慢性淋巴細胞白血病

“你在我面前打個噴嚏都有可能會要我的命！”這是一種悲情的疾病，在一些熱播的電視劇里，它來了等于和愛人告別，等于生命終了，等于劇情完結——它就是白血病。然而生活不是電視劇，當我們或者家人朋友患病時，不要一味絕望，應該積極認識病情，拿起科學的武器，享受現(xiàn)代醫(yī)學進步帶來的成果。慢性淋巴細胞白血?。–LL）就是一種較為常見的成人白血病，在西方國家發(fā)病率為4.3/10萬，其特征是成熟B淋巴細胞在骨髓、淋巴結、血液、脾臟、肝臟及其他器官聚集。大多數(shù)CLL患者會采用免疫化療一線治療，治療后產(chǎn)生了高總反應率和長期無進展生存期。然而這種治療方法僅適用于少數(shù)患者，并且對于存在高危特征的患者預后并不好?；熤?，CLL出現(xiàn)治療方案多樣化現(xiàn)在，除了化療，CLL患者有了更多有效選擇——過去的10年里，多種治療方案已被開發(fā)出來。對于年齡較大、不能耐受加強化療的患者而言，研究證實利妥昔單抗聯(lián)合苯丁酸氮芥或苯達莫司汀治療可帶來顯著獲益。對于年輕無明顯合并癥的患者而言，氟達拉濱、環(huán)磷酰胺和利妥昔單抗（FCR）已被確定為標準一線方案。這意味著對不同年齡不同狀況的患者有了不同的治療手段，能用不同的治療方案讓患者的治療效果最佳化。盡管這些方案提高了大多數(shù)患者的總反應率，并延長了無進展生存期，但某些患者的預后仍然極差，如伴del（17p）、del（11q）和TP53突變的高危患者和難治復發(fā)的CLL患者。對于這些患者的臨床治療，仍面臨著極大的挑戰(zhàn)。幸運的是，我們已經(jīng)逐漸走入了靶向藥物治療CLL的新時期，諸如細胞療法等新的研究領域也有了一定成果。分子靶向藥物與細胞療法，進一步精準打擊慢性淋巴細胞白血病靶向藥物的誕生與發(fā)展，為治療CLL帶來了新的強有力的福音。隨著分子靶向藥物日益發(fā)展，很多新型藥物如雨后春筍般出現(xiàn)。針對BCR信號通路的小分子抑制劑，如BTK抑制劑Ibrutinib（伊布替尼），PI3Κδ抑制劑Idelalisib（CAL-101）以及BCL-2抑制劑ABT-199等。這些藥物單藥治療復發(fā)/難治CLL的有效率為54%~90%，且不受TP53突變、del（17p）、del（11q）等高危因素影響。分子靶向藥物的不斷更新，讓治療效率進一步提高。這些靶向藥物對我們國內患者也不是遙不可及的，目前已經(jīng)在國內上市的伊布替尼，是近年CLL治療方面取得的最新進展之一。有研究顯示，伊布替尼單藥治療復發(fā)/難治性CLL（包括高危臨床和遺傳學特征）時顯示出高頻率緩解。隨訪超過2年后，無進展生存和總生存均達到75%，總反應率達到90%，各種研究均顯示可以克服TP53突變、del17p-、11q-和IGHV野生型的不良預后。Venetoclax（ABT-199）是另一種高選擇性抑制BCL-2的口服靶向藥物，多項研究證實可顯著提高復發(fā)/難治性CLL患者的預后，并有望克服17p缺失這一高危遺傳學異常所帶來的不良預后影響，總緩解率達79.4%。另一個研究熱點是CAR-T細胞療法，多項研究已證明CAR-T療法在CLL中的作用。