(píng)估：包括甲狀腺功能、性激素、生長激素等。5.3庫欣綜合征的鑒別診斷1）假性庫欣狀態(tài)：非腫瘤性原因引起下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸過度活躍，包括精神障礙、酗酒、肥胖、糖尿病、多囊卵巢綜合征、妊娠、營養(yǎng)不良、糖皮質(zhì)激素抵抗、皮質(zhì)醇結(jié)合球蛋白增加等。小劑量地塞米松抑制試驗(yàn)和去氨加壓素試驗(yàn)有助于鑒別假性庫欣狀2）周期性庫欣綜合征：少見且易被忽視，出現(xiàn)于8%~19%的庫欣綜合征患者。以庫欣病多見（＞50%），其次為異位ACTH綜合征（約25%）和腎上腺庫欣綜合征（10%）。診斷標(biāo)準(zhǔn)為皮質(zhì)醇波動(dòng)性分泌存在三個(gè)高峰和兩個(gè)低谷。對(duì)疑似患者，進(jìn)行臨床隨訪和重復(fù)實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)至關(guān)重要，有助于明確診斷和確認(rèn)激素分泌的波動(dòng)周期。皮質(zhì)醇分泌的谷值期有時(shí)長達(dá)數(shù)周或數(shù)月，多次連續(xù)的午夜唾液皮質(zhì)醇測(cè)定適用于需要長期監(jiān)測(cè)的周期性庫欣綜合征患者。建議在皮質(zhì)醇分泌高峰期進(jìn)行動(dòng)態(tài)試驗(yàn)和（或）巖下竇靜脈采血，避免在皮質(zhì)醇分泌谷值期進(jìn)行以減少假陰性結(jié)果的可能。5庫欣病的定位診斷(見表3)血ACTH測(cè)定：晨8:00采血，因ACTH容易降解而造成水平低下，需冰浴送檢，盡快低溫離心檢測(cè)。大劑量地塞米松抑制試驗(yàn)：48小時(shí)內(nèi)每6小時(shí)口服地塞米松2mg，于0小時(shí)和48小時(shí)測(cè)定血和（或）尿皮質(zhì)醇水平。鑒于特異性存在一定局限性，不推薦在定位診斷中單獨(dú)應(yīng)用。垂體MRI：首選垂體MRI增強(qiáng)用于腫瘤定位。應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)1.5TMRI僅能發(fā)現(xiàn)約50%微腺瘤。隨著影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展，仍有三分之一的垂體腫瘤無法檢出。垂體MRI腫瘤不可見無法作為排除庫欣病的依據(jù)。高分辨率垂體MRI的應(yīng)用會(huì)增加垂體意外瘤的檢出率，需要結(jié)合臨床進(jìn)行鑒別。雙側(cè)巖下竇靜脈采血（BIPSS）：經(jīng)巖下靜脈竇導(dǎo)管采血測(cè)定巖下竇及外周靜脈的血ACTH濃度來確認(rèn)ACTH分泌的腫瘤來源，被認(rèn)為是診斷庫欣病的金標(biāo)準(zhǔn)。BIPSS適用于ACTH依賴性庫欣綜合征，尤其臨床、生化、影像學(xué)檢查結(jié)果不一致或難以鑒別病因時(shí)。巖下竇與外周血ACTH比值基礎(chǔ)狀態(tài)下≥2.0或去氨加壓素興奮后≥3.0時(shí)，考慮庫欣病。由于ACTH分泌呈間歇性，BIPSS聯(lián)合去氨加壓素興奮能促進(jìn)ACTH分泌，進(jìn)一步采用催乳素校正有利于減少假陰性結(jié)果。催乳素校正去氨加壓素興奮后的巖下竇/外周ACTH比值＞1.3或0.8時(shí)考慮庫欣病，＜0.7或0.6時(shí)考慮異位ACTH綜合征。雙側(cè)巖下竇ACTH比值大于1.4時(shí)認(rèn)為腺瘤偏側(cè)生長，其分側(cè)定位意義相對(duì)有限，能正確定位83%的垂體微腺瘤，而MRI僅達(dá)72%。BIPSS作為有創(chuàng)傷性檢測(cè)方法，其準(zhǔn)確性與操作者經(jīng)驗(yàn)技術(shù)有關(guān)。垂體發(fā)育不良、巖下竇血管叢異常分布或置管失敗會(huì)導(dǎo)致假陰性結(jié)果。術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥如深靜脈血栓、肺栓塞、蛛網(wǎng)膜下腔出血等少見。