復旦大學附屬華東醫(yī)院

公立三甲綜合醫(yī)院

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疾病： 藥物性皮炎
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重癥藥疹的治療進展重癥藥疹(severecutaneousadversedrugreactions，SCAＲs)是嚴重的藥物不良反應，包括重癥多形紅斑型藥疹(Steven－Johnsonsyndrome，SJS)、大皰性表皮壞死松解型藥疹又名中毒性表皮壞死松解癥(toxicepidermalnecrolysis，TEN)、急性泛發(fā)性發(fā)疹型膿皰病(acutegeneralizedexanthematouspustulosis，AGEP)、藥物超敏反應綜合征(drughypersensitivitysyndromeordrugreactionwitheosinophiliaandsystemicsymptoms，DＲESS)。近年來，又將泛發(fā)性大皰性固定型藥疹(generalizedbullousfixeddrugeruptions，GBFDE)歸為重癥藥疹的一個類型。?重癥藥疹雖然發(fā)病率較低，但重癥藥疹患者往往病情重、進展快，死亡率較高，尤其是TEN和DＲESS的死亡率極高，其中TEN的死亡率高達20%～30%。除常見的藥物外，一些新的致敏藥物被報道，如降壓藥物(大麻二酚、氫氯噻嗪)，抗真菌藥物(灰黃霉素、特比萘芬)，非甾體抗芳香化酶(來曲唑)等。重癥藥疹的治療：1停用可疑致敏藥物和對癥支持治療?所有的藥疹疑似患者，一經(jīng)診斷，應立即停用可疑致敏藥物，同時加強營養(yǎng)等支持療法。由于重癥藥疹患者皮損面積較大，導致水分散失快，蛋白大量流失，易繼發(fā)皮膚感染，因此在治療時應注意水電解質(zhì)平衡、皮損護理、防治繼發(fā)感染，特別要注意加強腔口部位比如眼睛、口腔、鼻腔及外陰的護理，避免感染和局部粘連。除皮膚損害之外，因重癥藥疹可累及各個內(nèi)臟系統(tǒng)，臨床應密切關注患者相關檢驗、檢查結果，防治并發(fā)癥。?2糖皮質(zhì)激素?糖皮質(zhì)激素仍然是治療重癥藥疹的一線用藥。?一方面，糖皮質(zhì)激素具有抗炎、免疫抑制的作用，能抑制免疫活性細胞引起的炎性反應;能抑制轉(zhuǎn)錄因子(NF－κB)活化，從而抑制免疫反應、嗜酸細胞增殖、炎性因子的產(chǎn)生、釋放及抗體的產(chǎn)生。另一方面，大劑量糖皮質(zhì)激素能夠抑制T細胞誘導的角質(zhì)形成細胞的凋亡。因此，早期足量系統(tǒng)使用糖皮質(zhì)激素，對病情的轉(zhuǎn)歸和預后有益，是目前治療重癥藥疹最重要的方法之一。然而，糖皮質(zhì)激素的使用劑量及使用時機仍存在爭議。鑒于長期使用糖皮質(zhì)激素會產(chǎn)生多種不良反應，因此使用激素時應監(jiān)測血糖、血壓等指標的變化、調(diào)節(jié)胃腸道功能、糾正水電解質(zhì)紊亂，并根據(jù)病情選擇是否使用糖皮質(zhì)激素及最佳使用劑量。?3靜脈注射免疫球蛋白(IVIg)?當患者使用了較大量糖皮質(zhì)激素仍不能滿意控制病情或出現(xiàn)激素不良反應時，可同時使用靜脈注射免疫球蛋白(IVIg)。