復發(fā)難治性CLL患者單用CAR-T療效，約25%~45%的患者獲得持久性完全緩解，而且，CAR-T治療與伊布替尼可能存在協(xié)同作用。相信在不久的將來，這一療法也能出現(xiàn)持續(xù)和突破性進展，為CLL的治療帶來新的氣象和希望。綜上所述，很多新的靶向藥物和細胞療法已應用于CLL的治療，能夠顯著改善臨床結果。這些新療法可能會在未來CLL的治療中發(fā)揮至關重要的作用，CLL患者也有望能獲得更好的反應，特別是對于那些復發(fā)/難治患者及其他伴有高風險的臨床和遺傳學特征的患者將帶來更大的獲益。我們可以看到，現(xiàn)代醫(yī)學發(fā)展到今天，CLL的治療已經(jīng)擁有了不同的方式手段和藥物，白血病不等于絕對的不治之癥！本文系高蕾醫(yī)生授權好大夫在線（www.btabogados.com）發(fā)布，未經(jīng)授權請勿轉載。

患者女性，49歲，在某著名醫(yī)院血液科經(jīng)過骨髓和外周血檢查，確診慢性淋巴細胞白血病半年，外周血淋巴細胞通常在40×109/L左右。近三個月，患者出現(xiàn)貧血，血紅蛋白最低到80g/L，醫(yī)生說可能需要治療慢淋了，故前來門診咨詢，問要不要開始慢性淋巴細胞白血病的治療？ 慢性淋巴細胞白血病是一種惰性的白血病，通常發(fā)展很慢，生存時間常大于10年，但一般不能治愈，如果沒有治療指征，不需要針對性治療，只需要每兩到三個月到醫(yī)院檢查血常規(guī)隨訪，只有出現(xiàn)以下情況之一的時候，才考慮啟動慢淋相關的治療。例如， 1. 出現(xiàn)血細胞減少，血紅蛋白或血小板低于正常值，并不斷減少； 2. 脾腫大，并不斷增大，出現(xiàn)左上腹部飽脹等癥狀，或淋巴結進行性腫大，壓迫周圍組織或器官產(chǎn)生相應的不適癥狀； 3. 短時間內淋巴細胞不斷增多，如2個月內淋巴細胞增多>50%，或淋巴細胞計數(shù)>200×109/L，或有淋巴細胞過多引起的血流淤滯相關癥狀； 4. 出現(xiàn)其他全身癥狀，并可能與慢淋相關，如體重明顯下降，半年內下降≥10%；嚴重疲勞、無力，經(jīng)常低熱或明顯盜汗。 復查血常規(guī)，白細胞65x109/L, 淋巴細胞85%, 血小板正常，血紅蛋白98g/L, 平均紅細胞體積，平均紅細胞血紅蛋白濃度等指標顯著低于正常值，鐵蛋白低于正常值，追問病史，患者月經(jīng)過多，除偶有頭暈，無其他任何不適。 從以上情況看，該患者貧血為月經(jīng)過多引起的缺鐵性貧血，外院給過鐵劑治療，血紅蛋白已有升高趨勢，但患者因為自身原因，服藥斷斷續(xù)續(xù)，不服藥血紅蛋白就下降，故這次貧血不是慢性淋巴細胞白血病抑制骨髓造血功能引起的，所以不是啟動慢淋白血病治療的指標，仍應繼續(xù)臨床隨訪。囑咐患者堅持服用鐵劑，在血紅蛋白上升到正常以后，再服用鐵劑兩個月，以補足體內的儲存鐵，并建議患者到婦科就診，治療月經(jīng)過多的問題。另外，患者在過去幾個月內，淋巴細胞有不斷升高的趨勢，應該加強隨訪。 本文系王健民醫(yī)生授權好大夫在線（www.btabogados.com）發(fā)布，未經(jīng)授權請勿轉載。