功能影像：當(dāng)垂體MRI或BIPSS無法定位腫瘤時(shí)，正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像（PET）可作為替代方法或與垂體MRI相結(jié)合協(xié)助腫瘤定位，新型放射性示蹤劑的應(yīng)用可能有助于提供額外定位線索。68Ga-DOTATATE與生長抑素受體結(jié)合，可用于檢測(cè)異位ACTH分泌腫瘤，定位準(zhǔn)確率約為65%~75%；當(dāng)進(jìn)一步綜合18F-FDG-PET/CT掃描結(jié)果時(shí)，能定位90%異位ACTH分泌腫瘤，有助于指導(dǎo)臨床治療。鑒于慢性炎癥可能會(huì)導(dǎo)致假陽性結(jié)果，68Ga-DOTATATE掃描陽性并不能直接證實(shí)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤為ACTH的分泌來源，仍需病理明確。靶向CXCR4的68Ga-PentixaforPET/MRI可協(xié)助定位垂體ACTH瘤，靈敏度和準(zhǔn)確度為92.7%和88.6%。此外，促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素刺激的18F-FDG、11C-蛋氨酸、18F-氟乙基-L-酪氨酸可為定位腫瘤提供額外線索。由于放射性示蹤劑的衰變時(shí)間短限制了這些技術(shù)的廣泛使用，值得注意的是，不同新型放射性示蹤劑的臨床應(yīng)用價(jià)值有待進(jìn)一步確認(rèn)。6、治療6.1治療目標(biāo)-治療原發(fā)病。-實(shí)現(xiàn)皮質(zhì)醇水平正常化。-緩解體征和臨床癥狀。-治療相關(guān)合并癥。-保護(hù)垂體功能。-提高生活質(zhì)量。6.2藥物治療適用人群：1.垂體術(shù)后疾病持續(xù)或復(fù)發(fā)。2.因高齡或嚴(yán)重合并癥導(dǎo)致高手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)。3.手術(shù)治愈可能性低。4.放射治療后的橋接治療。5.垂體手術(shù)術(shù)前治療，以改善血糖和血壓并減少出血傾向。-藥物選擇：以垂體為靶點(diǎn)：直接靶向垂體ACTH分泌，抑制皮質(zhì)醇合成，針對(duì)腫瘤本身，縮小腫瘤體積。代表藥物包括帕瑞肽（靶向SSTR5受體為主）和卡麥角林（靶向多巴胺受體）。對(duì)于大腺瘤而言，是一線藥物治療方案，尤其是帕瑞肽單藥或聯(lián)合治療。-以腎上腺為靶點(diǎn)：針對(duì)腎上腺類固醇生成，有效控制高皮質(zhì)醇血癥，但對(duì)腫瘤本身無作用，也不能使HPA軸功能恢復(fù)正常。代表藥物包括奧唑司他、酮康唑、左旋酮康唑、美替拉酮、氨魯米特、米托坦等。其中，奧唑司他于2024年獲得中國藥監(jiān)部門批準(zhǔn)用于治療成人庫欣綜合征患者，用藥對(duì)肝功能影響相對(duì)較小。-以外周組織為靶點(diǎn)：對(duì)糖皮質(zhì)激素受體有高親和力，可在受體水平拮抗糖皮質(zhì)激素的作用，阻斷皮質(zhì)醇的外周效應(yīng)和緩解癥狀，代表藥物為米非司酮。米非司酮可引起糖皮質(zhì)激素的垂體負(fù)反饋被阻斷，ACTH分泌代償性增加，皮質(zhì)醇分泌并不降低，可能出現(xiàn)垂體腫瘤進(jìn)展，尤其是大腺瘤。臨床缺乏可靠的生化標(biāo)志物來監(jiān)測(cè)皮質(zhì)醇濃度，增加了因過度治療致腎上腺功能不全的風(fēng)險(xiǎn)，往往只能通過臨床癥狀來發(fā)現(xiàn)是否存在腎上腺功能不全。-聯(lián)合治療：?jiǎn)我凰幬镏委煙o效時(shí)，可考慮聯(lián)合不同作用機(jī)制的藥物從而對(duì)ACTH分泌產(chǎn)生額外和協(xié)同抑制作用，有利于有效控制高皮質(zhì)醇血癥，盡早達(dá)到生化緩解以減少不良事件。