IVIg能通過阻斷Fas－FasL結合，中斷細胞凋亡的信號傳導，從而阻止藥物誘導的角質(zhì)形成細胞壞死。另外，Ig還可與循環(huán)免疫復合物結合成不溶性復合物，從而被網(wǎng)狀內(nèi)皮及時清除;并結合特異性B細胞受體，使其功能下調(diào)，減少致病性抗體合成。在疾病的初期大劑量糖皮質(zhì)激素能快速控制病情。但單純應用大劑量糖皮質(zhì)激素不會減少疾病的恢復時間，聯(lián)合免疫球蛋白治療則能夠減低糖皮質(zhì)激素用量，縮短住院時間，顯著提高治愈率。?4血液凈化?常用于治療重癥藥疹的血漿凈化療法為血漿置換、血液灌流。輔助血漿置換治療后對重癥藥疹患者有較好的療效，血漿置換后，患者血清的白細胞介素(2、6)、TNF－α、INF－γ，F(xiàn)asL和毒素降低。患者的血常規(guī)、肝腎功能均會有改善，明顯降低了最大糖皮質(zhì)激素的控制用量。一項前瞻性研究結果顯示與糖皮質(zhì)激素和(或)IVIg相比，血漿置換作為一線治療策略在降低TEN患者的死亡率及縮短重癥監(jiān)護病房住院時間方面具有明顯優(yōu)勢。然而，他們同時發(fā)現(xiàn)與單獨血漿置換的效果相比，血漿置換聯(lián)合IVIg和(或)糖皮質(zhì)激素可能并沒有優(yōu)勢。血液凈化可有效清除致病因子，加快皮膚和多個器官愈合和恢復，改善預后。因此，早期連續(xù)性血液凈化治療重癥藥疹是一種安全而有效的臨床方法。但由于治療費用昂貴，目前難以在醫(yī)院大規(guī)模推廣這種療法，并且血液凈化是單獨使用還是聯(lián)合IVIg和(或)糖皮質(zhì)激素更有益于重癥藥疹患者還需更多隨機對照研究的支持。?5生物制劑?5．1TNF因子拮抗劑?TNF－α引起重癥藥疹爆發(fā)的發(fā)生機制有以下幾個方面:?①當藥物被吸收到體內(nèi)，激活特異性T淋巴細胞分泌TNF－α，刺激角質(zhì)細胞和內(nèi)皮細胞并介導了皮膚、黏膜的免疫反應;?②TNF－α介導IV型變態(tài)反應;?③在TEN中，TNF－α可以通過激活誘導型一氧化氮合酶在FasL介導的角化細胞凋亡過程中發(fā)揮作用。并且創(chuàng)傷越重，TNF－α水平越高，因此可以通過抑制TNF－α來控制損傷。國內(nèi)外均有使用TNF－α拮抗劑成功治療重癥藥疹的報道。最近的研究發(fā)現(xiàn)SJS/TEN患者具有高水平的CTL(一種特異性T細胞)相關細胞因子，趨化因子或細胞毒性蛋白，包括TNF－α和顆粒溶素。雖然使用依那西普和糖皮質(zhì)激素治療SJS/TEN患者有類似的死亡率，但經(jīng)依那西普治療的患者的皮膚愈合時間比糖皮質(zhì)激素短。TNF－α、顆粒溶素、調(diào)節(jié)性T細胞、可誘導的一氧化氮及TNF－α介導的IV型變態(tài)反應均在SJS/TEN發(fā)病過程中起了至關重要的作用，直接或間接誘導角質(zhì)細胞死亡。SJS/TEN患者在使用TNF－α拮抗劑后顆粒溶素、TNF－α的濃度顯著降低。與傳統(tǒng)的系統(tǒng)應用糖皮質(zhì)激素療法相比，TNF－α拮抗劑對中度至重度CTL介導的SCAＲ患者的皮膚愈合時間較短，胃腸道不良反應的發(fā)生率較低。皮膚完全愈合的時間越長，感染的風險越高，這是導致死亡的常見原因，并且會增加總住院時間。