概述： 慢性淋巴細胞白血病（CLL）是一種發(fā)展較慢、惡性度較低的腫瘤性疾病，屬成熟B淋巴細胞克隆增殖性惡性腫瘤，以淋巴細胞在外周血、骨髓、脾臟和淋巴結不斷積累，可以形成腫塊或影響正常造血功能。 CLL是歐美國家最常見的成人白血病，占所有白血病的近30%，CLL主要發(fā)生于老年人群，初診時85%以上的患者年齡＞55歲，平均發(fā)病年齡72歲。男性比女性更常見。過去認為CLL在我國及亞洲國家相對少見，僅占全部白血病的2％～3％。平均發(fā)病年齡約65歲。但近年來有發(fā)病增多趨勢，且發(fā)病年齡日趨年輕。50歲以下的CLL患者也屢見不鮮。臨床表現(xiàn)： CLL起病隱襲，約90%的患者早期無癥狀。不少患者因體檢或其他疾病就診時發(fā)現(xiàn)白細胞異常增高或脾臟腫大而確診。常見癥狀有乏力、低熱、盜汗、消瘦及食欲不振等。全身性淺表淋巴結腫大是CLL最常見的特征，多累及頸部、腋下、腹股溝等處。肺門、腹腔、腹膜后淋巴結腫大則少見。肝脾可有不同程度的腫大，以脾腫大為主。由于免疫功能減退，CLL最易發(fā)生各種感染，尤以上呼吸道及肺部感染最常見。治療選擇： CLL是不可治愈性疾病，作為一種老年多見的慢性惡性腫瘤性疾病，其自然病程也可很長，少數(shù)患者十幾年可無癥狀，甚至終生帶病而沒有任何癥狀，也不影響生存，也無需治療，只需要定期復查即可； 有的患者疾病不斷發(fā)展最終需要治療； 部分患者發(fā)病初期癥狀明顯，發(fā)展較快，預后差，需要立即進行化療甚至造血干細胞移植，并可能很快死于疾病本身。 當CLL出現(xiàn)以下癥狀或體征，提示可以開始進行治療：①血紅蛋白和/或血小板進行性減少，顯示骨髓有進行性衰竭的表現(xiàn)；②脾臟進行性腫大，伴有癥狀或為巨脾；③淋巴結進行性腫大或存在巨塊型淋巴結；④外周血淋巴細胞進行性增多，如2個月內增多大于50％；⑤外周血淋巴細胞數(shù)＞200×109／L，或存在白細胞淤滯癥狀；⑥出現(xiàn)明顯的全身癥狀：6月內無明顯原因的體重下降≥10％；無感染證據(jù)，發(fā)熱38℃以上，超過2周；極度疲乏、無力、盜汗等等。 對于有治療指征的CLL來說，選擇什么樣的治療策略需要多方面的考慮，包括患者年齡、身體狀況、疾病進展快慢及預后因素情況等，甚至包括患者的經(jīng)濟狀況。CLL的主要治療還是化療，化療藥物有苯丁酸氮芥（瘤可然）、氟達拉濱、環(huán)磷酰胺、美羅華、苯達莫司汀等?；煵荒芨纳瓶偵?。治療之目的在于改善癥狀和減少并發(fā)癥。靶向治療依魯替尼、艾代拉里斯在美國被批準用于復發(fā)難治CLL。 實際上何時開始需要治療受很多因素影響，如淋巴細胞倍增時間、臨床分期、臨床癥狀、血清胸苷激酶（TK）、β-2微球蛋白等，最主要的是熒光原位雜交（FISH）顯示的基因組異常，ZAP-70、CD38和CD49d的表達、免疫球蛋白重鏈可變區(qū)基因（IgHV）突變狀態(tài)和結構、以及基因突變，特別是TP53、染色體改變等，有的患者可能沒有癥狀，但有預后不良的染色體改變，如具有17P-、11q-等高危因素，高度提示進展將較快，需要積極的治療。細胞遺傳學及其他的生物學改變對CLL治療及預后起重要的指導作用。本文系李冬云醫(yī)生授權好大夫在線（www.btabogados.com）發(fā)布，未經(jīng)授權請勿轉載。

