癲癇

癲癇患者在進(jìn)行手術(shù)前評估檢查時,醫(yī)生經(jīng)常會要求患者去做一個頭部PET-CT檢查。因為PET-CT檢查的費(fèi)用比較高,經(jīng)常有患者猶豫這個檢查是否需要做。在這里,把癲癇與PET-CT的關(guān)系解釋一下,讓患者明白為什么要做PET-CT檢查什么是PET-CT?PET-CT的中文名稱是"正電子發(fā)射計算機(jī)斷層掃描術(shù)",簡稱就是"派特CT"。這是一種利用核醫(yī)學(xué)成像技術(shù)反應(yīng)腦內(nèi)代謝的功能影像學(xué)檢查。通俗點(diǎn)講,就是觀察大腦各個部位的功能是否正常做了磁共振了,還要做PET-CT?磁共振和PET-CT都是來找癲癇病灶的方法,但是兩者的側(cè)重點(diǎn)不一樣。磁共振是來看大腦的結(jié)構(gòu)、大小、體積12等有沒有問題,是否有腫瘤、血管瘤等等;而PET-CT是用來看大腦各個部位功能怎么樣,是不是功能有問題。因此磁共振和PET-CT兩者之間非但并不矛盾而且是相互補(bǔ)充和協(xié)助的。PET-CT能找到癲癇病灶嗎?大腦癲癇病灶部位通常神經(jīng)功能異常,消耗的葡萄糖也相應(yīng)減少。因此在不發(fā)作的時候,病灶周圍呈現(xiàn)低代謝（功能不活躍);在發(fā)作的時候,病灶區(qū)則呈現(xiàn)高代謝(功能過度活躍）。因此,PET-CT是一種尋找癲癇病灶位置的有效的方法。PET-CT檢查附要準(zhǔn)備什么？PET-CT的準(zhǔn)確性與血糖有密切關(guān)系為保證檢查質(zhì)量,患者應(yīng)在檢查之前保持至少4-6小時不吃東西,不喝任何含糖類飲料,不使用葡萄糖注射液,可以飲用少量溫開水。在檢查開始前,醫(yī)生會測試血糖,只有血糖正常的情況下才會開始檢查。檢查期間需要正常服用抗癲癇藥物,不能自行停藥。

特發(fā)性全面性癲癇（IdiopathicGeneralizedEpilepsies，IGE)中的三種典型發(fā)作類型：肌陣攣（myoclonicjerks，MJ）；全面性強(qiáng)直-陣攣發(fā)作（generalizedtonic-clonicseizures，GTCs）；典型失神（typicalabsences，TA）；以上三種發(fā)作類型均可見于JME。在某些患者，尤其是未就診的JME患者中，肌陣攣可以一直是唯一的發(fā)作形式；除了偶爾發(fā)生的肌陣攣持續(xù)狀態(tài)、特殊刺激誘發(fā)的反射性、非對稱性肌陣攣或全面性強(qiáng)直-陣攣發(fā)作外，JME無其他發(fā)作表現(xiàn)；雖然JME并非完全特異性，但三種發(fā)作類型并存、晨起肌陣攣為其最典型的特征，這些特征應(yīng)該容易幫助我們診斷JME；近些年，通過特別仔細(xì)的檢查發(fā)現(xiàn)，JME也可有共病，尤其是認(rèn)知和行為異常，在某些患者中還特別突出，盡管如此，大多數(shù)情況下JME仍然是一種相當(dāng)良性的疾??；雖然表型研究強(qiáng)調(diào)了JME個體間和家族間異質(zhì)性，但在國際公認(rèn)的診斷定義中并沒有得到正確的表述；對JME潛在機(jī)制方面進(jìn)展的理解，很大程度上依賴于遺傳學(xué)發(fā)現(xiàn)，遺傳學(xué)證實(shí)了該綜合征的異質(zhì)性，很可能是復(fù)雜遺傳因素導(dǎo)致；這種異質(zhì)性導(dǎo)致了“復(fù)雜”JME的概念；JMEs是一種相當(dāng)同質(zhì)的綜合征，具有一致的預(yù)后和病理變化，絕大多數(shù)病例治療效果較好。