因此，TNF－α拮抗劑在縮短皮膚愈合時間這一獲益上顯得尤為重要。此外，系統(tǒng)應用糖皮質(zhì)激素的常見不良反應如上消化道出血，而依那西普則很少見。但依那西普也可能發(fā)生其他不良反應，由于TNF－α抑制劑的免疫抑制功能，因此認為繼發(fā)感染是較嚴重的。但是，尚無任何隨機對照試驗證實對SJS/TEN患者使用TNF－α抑制劑會增加感染風險。另外，高血壓、高血糖、惡性腫瘤等也是能否使用TNF－α抑制劑的重要問題。由于TNF－α在SJS/TEN的發(fā)病過程中發(fā)揮了重要作用，所以目前關于TNF－α拮抗劑應用于重癥藥疹的治療的報道主要集中在對SJS/TEN的療效上。?目前來看，TNF－α抑制劑是一種安全有效的SJS/TEN治療藥物，抗TNF－α生物制劑將來可能會作為CTL介導的SCAＲ的一種有效藥物。?5．2美泊利單抗?美泊利單抗(抗IL－5抗體)已被證明可用于其他嗜酸粒細胞疾病，例如嗜酸性粒細胞增多綜合征，嚴重嗜酸性粒細胞性哮喘等。而DＲESS患者常伴有嗜酸細胞的增高或異常淋巴細胞的出現(xiàn)。因此美泊利單抗用于治療嗜酸細胞增多的DＲESS可能具有較好的療效。?5．3奧馬珠單抗?一例應用奧馬珠單抗(抗IgE抗體)治療TEN的研究監(jiān)測了患者使用奧馬珠單抗前后免疫球蛋白(Ig)的變化，在使用奧馬珠單抗后CＲP、ECP(嗜酸性陽離子肽)、IgA、IgM、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA和IgM水平明顯降低。并且患者的紅斑、水腫和黏膜癥狀減輕，因此，猜測ECP在TEN的免疫反應中可能起著重要作用。但目前缺乏更多的證據(jù)證明奧馬珠單抗對重癥藥疹患者的治療有積極作用。?6免疫抑制劑?6．1環(huán)孢素A?環(huán)孢素能干預Fas－FasL結合、抑制TNF－α分泌、抑制CD8+細胞毒性T細胞發(fā)揮抗凋亡作用。環(huán)孢素A能否作為重癥藥疹的治療手段之一，還需大量的臨床證據(jù)支持。?6．2環(huán)磷酰胺?環(huán)磷酰胺(CTX)是一種細胞周期非特異性免疫抑制藥，對機體的細胞免疫和體液免疫均有抑制作用。有研究表明大劑量環(huán)磷酰胺沖擊治療既能抑制KT4細胞，又能降低OKT8的活性，并抑制抗體產(chǎn)生，通過抑制細胞介導的毒性及抑制核因子(NF)－kB的下調(diào)阻止角質(zhì)形成細胞凋亡，這可能是它治療重癥藥疹的重要機制之一。但應用環(huán)磷酰胺治療重癥藥疹的案例并不多。7預防?經(jīng)多年的研究發(fā)現(xiàn)，人類白細胞抗原基因的表達與某些藥物引起的重癥藥疹的發(fā)病有關。據(jù)報道，卡馬西平誘導的DＲESS與HLA－B15∶02等位基因有關。美國食品藥品管理局(FDA)于2007年12月12日發(fā)布通知，“HLA－B1502等位基因陽性者服用卡馬西平可能發(fā)生嚴重的皮膚不良反應”，建議臨床醫(yī)生在應用卡馬西平之前，對患者進行HLA－B1502等位基因篩查，這將有助于提高卡馬西平用藥安全性，降低DＲESS的發(fā)生率。此外，氨苯砜和別嘌醇誘發(fā)DＲESS分別與HLA－B13:01和HLA－B58∶01等位基因有關，奧卡西平誘發(fā)重癥藥疹可能與HLA－A31:01有關，HLAB62可能是哌拉西林/他唑巴坦引起藥物不良反應的危險因素等。因此，用藥前對患者進行相關基因檢測可能有助于預防重癥藥疹的發(fā)生。