北京大學血液病研究所，北京大學人民醫(yī)院慢性淋巴細胞白血病(CLL)是一種淋巴細胞紊亂增殖性疾病。發(fā)病年齡通常大于60歲。該病進展緩慢，典型癥狀（包括貧血，出血問題，感染等）通常于疾病出現(xiàn)數(shù)年之后才出現(xiàn)。由于尚無根治性的治療藥物，存在疾病活躍的情況才需要治療。因此，治療目標也主要是控制疾病進展、緩解癥狀。近年來新藥的研發(fā)已經(jīng)可以為多數(shù)患者帶來更深程度的療效，未來CLL的治療目標應該是盡量減少乃至清除所有的腫瘤性淋巴細胞，直至達到治愈。以下就CLL的患者及親朋好友準備了一些CLL的基礎知識。什么是白血病？ 不同類型的腫瘤起源于不同類型的細胞。而所有腫瘤的共同特點是：腫瘤細胞是不受正常調控的一類細胞。具體說就是腫瘤細胞的生長增殖過度不受控制，有些不能正常分化成熟，有些不能正常死亡，所有這些都導致腫瘤細胞是飛快生長、沒有功能，甚至出現(xiàn)異常功能的細胞，可以嚴重影響機體機能。白血病是一類骨髓細胞發(fā)生了腫瘤化的疾病。白血病細胞來源于骨髓，然后進入到血液循環(huán)之中。白血病有不同的類型，相應的類型預后和治療方法不同。我們還要了解一下正常血液的基礎知識。正常的血液是如何構成的？1、血細胞：在顯微鏡下可見，占到血液的40%。血細胞主要分為以下3種類型： 1)、紅細胞：因為紅細胞血液才呈現(xiàn)為紅色。一滴血包含大約500萬個紅細胞。紅細胞包含一種稱為血紅素的化學物質，它與氧結合，隨著血液循環(huán)將氧從肺帶到身體的各個部位。 2)、白細胞：有不同的類型，包括：中性白細胞，單核細胞，嗜酸性細胞，嗜堿性細胞，和淋巴細胞。他們是免疫系統(tǒng)的構成部分，主要功能是防御感染。 3)、血小板：體積很微小，主要功能是止血。2、血漿：是血液中的液體組分，占到血液的60%。血清的主要構成是水，但是也含有多種不同的蛋白質和其他化學物質，如抗體、酶、脂肪、鹽類等。3、血清：當血液從身體內溢出時（或者將血液樣本放置于潔凈試管中），血細胞和一些血清蛋白質凝結成塊，其余的透明狀液體稱為血清。血細胞是怎樣生成的？1、骨髓血細胞在紅骨髓中由干細胞生成。寬大扁平的骨骼如盆骨和胸骨，包含了大部分紅骨髓。為了持續(xù)造血，除了骨髓健康以外，我們還需要飲食攝取營養(yǎng)物質，包括鐵和維生素。2、造血干細胞造血干細胞是非常早期階段（不成熟）的細胞。在骨髓中主要有兩種類型：髓系造血干細胞和淋巴系造血干細胞。它們起源于更早期的“多能”干細胞。造血干細胞可以分裂并生產(chǎn)新的干細胞。一部分新的干細胞仍然以干細胞形式存在，而其他的干細胞可以發(fā)生分化成熟，經(jīng)歷不同的成熟階段（前體細胞）直至形成成熟的血細胞。成熟的血細胞在骨髓中生成后就釋放到血液循環(huán)之中。3、血液生成人體每天生成數(shù)以百萬計的血細胞。每種細胞都有它預定的生命周期，比如紅細胞正常情況下生存大約120天。一些白細胞則只生存幾小時或者幾天，另一些會更久。每天都有數(shù)百萬的血細胞會死亡并分解。血細胞的生存和消亡之間通常都有一個良好的平衡。有很多因素會幫助維持這種平衡，例如，血液中的激素和骨髓中的化學物質如細胞因子等會幫助調控血細胞的生成數(shù)量。