2004年Suzuki等報道了與JME相關(guān)的EFHC1基因，編碼EF手型基序蛋白（圖1）：突變分析確定了EFHC1五個錯義突變與六個JME家系中受累患者癲癇或腦電圖多棘慢復(fù)合波共分離，而382例對照中未發(fā)現(xiàn)突變；EFHC1在小鼠海馬原代培養(yǎng)神經(jīng)元中過表達(dá)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，該突變顯著降低細(xì)胞凋亡；細(xì)胞凋亡可被SNX-482（R型電壓依賴性Ca2+通道（Ca（v））拮抗劑）特異性抑制；EFHC1和Ca（v）2.3免疫物質(zhì)在小鼠大腦中重疊，EFHC1與Ca（v）2.3C末端免疫共沉淀；膜片鉗分析顯示，EFHC1特異性增加R型Ca2+電流，該電流為JME相關(guān)突變所逆轉(zhuǎn)；癲癇小鼠模型發(fā)現(xiàn)，EFHC1缺陷小鼠表現(xiàn)為肌陣攣發(fā)作易感性增加(Suzuki?etal.,2009)。Pinto等（2006）在荷蘭112例JME患者中未發(fā)現(xiàn)EFHC1基因突變；Stogmann等（2006）對奧地利61例患各種特發(fā)性全面性癲癇綜合征患者EFHC1基因進(jìn)行檢測，發(fā)現(xiàn)了三個新的雜合錯義突變（I174V、C259Y、A394S）和3'非編碼區(qū)可能的致病性變異（2014t>c）。在372例顳葉癲癇患者中，也檢測到1例I174V突變。Annesi等（2007）評估了意大利27個家系，每個家系至少有兩例JME患者，使用內(nèi)含子引物對EFHC1基因每個外顯子擴(kuò)增并測序，在三個家系中鑒定出兩個雜合突變，其中一個R353W突變是新發(fā)錯義突變，另一個是先前已報道的F229L突變，上述兩種突變與JME共分離。在第四個家系中，545GrA變異（導(dǎo)致R182H）與JME共分離。Medina等（2008）篩選了來自墨西哥和洪都拉斯連續(xù)44例患者和日本67例患者，使用異源雙鏈分析和直接測序的方法，在Myoclonin1/EFHC1轉(zhuǎn)錄本A和B中發(fā)現(xiàn)了五個新突變；在1例墨西哥患者和另1例日本患者轉(zhuǎn)錄本A中發(fā)現(xiàn)兩個新的雜合錯義突變（c.755C>A和c.1523C>G）；在墨西哥一對母女轉(zhuǎn)錄本B中發(fā)現(xiàn)了缺失/移碼突變（c.789del.AV264fsx280）；在洪都拉斯4例臨床患者和7例腦電圖癇樣放電患者的大家系轉(zhuǎn)錄本B中發(fā)現(xiàn)了無義突變（c.829C＞T）。在散發(fā)病例中，發(fā)現(xiàn)了相同的新生無義突變（c.829C＞T）；最后，在日本家系啟動子區(qū)發(fā)現(xiàn)了三個堿基缺失（364–362del.GAT）。9％墨西哥和洪都拉斯JME患者以及3%日本JME患者攜帶Myoclonin1/EFHC1基因突變。然而，Ma等報告，在JME患者和家屬中，EFHC1基因突變并不常見（Ma?etal.,2006）。DeNijs等（2006）研究了EFHC1的特性。他們在不同的細(xì)胞系中表達(dá)了EGFP標(biāo)記的蛋白。在間期細(xì)胞中，融合蛋白存在于細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核中，并在中心體特異性聚集。在有絲分裂過程中，EGFP-EFHC1與有絲分裂紡錘體特別是在胞質(zhì)分裂過程中的紡錘體極和中體共定位。他們使用一種特異性抗體，證明了內(nèi)源蛋白的分布相同。缺失分析表明，EFHC1的N端區(qū)域是與有絲分裂紡錘體和中體結(jié)合的關(guān)鍵區(qū)域。進(jìn)一步研究證明，EFHC1通過對微管的作用調(diào)節(jié)細(xì)胞分裂和皮質(zhì)發(fā)育（DeNijs??etal.,2009）。EFHC1基因雜合突變會產(chǎn)生細(xì)微的皮質(zhì)和皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)畸形，而F229L基因純合突變則導(dǎo)致嬰兒期頑固性癲癇、嚴(yán)重的腦部疾病和死亡（deNijs?etal.,2012；Berger?etal.,2012）。EFHC1是一種微管相關(guān)蛋白（MAP），在大腦皮質(zhì)發(fā)生過程中參與細(xì)胞分裂和徑向遷移，以顯性負(fù)性方式破壞有絲分裂紡錘體組織。突變體EFHC1通過影響徑向神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞形態(tài)和神經(jīng)元遷移來破壞神經(jīng)元徑向和切向遷移（deNijs?etal.,2012）（圖2）。Zhao等（2016）明確了EFHC1結(jié)構(gòu)域參與纖毛定位、纖毛形成和Wnt信號調(diào)控。Raju等（2017）通過直接測序檢測了來自印度480例JME患者和700例健康對照EFHC1轉(zhuǎn)錄本完整結(jié)構(gòu)（Raju?etal.,2017），在28例患者中發(fā)現(xiàn)13個EFHC1基因突變，其中11個為新生突變。攜帶突變的患者約占所檢查患者的6％。功能學(xué)研究表明，EFHC1基因突變會導(dǎo)致細(xì)胞分裂過程中微管相關(guān)異常。通過計算機(jī)對突變進(jìn)行分析表明，EFHC1基因突變可能影響EFHC1蛋白結(jié)構(gòu)域，從而損害與其他蛋白相互作用的能力?；趪胰祟惢蚪M研究所（NHGRI）和美國醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)與基因組學(xué)會指南（ACMG），對來自17個隊列、與JME相關(guān)的EFHC1基因54個突變重新分析，Bailey等對這些變異進(jìn)行解讀，發(fā)現(xiàn)其中9個變異為“致病性”、14個“可能致病”、9個“良性”、2個“可能良性”。20個變異由于遺傳匹配對照例數(shù)不足，意義不明。根據(jù)NHGRI基因水平和變異水平的證據(jù)，EFHC1是第一個與JME相關(guān)的非離子通道。Thounaojam等（2017）評估了來自印度63例JME患者和80例健康對照，發(fā)現(xiàn)了三個新突變661C→T、779G→A和730C→T，分別導(dǎo)致R221C、R260Q和R244STOP氨基酸替換。