有研究報(bào)道，聯(lián)合使用酮康唑和美替拉酮，或聯(lián)合酮康唑和奧唑司他，以最大限度發(fā)揮腎上腺阻斷作用，或降低兩種藥物劑量。如腫瘤可見，可考慮酮康唑聯(lián)合帕瑞肽或卡麥角林，或帕瑞肽聯(lián)合卡麥角林，可能是合理的用藥組合。其他聯(lián)合用藥組合，包括卡麥角林、帕瑞肽和酮康唑，或酮康唑、美替拉酮和米托坦三聯(lián)療法。-劑量滴定：應(yīng)綜合臨床獲益（如表型、體重、血壓、糖代謝、生活質(zhì)量改善）和生化獲益來定義藥物應(yīng)答，而使用糖皮質(zhì)激素受體阻滯劑時(shí)，僅能根據(jù)臨床獲益來定義藥物應(yīng)答。藥物治療期間需要定期監(jiān)測(cè)藥物的有效性和耐受性。-生化應(yīng)答評(píng)估：通常進(jìn)行24小時(shí)尿游離皮質(zhì)醇和午夜皮質(zhì)醇測(cè)定來評(píng)估藥物的生化應(yīng)答（不適用于米非司酮）。如考慮藥物引起腎上腺皮質(zhì)功能不全，優(yōu)先選擇測(cè)定晨血皮質(zhì)醇。同時(shí)監(jiān)測(cè)體重、血壓、糖代謝、肌力、生活質(zhì)量等來評(píng)估臨床獲益。-治療調(diào)整：如服用最大耐受劑量2~3個(gè)月后，24小時(shí)尿皮質(zhì)醇仍持續(xù)升高時(shí)，應(yīng)考慮更換治療方法。-耐受性監(jiān)測(cè)：-啟動(dòng)治療前：評(píng)估代謝指標(biāo)、肝功能（酮康唑、左旋酮康唑、米托坦和帕瑞肽）和QT間期（酮康唑、左旋酮康唑、奧唑司他、美替拉酮、帕瑞肽和米非司酮）。-治療期間：定期監(jiān)測(cè)血鉀和血鎂（酮康唑、左旋酮康唑、奧司唑他、美替拉酮、帕瑞肽和米非司酮）、肝功能（酮康唑、左旋酮康唑、美替拉酮和帕瑞肽）和心電圖（酮康唑、左旋酮康唑、帕瑞肽和米非司酮）。如存在腎上腺皮質(zhì)功能減退時(shí)，考慮米非司酮加用地塞米松（2~4mg），而其他藥物加用氫化可的松。-密切監(jiān)測(cè)：高血壓和水腫（奧唑司他、美替拉酮、米非司酮）、痤瘡和多毛（美替拉酮、奧唑司他）、男性性功能減退（酮康唑、左旋酮康唑）、高血糖（帕瑞肽）、沖動(dòng)控制障礙（卡麥角林）。-監(jiān)測(cè)腫瘤進(jìn)展：應(yīng)用腎上腺類固醇合成抑制劑和米非司酮時(shí)，于治療啟動(dòng)后第6~12個(gè)月復(fù)查ACTH和垂體MRI，之后每年復(fù)查；應(yīng)用垂體靶向藥物時(shí)，根據(jù)基線垂體腫瘤大小決定垂體MRI的復(fù)查頻率。6.3手術(shù)治療-經(jīng)蝶竇垂體手術(shù)：被推薦為大多數(shù)庫欣病的一線治療方法。手術(shù)緩解率為65%~90%，術(shù)后疾病持續(xù)活動(dòng)狀態(tài)為3.4%~35.0%。由經(jīng)驗(yàn)豐富的垂體外科醫(yī)生進(jìn)行手術(shù)，有助于提高術(shù)后緩解率及減少并發(fā)癥的發(fā)生率，約83%微腺瘤和68%大腺瘤可獲得緩解。術(shù)后緩解與術(shù)后低水平皮質(zhì)醇、非侵襲性腺瘤、術(shù)前MRI或術(shù)中定位腫瘤、病理證實(shí)ACTH瘤、術(shù)后糖皮質(zhì)激素替代時(shí)間、神經(jīng)外科醫(yī)生經(jīng)驗(yàn)等因素有關(guān)。-術(shù)后復(fù)發(fā)評(píng)估：復(fù)發(fā)定義為在最初緩解后再次出現(xiàn)高皮質(zhì)醇血癥的臨床和生化特征。經(jīng)蝶竇垂體手術(shù)5年復(fù)發(fā)率約為10%~15%，10年增至20%~25%，或每年增長約2%。已報(bào)道復(fù)發(fā)率為5%~35%，約有一半患者于術(shù)后50個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)，一半出現(xiàn)于10年甚至更久以后。推薦庫欣病患者終身監(jiān)測(cè)復(fù)發(fā)情況。