主要的白血病種類：-急性淋巴細胞白血病ALL-慢性淋巴細胞白血病CLL-急性髓性白血病AML-慢性髓性白血病CML這四類疾病又都有不同的亞型。除此之外，還有一些罕見類型的白血病。讓我們來做一下名次解釋：-急性：疾病發(fā)生進展迅速。-慢性：疾病發(fā)生進展緩慢（即使在沒有治療的情況下）。什么是慢性淋巴細胞白血??？ 慢性淋巴細胞白血?。–LL，被很多醫(yī)生和患者簡稱為慢淋）患者會生成許多異常的B淋巴細胞。這些淋巴細胞在顯微鏡下看上去是正常細胞，但實際上已經(jīng)失去正常功能了。這些異常淋巴細胞計數(shù)過多的原因是它們的生存時間過長——在正常的淋巴細胞生命周期結束后沒有死亡。與急性白血病不同，即便是在沒有治療的情況下進展也十分緩慢。什么樣的人會得慢性淋巴細胞白血?。?亞洲的發(fā)病率約是歐美人群的1/10。男女比例約2:1?？梢杂屑易迨?。什么會導致慢性淋巴細胞白血病？慢性淋巴細胞白血病是在基因學異常以及環(huán)境因素的雙重作用下發(fā)病的?？赡軈⑴c疾病發(fā)生的環(huán)境因素包括：吸煙、苯及芳香化合物、除草劑等。慢性淋巴細胞白血病的癥狀有哪些？ 多數(shù)患者在診斷時沒有癥狀，因為常規(guī)體檢或者偶爾因其他原因檢查血細胞計數(shù)發(fā)現(xiàn)異常。一般以白細胞增多為主，其中主要是淋巴細胞?；颊哌€可以存在淋巴結和脾臟腫大。患者可以發(fā)現(xiàn)頸部、腋窩、腹股溝淋巴結腫大。如果完善CT或B超檢查，還可以有縱隔或腹腔淋巴結腫大。進一步疾病進展還可以發(fā)生：-貧血 乏力、心慌、活動耐力下降等?？梢猿霈F(xiàn)皮膚粘膜蒼白。-血小板減少 可以發(fā)生牙齦出血以及其他出血相關問題。皮膚可以有出血點、瘀斑。-感染 可以反復發(fā)生呼吸道、消化道、皮膚感染等。其他癥狀還可以包括：體溫升高、盜汗和體重減輕。自身免疫性血細胞減少患者體內的異常淋巴細胞可能會產(chǎn)生針對紅細胞或血小板的抗體，從而破壞紅細胞或血小板，導致溶血和自身免疫性血小板減少。慢性淋巴細胞白血病的轉化 約有1/6的患者會發(fā)生大細胞轉化。一旦發(fā)生轉化，疾病會快速進展，癥狀會很快變得嚴重起來，治療反應往往很差，預后不良。慢性淋巴細胞白血病是如何診斷和評估的？血細胞計數(shù)和分類會顯示大量淋巴細胞。它們在顯微鏡下看起來是成熟的小淋巴細胞，因而需要進一步的檢驗來確診。流式細胞學檢查（細胞免疫表型分析） 對血液或骨髓中的淋巴細胞進行表面分子的詳細檢測。有助于慢淋的確診，并排除其他來源于小B細胞的腫瘤。某些分子如ZAP-70、CD38的水平可以提示患者的預后。染色體檢查和FISH檢測有助于找到特殊的細胞遺傳學異常。在診斷上可以進一步除外具有特殊染色體異常的小B細胞腫瘤如套細胞淋巴瘤，并且特殊異常對患者的治療及預后非常重要?；驅W檢測 對腫瘤細胞進一步鑒定，明確是否存在一些特殊的基因異常，如TP53突變以及IGHV突變等可以影響到治療與預后。骨髓穿刺和活檢 診斷慢性淋巴細胞白血病來說，骨髓檢查并不是必需的。但是很多情況下必須進行骨髓檢查來排除其他疾病。因此為了明確診斷，減少誤診可能，骨髓檢查甚至淋巴結的活檢是必要的。