認識藥物超敏反應綜合征一、什么是藥物超敏反應綜合征？??藥物超敏反應綜合征又稱伴嗜酸性粒細胞增多和系統(tǒng)癥狀的藥物反應，是一種少見且可危及生命的藥品不良反應，其特征是潛伏期較長，伴皮疹、血液系統(tǒng)異常和內(nèi)臟損害。發(fā)病率不詳，致死率較高。二、可能引起藥物超敏反應綜合征常見藥物有哪些？??可引起藥物超敏反應綜合征的常見致敏藥物包括抗癲癇藥物（卡馬西平、苯巴比妥、苯妥英鈉、拉莫三嗪）、抗生素（β內(nèi)酰胺類、磺胺類、抗結核病藥、四環(huán)素、氨苯砜、米諾環(huán)素）、阿巴卡韋、奈韋拉平、解熱鎮(zhèn)痛藥（布洛芬）、別嘌醇和柳氮磺吡啶等。三、發(fā)生藥物超敏反應綜合征藥物，常見表現(xiàn)有哪些？??潛伏期長是藥物超敏反應綜合征特征之一，皮膚癥狀一般于服用致敏藥物后2～6周出現(xiàn)。早期皮損多為泛發(fā)的麻疹樣斑疹或斑丘疹，也可為濕疹樣或蕁麻疹樣，少數(shù)可出現(xiàn)無菌性膿皰和紫癜等損害，嚴重者可出現(xiàn)類似剝脫性皮炎、Stevens-Johnson綜合征、中毒性表皮壞死松解癥等皮損。約25%的患者可出現(xiàn)面部、眼瞼和/或手部水腫。還可能出現(xiàn)發(fā)熱、淋巴結腫大等。四、懷疑發(fā)生藥物超敏反應綜合征，怎么辦？??患者遇到服藥后出現(xiàn)發(fā)熱、面頸部或手足部特征性水腫性紅斑、淋巴結腫大、內(nèi)臟器官受累和嗜酸性粒細胞升高時，應高度懷疑藥物超敏反應綜合征。??及時就醫(yī)，早期診斷和停用致敏藥物對改善患者的預后至關重要。特別注意的是避免經(jīng)驗性使用抗生素或非甾體抗炎藥，因為藥物間交叉反應可能加重臨床癥狀或使其復雜化。?
7.8世界過敏性疾病日｜一文解析重癥藥疹——SJS/TEN與DRESS的異同每年的7月8日是世界過敏性疾病日，由世界變態(tài)反應組織（WAO）聯(lián)合各國變態(tài)反應機構共同發(fā)起，旨在提高公眾對過敏性疾病的認識，并促進預防措施的實施。過敏性疾病在全球范圍內(nèi)影響著大量人口，據(jù)WAO的流行病學調(diào)查顯示，30個國家的總?cè)丝谥杏?2%的人患有過敏性疾病，包括過敏性鼻炎、哮喘、結膜炎、濕疹、食物過敏、藥物過敏等。重癥藥疹是一種特別嚴重的藥物反應，其特點是病情發(fā)展迅速、皮損廣泛，并伴有全身中毒癥狀及內(nèi)臟受累。重癥藥疹包括Stevens-Johnson綜合征/中毒性表皮壞死松解癥（SJS/TEN）、藥物超敏反應綜合征（DIHS或DRESS）和急性泛發(fā)性發(fā)疹性膿皰?。ˋGEP）等亞型。在世界過敏性疾病日之際，得碼學苑特別介紹SJS/TEN和DRESS這兩種重癥藥疹的異同點，以增進公眾對這些嚴重藥物反應的理解和認識。01?定義SJS/TEN是由藥物引起的皮膚黏膜反應，表現(xiàn)為水皰、泛發(fā)性表皮松解，可伴有多系統(tǒng)受累，超過90％患者累及黏膜，且通常累及≥2處不同部位[1]。SJS/TEN代表一組疾病譜，SJS為輕型（表皮松解面積＜10％體表面積），TEN為重型（表皮松解面積＞30％體表面積），介于兩者間為重疊型SJS-TEN。