推薦于糖皮質(zhì)激素減量和HPA軸恢復(fù)時(shí)及之后每年進(jìn)行復(fù)發(fā)評(píng)估，或在臨床懷疑時(shí)提前評(píng)估，終身隨訪。通過測(cè)定午夜皮質(zhì)醇、1mg地塞米松抑制試驗(yàn)、24小時(shí)游離皮質(zhì)醇和去氨加壓素試驗(yàn)來評(píng)估復(fù)發(fā)，其中午夜唾液皮質(zhì)醇最敏感。復(fù)發(fā)患者通常首先表現(xiàn)為晝夜節(jié)律消失，然后糖皮質(zhì)激素負(fù)反饋受損，最后出現(xiàn)明顯的高皮質(zhì)醇血癥。對(duì)臨床懷疑復(fù)發(fā)患者，優(yōu)先進(jìn)行午夜血或唾液皮質(zhì)醇和1mg地塞米松抑制試驗(yàn)測(cè)定，而非24小時(shí)尿游離皮質(zhì)醇。此外，術(shù)后早期還可進(jìn)行去氨加壓素試驗(yàn)或地塞米松聯(lián)合去氨加壓素試驗(yàn)，有助于早期預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)。對(duì)結(jié)果輕微異常而無高皮質(zhì)醇血癥臨床特征者，可考慮重復(fù)檢查，密切監(jiān)測(cè)確認(rèn)，同時(shí)積極治療合并癥。術(shù)后未出現(xiàn)低皮質(zhì)醇血癥（晨血皮質(zhì)醇谷值＞2μg/dL）或初次手術(shù)后出現(xiàn)延遲生化緩解患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。其他預(yù)測(cè)因素包括再次手術(shù)、腫瘤直徑＞10mm、海綿竇侵犯、術(shù)后糖皮質(zhì)激素替代時(shí)長（＞1年）?？深A(yù)測(cè)侵襲性腺瘤行為的病理特征包括Ki67指數(shù)＞3%和Crooke細(xì)胞腺瘤，有助于識(shí)別復(fù)發(fā)高風(fēng)險(xiǎn)患者。惡性和轉(zhuǎn)移極為罕見。6.4放射治療-適用人群：術(shù)后疾病持續(xù)或復(fù)發(fā)狀態(tài)或侵襲性腫瘤的輔助治療。對(duì)于手術(shù)高風(fēng)險(xiǎn)或拒絕手術(shù)患者，也可作為主要治療方法。-療效：立體定向放射治療的生化緩解率約為50%~65%，90%患者的腫瘤得到控制，于3~4年后發(fā)揮最大功效。要求腫瘤與視交叉間的距離至少為3~5mm，視交叉劑量＜8Gy，以避免治療損傷。主要不良反應(yīng)包括垂體功能減退癥（5年內(nèi)35%~60%）、視神經(jīng)病變（1%~2%）、其他顱神經(jīng)病變（2%~4%），繼發(fā)性腦腫瘤罕見。-監(jiān)測(cè)：所有接受放射治療的患者需要終身監(jiān)測(cè)垂體激素功能，包括甲狀腺功能、性激素和生長激素；同時(shí)監(jiān)測(cè)腫瘤進(jìn)展情況，包括ACTH測(cè)定和定期復(fù)查垂體MRI。鑒于放射治療起效時(shí)間通常為6個(gè)月及以上，等待起效前多需要藥物橋接治療來控制高皮質(zhì)醇增多癥。應(yīng)用降低高皮質(zhì)醇血癥藥物治療期間，每隔6~12個(gè)月停藥，以評(píng)估放射療效和疾病緩解情況。放射治療后，約2/3的患者出現(xiàn)垂體功能減退，應(yīng)至少每年檢測(cè)1次垂體功能。7、隨訪-術(shù)后緩解評(píng)估和替代治療：-手術(shù)緩解定義：術(shù)后出現(xiàn)腎上腺功能不全且需要糖皮質(zhì)激素替代。-緩解標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)后低水平的血清皮質(zhì)醇水平，以＜5μg/dL(＜138nmol/L)或＜2μg/dL(＜50nmol/L)作為切點(diǎn)。于術(shù)后即刻血清皮質(zhì)醇（術(shù)后第1天）或術(shù)后7~10天內(nèi)連續(xù)監(jiān)測(cè)的血清皮質(zhì)醇谷值來確定緩解。-早期預(yù)測(cè)因素：術(shù)后1周內(nèi)低水平的晨血清皮質(zhì)醇（＜2μg/dL）、24小時(shí)尿游離皮質(zhì)醇（＜20μg/24h）、ACTH水平（＜5pg/mL）或午夜唾液皮質(zhì)醇。