骨髓穿刺活檢術是一個小手術，一般手術部位會選取患者臀部隆起的髂骨突出部位，在局部麻醉后，穿刺采集少量骨髓血標本或應用活檢針取少量骨髓組織進一步完善相關的多種檢查。其他檢查血液學檢查還包含生化檢查、自身抗體篩查、病毒學檢查等。影像學檢查包括B超、CT等用于評估肝脾、淋巴結腫大的具體情況。慢性淋巴細胞白血病的分期 常用的分期方法有兩種：Binet 分期：-A期，淋巴結腫大的部位少于3處。-B期，有3處或更多部位的淋巴結腫大。-C期，紅細胞數(shù)量減少（貧血）或血小板減少，或二者兼有。Rai 分期：0期，外周血淋巴細胞計數(shù)＞15×10^9/L，骨髓中淋巴細胞比例＞40%，低危I期，0期+淋巴結腫大，中危II期，0-I期+肝和/或脾臟腫大，中危III期，0-II期+血紅蛋白<110g/L或紅細胞壓積<33%< span="">，高危IV期，0-III期+血小板＜100×10^9/L，高危慢性淋巴細胞白血病治療 許多慢性淋巴細胞白血病患者疾病進展緩慢，腫瘤負荷小，可以長期無癥狀。因此很多患者可以長期觀察無需治療。在當前，除了異基因造血干細胞移植，沒有根治性的治療手段。因此需要充分評估各種治療風險與獲益，在適當?shù)臅r間開始治療。慢性淋巴細胞白血病患者的治療目標首先是緩解腫瘤相關癥狀，盡量清除白血病細胞，以期骨髓造血恢復正常，患者可以進入長期的無疾病進展狀態(tài)。主要的治療方式是化療，有時候也需要采取其他治療方式。什么樣的患者需要治療呢？0期（僅有淋巴細胞計數(shù)的升高）：不需要治療。-1期（淋巴細胞計數(shù)升高并且出現(xiàn)淋巴結腫大）：如果患者沒有癥狀，可以不進行治療。也可以對快速腫大的淋巴結進行放療或者進行全身化療。2期（淋巴細胞計數(shù)升高，淋巴結腫大，肝、脾腫大）：如果患者基本上沒有癥狀，仍然可以不進行治療。如果開始治療，方法包括化療、脾臟或者淋巴結的局部放療，還有進入臨床試驗。3期（淋巴細胞計數(shù)升高并且出現(xiàn)貧血；可以伴有淋巴結、肝、脾腫大）：治療可以包括：化療、脾區(qū)放療、脾切除術、全身放療、造血干細胞移植以及臨床試驗。4期（淋巴細胞計數(shù)升高伴有血小板減少；可以伴有淋巴結、肝、脾腫大和貧血）：這一期的治療選擇與3期基本相同。治療方法有哪些呢？化療 口服或靜脈應用具有細胞毒性藥物殺滅腫瘤細胞。嘌呤類似物如：氟達拉濱以及烷化劑如：苯丁酸氮芥、環(huán)磷酰胺是常用化療藥物?？梢月?lián)合或單獨應用。單克隆抗體 單克隆抗體不是化療藥物，而是小分子蛋白質，可以與異常的淋巴細胞結合，比較特異性地殺滅異常淋巴細胞。單克隆抗體常與化療藥物聯(lián)合使用，可以協(xié)同增加療效。常用的單克隆抗體有CD20單克隆單體：利妥昔單抗。二代CD20單抗：Ofatumumab和Obinutuzumab。有些耐藥患者可以應用CD52單克隆抗體Alemtuzumab。放療 在患者沒有化療條件或者化療不敏感的情況下，可以進行放療，解決單一部位的巨大淋巴結以及巨脾帶來的壓迫癥狀。類固醇類藥物 可以用于聯(lián)合化療。也可以用于治療自身免疫性血細胞減少。新制劑 隨著對B細胞受體通路研究的進展，近年來小分子藥物治療慢淋的療效顯著，倍受關注。其中一些已經(jīng)通過美國食品藥品管理局的批準在美國上市。