藥物超敏反應綜合征（DIHS/DRESS)是一種罕見致命的全身性藥物過敏反應，表現(xiàn)為廣泛皮疹伴內(nèi)臟器官受損、淋巴結腫大、嗜酸性粒細胞和異型淋巴細胞增多[2]。臨床表現(xiàn)多樣，病程遷延，停用致病藥物后病情仍可繼續(xù)加重。02?病因及發(fā)病機制SJS/TEN發(fā)病與藥物和機體遺傳背景相關，25％～33％病例不能明確歸因于某一藥物，常見藥物包括抗驚厥藥、抗抑郁藥、磺胺類藥、非甾體抗炎藥、抗感染藥物及靶向藥物，此外感染、疫苗接種、全身疾病、造影劑、植物和食物等因素與疾病發(fā)生發(fā)展也有一定的相關性[3]。SJS/TEN是由藥物特異性的細胞毒性T細胞介導的反應,目前認為主要組織相容性復合體(MHC)I類分子將藥物提呈給CD8+T淋巴細胞，皮膚內(nèi)T細胞被激活并大量增殖,最終導致角質(zhì)形成細胞凋亡[4]。Fas配體(FasL)、穿孔素、顆粒酶、腫瘤壞死因子α(TNF-α)，干擾素γ(IFN-γ)及一氧化氮合酶等分子均與SJS/TEN的發(fā)生發(fā)展高度相關。圖1.SJS/TEN中T細胞活化模型[4]DRESS是由CD8+T細胞介導、針對藥物及其活性代謝物的遲發(fā)性超敏反應。80％病例存在明確致病藥物，常見藥物包括抗癲癇藥、別嘌醇、磺胺類、抗生素、美西律等。發(fā)病機制涉及藥物代謝過程中相關酶缺陷、藥物理化特性、遺傳易感性、影響藥物代謝或排泄的基礎疾病、機體免疫狀態(tài)、潛伏感染病毒再激活等因素，其中核心環(huán)節(jié)是嗜酸性粒細胞浸潤皮膚并導致組織損傷[5]。與其他類型藥疹相比，DRESS急性期IL-5、嗜酸性粒細胞趨化因子-1和TARC水平明顯升高，IL-5與IL-5受體(IL-5R)結合激活下游的細胞內(nèi)信號通路，包括JAK/STAT、Ras/MAPK和PI3K，進而驅(qū)動激活嗜酸性粒細胞。03?臨床表現(xiàn)SJS/TEN通常在最初持續(xù)用藥后4天～4周發(fā)病，發(fā)病前期出現(xiàn)發(fā)熱和類似上呼吸道感染的前驅(qū)癥狀，臨床表現(xiàn)為面部和軀干部位疼痛性靶形紅斑，并蔓延至四肢及其他部位，頭皮通常不受累，手掌和足底也極少受累[6]。隨著疾病進展，可形成水皰和大皰，數(shù)日內(nèi)皮膚開始壞死脫落，尼氏征陽性。幾乎所有患者均出現(xiàn)眼、口和生殖器黏膜損害，病情嚴重者可累及系統(tǒng)多器官。DRESS癥狀通常發(fā)生在用藥后2～8周，前驅(qū)期常表現(xiàn)為發(fā)熱、淋巴結腫大等非特異性癥狀。皮疹初始時為斑丘疹，逐漸進展融合成紅斑，還可表現(xiàn)為紫癜、浸潤性斑塊、膿皰、剝脫性皮炎和靶形皮損等，皮損常對稱分布于軀干和四肢，面部水腫明顯[7]。DRESS患者黏膜受損較少且通常為輕度，還可累及多器官，其中肝損傷最常見。疾病急性期緩解后常會出現(xiàn)復發(fā)或急性加重，激素減量過快、再次致敏、皰疹病毒6激活是常見的可能原因。圖3.DRESS皮膚表現(xiàn)（圖源網(wǎng)絡）04?實驗室檢查和組織病理SJS/TEN患者常有貧血和淋巴細胞減少，嗜酸性粒細胞增多不常見，約1/3患者存在中性粒細胞減少，與預后不良有關，SJS/TEN患者可能出現(xiàn)低白蛋白血癥、電解質(zhì)失衡、轉(zhuǎn)氨酶升高和血糖增高等情況。