-術(shù)后評(píng)估：術(shù)后停用糖皮質(zhì)激素狀態(tài)下，每隔6小時(shí)測(cè)定血清皮質(zhì)醇和ACTH水平直至72小時(shí)以評(píng)估緩解情況。如臨床狀態(tài)不穩(wěn)定或藥物干擾，待情況改善后于停用糖皮質(zhì)激素24小時(shí)后重新評(píng)估。緩解期患者需要同時(shí)測(cè)定垂體其他激素以明確有無垂體功能減退，及時(shí)進(jìn)行替代治療。-術(shù)后復(fù)發(fā)評(píng)估：復(fù)發(fā)定義為在最初緩解后再次出現(xiàn)高皮質(zhì)醇血癥的臨床和生化特征。經(jīng)蝶竇垂體手術(shù)5年復(fù)發(fā)率約為10%~15%，10年增至20%~25%，或每年增長約2%。已報(bào)道復(fù)發(fā)率為5%~35%，約有一半患者于術(shù)后50個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)，一半出現(xiàn)于10年甚至更久以后。推薦庫欣病患者終身監(jiān)測(cè)復(fù)發(fā)情況。推薦于糖皮質(zhì)激素減量和HPA軸恢復(fù)時(shí)及之后每年進(jìn)行復(fù)發(fā)評(píng)估，或在臨床懷疑時(shí)提前評(píng)估，終身隨訪。通過測(cè)定午夜皮質(zhì)醇、1mg地塞米松抑制試驗(yàn)、24小時(shí)游離皮質(zhì)醇和去氨加壓素試驗(yàn)來評(píng)估復(fù)發(fā)，其中午夜唾液皮質(zhì)醇最敏感。8、合并癥綜合管理-合并癥：庫欣病患者往往存在多種合并癥，包括代謝綜合征（糖尿病、高脂血癥和高血壓）、骨病（骨質(zhì)疏松和骨折）、精神疾?。ㄖ囟纫钟簦?、血栓栓塞、生長激素缺乏癥，以及感染和皮膚疾?。畀?、多毛癥和脫發(fā)）。-管理時(shí)機(jī)：合并癥的管理時(shí)機(jī)應(yīng)同時(shí)甚至早于庫欣病本身治療。-長期監(jiān)測(cè)和管理：盡管庫欣綜合征的長期緩解有助于改善合并癥，但有時(shí)無法獲得普遍治愈。長期緩解患者的高血壓治愈率為36%~75%，其患病率仍高于健康對(duì)照組；糖尿病或糖耐量受損的治愈率為56%~83%，血脂異常為23%~60%，肥胖為44%~60%，平均緩解時(shí)間為4.1~11.2年。因此，強(qiáng)調(diào)對(duì)合并癥進(jìn)行終身監(jiān)測(cè)和適當(dāng)管理，以改善健康，提升生活質(zhì)量。9、現(xiàn)狀和展望-診斷和治療挑戰(zhàn)：庫欣病臨床表現(xiàn)多樣，診斷和治療極具挑戰(zhàn)性，需要準(zhǔn)確診斷和謹(jǐn)慎選擇治療方法，并對(duì)相關(guān)合并癥進(jìn)行積極管理，以優(yōu)化療效。-多學(xué)科協(xié)作：庫欣病的定性和定位診斷往往需要綜合臨床癥狀且聯(lián)合多項(xiàng)檢查共同決策。治療最終目標(biāo)是控制皮質(zhì)醇過度分泌，防止復(fù)發(fā)，改善生活質(zhì)量。因此，強(qiáng)調(diào)原發(fā)病和相關(guān)合并癥的早診早治和長期隨訪，強(qiáng)化內(nèi)分泌科的全程管理與多學(xué)科團(tuán)隊(duì)協(xié)作，對(duì)于減少致死致殘率有著重要意義。-未來方向：不斷優(yōu)化診斷流程、尋找和鑒定疾病活動(dòng)特異性的標(biāo)志物、開發(fā)耐受性更好更有效的新型藥物和積極控制高皮質(zhì)醇血癥的探索仍任重道遠(yuǎn)。