例如Ibrutinib，Idelalisib。針對白血病微環(huán)境的藥物如來那度胺在許多研究中顯示了很好的療效。還有很多新藥正在臨床研究階段，但是已經(jīng)明確會有非常好的應用前景，例如Bcl-2抑制劑ABT-199等。 造血干細胞移植 部分年輕高危慢性淋巴細胞白血病患者有時也會被推薦進行造血干細胞移植。 支持治療 慢性淋巴細胞白血病患者需要及時控制并發(fā)癥，比如及時抗感染治療，輸注紅細胞或者血小板等。慢性淋巴細胞白血病的管理與預后盡管常規(guī)藥物不能治愈慢性淋巴細胞白血病，但是該疾病屬于惰性淋巴瘤，大多數(shù)患者預后良好。診斷后疾病穩(wěn)定無需治療的患者仍需要及時完善危險度評估，并且在專業(yè)醫(yī)生的指導下觀察病情。在需要治療的患者，聯(lián)合免疫化療及新藥治療可以讓大多數(shù)患者長期疾病保持穩(wěn)定，回歸到工作與生活中去。溫馨提示：慢性淋巴細胞白血病發(fā)病年齡較大，往往患者的基礎疾病較多。請不要把所有患者的不適都考慮是慢性淋巴細胞白血病導致的，而一味地追求強烈的抗腫瘤治療。應當仔細排查原因，許多慢性淋巴細胞白血病患者的最終死亡原因是與血液系統(tǒng)疾病無關的其他疾病。專業(yè)介紹北京大學人民醫(yī)院、北京大學血液病研究所長期以來從事急、慢性白血病的診療及研究工作，具有專業(yè)完善的臨床實驗室以及專業(yè)的臨床隊伍。由黃曉軍教授和楊申淼副主任醫(yī)師完成的亞洲慢性淋巴細胞白血病的綜述文章近期在血液學的權威性綜述雜志BLOOD REVIEWS發(fā)表。全球頂級慢性淋巴細胞白血病專家Rai教授高度評價文章的全面性與可讀性，認為這篇綜述將在很長時間內成為慢性淋巴細胞白血病研究者的學習資料。由所長黃曉軍教授作為主要研究者進行的亞太地區(qū)依魯替尼(Ibrutinib)對比美羅華治療難治/復發(fā)慢性淋巴細胞白血病的研究目前正在招募患者。以慢淋、淋巴瘤為主要研究方向的楊申淼副主任醫(yī)師協(xié)助黃教授進行相關研究。楊申淼醫(yī)生的門診時間：周二下午 慢淋、淋巴瘤門診；周三上午 專家門診。

張某，男，65歲，1年前體檢時發(fā)現(xiàn)白細胞15.6*109/L，淋巴細胞9.2*109/L，進一步行骨髓細胞學檢查診斷為“慢性淋巴細胞白血病”，當時無任何不適癥狀，門診醫(yī)生建議隨診?；颊呙?個月復查血常規(guī)，監(jiān)測白細胞在15*109/L左右，半年前始未再規(guī)律復診。2個月前患者逐漸出現(xiàn)乏力，納差，進食后腹脹，未予重視。2周前始出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高在38.0℃以上，于社區(qū)醫(yī)院反復應用多種抗生素靜點抗感染，體溫仍不平穩(wěn)。遂來我院，查血常規(guī)示白細胞40.8*109/L，淋巴細胞38.6*109/L，血紅蛋白88g/L，血小板104*109/L；血涂片中表現(xiàn)為小的成熟淋巴細胞；腹部超聲示脾大；流式細胞術檢測細胞免疫分型提示CD5(+)、CD10(-)、CDl9(+)、FMC7(-)、CD23(+)、CD43(+/-)、CCND1(-)；FISH檢測提示del(1lq)異常，診斷為慢性淋巴細胞白血病。