血清尿素氮＞10mmol/L、血糖＞14mmol/L、血清碳酸氫鹽水平＜20mmol/L是重癥SJS/TEN的標志。完善組織病理對SJS/TEN診斷及鑒別診斷至關重要，組織病理表現(xiàn)為角質(zhì)形成細胞凋亡到大面積表皮壞死等不同程度的表皮損傷[8]。表皮改變與基底細胞空泡變性及表皮下大皰形成有關，較少累及皮膚附屬器，真皮可見部分血管周圍淋巴細胞、組織細胞及少量嗜酸性粒細胞浸潤。圖4.SJS/TEN組織病理表現(xiàn)（圖源網(wǎng)絡）多數(shù)DRESS患者可出現(xiàn)外周血白細胞增多、嗜酸性粒細胞計數(shù)和比例升高，但部分患者嗜酸性粒細胞改變在早期并不顯著，在發(fā)病后1～2周才出現(xiàn)，外周血非典型淋巴細胞比例增加對疾病診斷有一定價值。DRESS組織病理表現(xiàn)為真皮淺層血管周圍炎，可出現(xiàn)一定數(shù)目的嗜酸性粒細胞和非典型淋巴細胞，受累淋巴結組織病理表現(xiàn)為良性淋巴樣增生或假性淋巴瘤樣組織學模式[9]。圖5.DRESS組織病理表現(xiàn)（圖源網(wǎng)絡）05?疾病嚴重程度評分和診斷標準SCORTEN評分是Bastuji-Garin等在2000年制訂的SJS/TEN進展期評分體系，該評分通過7項與SJS/TEN死亡率相關因素來對患者死亡率進行評估，推薦所有SJS/TEN患者入院24小時內(nèi)進行SCORTEN評分[10]。表1.DRESS臨床診斷標準圖6.DRESS嚴重程度評估（圖源網(wǎng)絡）06?治療方案SJS/TEN致死率高，盡早識別并立即停用任何可能致敏藥物是治療中關鍵步驟，支持治療是主要治療手段，包括創(chuàng)面治療、液體和電解質(zhì)管理、營養(yǎng)支持、眼部治療、體溫管理、疼痛控制、監(jiān)測防治二重感染等。臨床上可系統(tǒng)應用糖皮質(zhì)激素，中重度SJS/TEN患者推薦使用1.5～2mg/kg/d起始量，療程一般為7～10天，控制病情后可逐漸減量；靜脈注射免疫球蛋白也被證實有效，推薦劑量為400mg/kg/d，連用3～5d；此外環(huán)孢素、TNF-α拮抗劑(英夫利昔單抗、依那西普)及血漿置換也被證實有效；大規(guī)模臨床試驗證實治療前檢測風險HLA基因?qū)︻A防SJS/TEN至關重要[11,12]。早期診斷和停用致敏藥物對改善DRESS患者預后至關重要。由于藥物間交叉反應可能加重臨床癥狀或使其復雜化，急性期應避免經(jīng)驗性使用抗生素或非甾體抗炎藥；糖皮質(zhì)激素為首選治療，推薦成人劑量為1.0mg/kg/d，兒童1.5mg/kg/d，臨床病情和實驗室指標穩(wěn)定后逐漸減量，8～12周或更長時間緩慢逐漸減量至停藥；此外靜脈注射免疫球蛋白、免疫抑制劑和單克隆抗體(TNF-α拮抗劑)等系統(tǒng)治療也被應用到DRESS患者臨床治療中；若證實有病毒再激活且有病毒導致器官損傷的證據(jù)，或懷疑病毒再激活是重癥并發(fā)癥的促進因素，則需要應用更昔洛韋進行抗病毒治療[13,14]。圖7.IL-5靶向單抗的結構和作用機制[15]SJS/TEN和DRESS均屬于重癥藥疹，皮疹嚴重且通常累及多系統(tǒng)，對生命健康造成巨大威脅。兩者在病因、發(fā)病機制、臨床表現(xiàn)和治療等各方面有一定相似之處，但也存在很大差異，厘清兩者間的異同點對臨床挽救患者生命至關重要。