血皮質(zhì)醇節(jié)律測(cè)定的方法和意義血皮質(zhì)醇節(jié)律測(cè)定的方法和意義今天我們一起來學(xué)習(xí)一下如何解讀血皮質(zhì)醇節(jié)律。一、背景我們知道，腎上腺是人體重要的內(nèi)分泌器官。腎上腺的結(jié)構(gòu)可以分為兩個(gè)主要部分：皮質(zhì)和髓質(zhì)。腎上腺皮質(zhì)又分為：球狀帶、束狀帶和網(wǎng)狀帶。???皮質(zhì)醇(CS)由腎上腺皮質(zhì)束狀帶所分泌，在血液中以結(jié)合態(tài)和游離態(tài)2種形式存在。游離態(tài)的CS僅占10%左右，具有生物活性，并可從腎臟濾過；結(jié)合態(tài)的CS主要與皮質(zhì)醇結(jié)合球蛋白(CBG)相結(jié)，少量與白蛋白結(jié)合，無生物活性，不被肝細(xì)胞破壞，也不能從腎小球?yàn)V過。血漿CS的測(cè)定主要用于皮質(zhì)醇增多癥的診斷以及腎上腺皮質(zhì)功能狀態(tài)的評(píng)估。???二、測(cè)定方式???使用普通試管采集血樣，采集早晨8時(shí)的血樣時(shí)，患者需空腹；采集下午4時(shí)和凌晨的血樣時(shí)，應(yīng)保證采血前2-3h患者未進(jìn)食和飲水。采用放射免疫方法。???三、正常節(jié)律及參考值范圍??血CS在24h內(nèi)呈現(xiàn)夜節(jié)律變化，上午8時(shí)濃度最高，午夜12時(shí)濃度最低，兩者比值>2。男女無顯著性差異。???上午8時(shí)CS濃度參考值：165~441nmol/L(7.6-12.4ug/dL)。???下午4時(shí)CS濃度參考值：55~248nmol/L(2.8~6.6ug/dL)。???午夜12時(shí)CS濃度參考值：55-138nmol/L(2.3~4.7ug/dL)。??????四、注意事項(xiàng)1.影響測(cè)量結(jié)果的因素較多，患者采血前禁服濃茶、咖啡、有色飲料，并避免情緒波動(dòng)等應(yīng)激狀態(tài)。對(duì)于門診患者，一般采集其安靜狀態(tài)下空腹早晨8時(shí)及下午4時(shí)的靜脈血，對(duì)于住院患者，可采集其早晨8時(shí)及午夜?12時(shí)的靜脈血。???2.檢查前避免應(yīng)用某些藥物，如糖皮質(zhì)激素、苯妥英鈉、復(fù)方氨苯蝶啶、阿司匹林及吩噻嗪類抗精神失常藥以及口服避孕藥，以免影響檢查結(jié)果。???3.盲人、值夜班者、睡眠不佳者正常晝夜節(jié)律消失，不應(yīng)視為異常。???4.血漿游離CS濃度一般與總皮質(zhì)醇相平行，但在CBG下降或大手術(shù)后(尤其是心臟手術(shù)后)血游離CS可顯著升高(術(shù)后血CBG明顯下降)。五、臨床評(píng)估???(一)生理性升高???正常妊娠、單純性肥胖、非嗜酒者飲酒過量、口服避孕藥、接受雌激素治療、疼痛、精神刺激等導(dǎo)致的應(yīng)激狀態(tài)，可使血漿濃度升高。但晝夜節(jié)律正常，屬于生理學(xué)變異。???(二)病理性升高???CS病理性升高稱為皮質(zhì)醇增多癥(又稱Cushing綜合征)，血CS水平升高，正常晝夜節(jié)律紊亂，夜間CS水平也較高，分為以下幾種：???1.原發(fā)性皮質(zhì)醇增多癥：如腎上腺皮質(zhì)腺瘤或癌等原因所致腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)，分泌皮質(zhì)醇增多。???2.繼發(fā)性皮質(zhì)醇增多癥：如腦垂體腺瘤、下丘腦-垂體功能紊亂、異源性ACTH分泌綜合征等，燕麥細(xì)胞型肺癌和胰、甲狀腺、卵巢、大腸、膽囊、乳腺、縱隔等處癌組織具有分泌ACTH的功能，致體內(nèi)ACTH水平升高，腎上腺皮質(zhì)分泌CS增多。???3.非特異性增多：在應(yīng)激狀態(tài)下，血漿CS水平比正常升高2~4倍，且夜間水平無下降，無晝夜節(jié)律，見于急性感染、中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤及炎癥、顱內(nèi)壓升高、肢端肥大癥、癌癥、充血性心力衰竭(特別是右心衰竭)、肝損傷、腎血管性高血壓，以及抑郁癥、焦慮癥、乙醇相關(guān)性Cushing綜合征等。???(三)生理性降低???某些藥物如水楊酸鈉、苯妥英鈉等，可使血CBG減少，致血漿總CS水平降低，但游離CS水平無下降，且晝夜節(jié)律正常。??(四)病理性降低???1.原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退，也稱艾迪生病(Addison病)：多因腎上腺結(jié)核、自身免疫性腎上腺萎縮、轉(zhuǎn)移性腎上腺腫瘤、手術(shù)切除等破壞腎上腺，導(dǎo)致CS分泌減少。???2.繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退：如因顱內(nèi)腫瘤壓迫、腦缺血壞死、顱腦手術(shù)、放療等，致下丘腦-垂體功能紊亂，垂體分ACTH水平下降，腎上腺分泌CS減少。???(五)其他???1.臨床上常以血CS和24h尿游離CS作為篩查腎上腺皮質(zhì)功能異常的首選指標(biāo)，也可作為ACTH、CRH興奮試驗(yàn)的觀察指標(biāo)。???2.由于CS在血液中以結(jié)合態(tài)和游離態(tài)2種形式存在(結(jié)合態(tài)的CS濃度受到CBG濃度的影響：游離態(tài)的CS僅占10%左右，具有生物活性)。因此，血游離CS更能反映出腎上腺皮質(zhì)分泌CS的功能。血游離CS測(cè)定的意義與總CS相同，但檢測(cè)血游離CS的技術(shù)較復(fù)雜，臨床上大多數(shù)仍采用血CS作為評(píng)估指標(biāo)。來源一程醫(yī)學(xué)路
一文了解庫欣綜合征如需進(jìn)一步咨詢，可線上或線下咨詢周林醫(yī)生：1、線上問診：微信上搜索“好大夫在線”，點(diǎn)擊進(jìn)入主頁面后搜索“周林”，點(diǎn)擊“申請(qǐng)服務(wù)”，點(diǎn)擊“在線問診”，周醫(yī)生將在1小時(shí)左右回復(fù)您。2、線下問診：上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院南部（瞿溪路500號(hào)），每周三下午“泌尿外科普通門診”。庫欣綜合征是一種身體產(chǎn)生過多皮質(zhì)醇的疾病。皮質(zhì)醇是一種由腎上腺產(chǎn)生的類固醇。皮質(zhì)醇是日常生活所必需的，有助于身體應(yīng)對(duì)壓力事件，調(diào)節(jié)睡眠-覺醒周期，并有助于調(diào)節(jié)身體對(duì)炎癥的反應(yīng)。大腦的一個(gè)特殊部分稱為垂體，它會(huì)產(chǎn)生一種稱為促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)的激素，控制腎上腺皮質(zhì)醇的釋放。雖然皮質(zhì)醇對(duì)生命至關(guān)重要，但持續(xù)高水平的皮質(zhì)醇會(huì)損害整個(gè)身體。庫欣綜合征的主要病因是促腎上腺皮質(zhì)激素依賴性疾病（人體產(chǎn)生過多的促腎上腺皮質(zhì)激素，進(jìn)而增加皮質(zhì)醇的產(chǎn)生）、促腎上腺皮質(zhì)激素非依賴性疾?。I上腺產(chǎn)生過多的皮質(zhì)醇，因此促腎上腺皮質(zhì)激素水平較低）和醫(yī)源性疾?。ɑ颊叻锰幏筋惞檀迹?。處方類固醇稱為糖皮質(zhì)激素，如潑尼松，用于治療接受移植或患有類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、哮喘或炎癥性腸病等疾病的患者。即使患者服用的類固醇劑量適合其病情，他們也可能患上庫欣綜合征。促腎上腺皮質(zhì)激素依賴性疾病和促腎上腺皮質(zhì)激素非依賴性疾病可能由以下原因引起：ACTH依賴性疾病：垂體腺瘤（又稱庫欣?。┰谶@種情況下，小腫瘤會(huì)導(dǎo)致促腎上腺皮質(zhì)激素分泌增加。垂體腺瘤是庫欣綜合征最常見的病因，約占70%的病例。異位促腎上腺皮質(zhì)激素分泌腫瘤這種罕見疾病是指垂體以外的腫瘤產(chǎn)生過多的促腎上腺皮質(zhì)激素。此類腫瘤最常見于肺和胸腺，但也見于甲狀腺、卵巢、腎上腺和肝臟。ACTH非依賴性疾病在這種情況下，要么是兩個(gè)腎上腺都過度活躍，要么是腎上腺腫瘤導(dǎo)致皮質(zhì)醇分泌過多。大約30%的庫欣綜合征是由腎上腺腫瘤引起的。雖然大多數(shù)此類腫瘤都是良性的，但它們很少會(huì)是腎上腺癌。體征和癥狀庫欣綜合征會(huì)影響身體的許多不同器官并引起各種癥狀：體征：“月亮臉”——臉部變得圓潤背部脂肪墊或“水牛背”——在頸部底部形成的脂肪堆體重增加——尤其是腹部，而手臂和腿變得瘦弱體毛增多——尤其是手臂、臉部和肚臍周圍皮膚變薄粉刺容易瘀傷腿部腫脹腹部和腿部出現(xiàn)紫色妊娠紋臉頰始終紅潤癥狀：糖尿病——高血糖高血壓情緒變化——許多患者感到“亢奮”，而另一些人則出現(xiàn)突然的情緒波動(dòng)肌肉無力月經(jīng)周期不規(guī)律值得注意的是，雖然體重增加是庫欣綜合征的常見癥狀，但庫欣綜合征本身卻很少導(dǎo)致體重增加。此外，許多癥狀都是非特異性的（即可能由庫欣綜合征以外的其他問題引起），如果您有這些癥狀，并不一定意味著您患有庫欣綜合征。最后，一些皮質(zhì)醇過多但沒有典型體征或癥狀的患者可能患有亞臨床庫欣綜合征，應(yīng)與典型庫欣綜合征患者接受類似治療。診斷庫欣綜合征患者會(huì)產(chǎn)生過多的皮質(zhì)醇，并且在服用人工類固醇藥丸后不會(huì)降低皮質(zhì)醇水平。有多種方法可以判斷患者是否產(chǎn)生過多的皮質(zhì)醇：低劑量地塞米松抑制試驗(yàn)-該試驗(yàn)涉及晚上11點(diǎn)服用含有1毫克地塞米松（人工類固醇）的藥丸，然后在第二天早上8點(diǎn)檢查血液皮質(zhì)醇水平。如果水平?jīng)]有下降（即沒有抑制），則表明皮質(zhì)醇分泌過量。24小時(shí)尿液皮質(zhì)醇水平——該測(cè)試包括收集患者一整天的尿液并測(cè)量總體皮質(zhì)醇水平唾液皮質(zhì)醇——這項(xiàng)測(cè)試包括在睡覺前用特殊的棉簽擦拭口腔內(nèi)部，并測(cè)量唾液中的皮質(zhì)醇水平一旦確診為庫欣綜合征，下一步就是找出病因——是腎上腺腫瘤（腎上腺庫欣綜合征）、垂體腫瘤（庫欣?。┻€是身體其他部位的腫瘤（異位促腎上腺皮質(zhì)激素腫瘤）。會(huì)檢測(cè)血液中的促腎上腺皮質(zhì)激素水平以幫助確定病因。如果促腎上腺皮質(zhì)激素水平偏高或正常，則病因是垂體腫瘤或異位促腎上腺皮質(zhì)激素腫瘤。通常會(huì)進(jìn)行腦部MRI檢查以查看是否有垂體瘤。如果結(jié)果為陰性，則會(huì)進(jìn)行一項(xiàng)稱為下巖竇取樣的特殊檢查。該檢查包括通過腹股溝的小針將導(dǎo)管送入來自垂體的靜脈，并測(cè)量血液樣本以查看是否分泌增加。如果促腎上腺皮質(zhì)激素水平較低或受到抑制，則原因可能是腎上腺腫瘤，需要進(jìn)行腹部CAT掃描或MRI檢查，以查看是否有一個(gè)或兩個(gè)腎上腺受到影響。治療庫欣?。创贵w瘤）患者通?；加辛夹阅[瘤，需要由神經(jīng)外科醫(yī)生切除。這種手術(shù)通常通過患者的鼻子進(jìn)行，稱為經(jīng)蝶竇手術(shù)。如果手術(shù)無法治愈患者，其他療法（如定向放射治療（即伽瑪?shù)叮┛赡軙?huì)成功。如果手術(shù)、放射和藥物無法控制庫欣病，則可能需要切除兩側(cè)腎上腺?；加杏赡I上腺腫瘤引起的庫欣綜合征的患者通?？梢酝ㄟ^切除一個(gè)或兩個(gè)腎上腺來治愈，具體取決于受累的是哪個(gè)腎上腺。幾乎所有這些手術(shù)都可以使用微創(chuàng)技術(shù)完成，例如腹腔鏡檢查（即做3或4個(gè)非常小的切口并使用小型照相機(jī)和特殊儀器）。（參見腎上腺手術(shù)）在由一個(gè)腎上腺功能亢進(jìn)引起的庫欣綜合征中，另一個(gè)腎上腺會(huì)暫時(shí)關(guān)閉，因?yàn)檫@個(gè)亢進(jìn)的腺體正在“做所有的工作”。這個(gè)腺體需要一段時(shí)間才能“醒來”并再次開始產(chǎn)生皮質(zhì)醇。在切除一個(gè)患病腎上腺的手術(shù)期間和手術(shù)后，患者可能會(huì)通過靜脈注射和藥丸接受額外的類固醇，直到另一個(gè)腎上腺重新開始工作。這種類固醇劑量將隨著時(shí)間的推移慢慢降低，直到可以安全停止。切除雙側(cè)腎上腺的患者還將在手術(shù)室接受類固醇治療，并且需要終生服用類固醇藥丸。