給予FC方案化療1療程后患者體溫逐漸平穩(wěn)，體力狀態(tài)好轉，消化道癥狀減輕，復查血常規(guī)白細胞9.8*109/L，6個療程后評估疾病達完全緩解（CR）狀態(tài)。慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤(CLL/SLL)是一種成熟B淋巴細胞克隆增殖性腫瘤，以淋巴細胞在外周血、骨髓、脾臟和淋巴結聚集為特征。既往根據(jù)病史、血細胞計數(shù)、細胞形態(tài)學對CLL做出的初步診斷，對部分患者可能不夠充分和準確。2004年英國CLL協(xié)作組提出了CLL診斷標準的免疫表型積分系統(tǒng)，免疫表型分析的地位越來越重要。隨著多參數(shù)流式細胞術免疫分型的應用，大多數(shù)CLL患者可得到正確診斷。目前CLL的診斷要求外周血B淋巴細胞計數(shù)≥5×109/L，而不是淋巴細胞計數(shù)≥5×109/L，這需要應用流式細胞術以確定；同時具有典型的CLL免疫表型、形態(tài)學等特征的患者，B細胞升高≥3個月不再作為診斷的必要條件，有利于早期診斷。而骨髓檢查已經(jīng)不是典型CLL診斷的必需條件，通常只有患者存在貧血及血小板減少時，行骨髓涂片及活檢明確血細胞減少的原因。僅有少數(shù)不典型患者需結合細胞遺傳學、分子遺傳學、分子生物學及淋巴結/脾臟病理等多種技術以明確診斷。CLL患者的中位生存期7-10年，但不同患者的預后呈高度異質性。臨床上估計預后最早、最廣泛使用Rai和Binet分期系統(tǒng)，簡單方便，僅需體檢和常規(guī)實驗室檢查，但存在處于同一期的患者疾病的過程中仍有明顯異質性和不能預測早期患者疾病是否進展及進展的速度等缺陷。由于健康體檢的普及，多數(shù)患者診斷時處于疾病早期，需要新的預后標志。臨床研究最多的預后指標有間期熒光原位雜交(FISH)技術檢測染色體異常、免疫球蛋白重鏈基因可變區(qū)(IgHV)突變狀態(tài)、CD38及ZAP-70等。染色體異常具有特別重要的預后價值，且推薦用于治療方案的選擇。具有del(17p)的患者預后最差，中位生存期僅2-3年；del(1lq)是另一個預后差的標志，但化學免疫治療可改善其預后。診斷明確的患者，符合如疾病相關癥狀等任何一項NCI推薦的CLL治療指征即開始治療。不符合治療指征的患者，每2-6個月隨訪，隨訪內容包括血常規(guī)，臨床癥狀，肝、脾、淋巴結腫大等。治療前需對患者進行全面評估，據(jù)患者FISH結果的危險度和年齡及身體適應性進行分層治療，可使CLL的治療更加合理，使患者取得更好的療效和預后。幾項國際多中心前瞻性臨床試驗結果報道，特別是德國的 CLL-8 研究，基本確立了化學免疫治療如 FCR（氟達拉濱+環(huán)磷酰胺+利妥昔單抗）方案在可耐受患者中的一線地位。異基因造血干細胞移植仍是現(xiàn)今CLL的唯一治愈手段，年輕高危且有HLA相合供者的患者可嘗試。適應癥包括：①氟達拉濱耐藥；②具有p53基因異常；③伴del(1lq)，治療達PR；④Richter綜合征。隨著流式細胞術、免疫原位雜交等新技術和氟達拉濱等嘌呤類似物、利妥昔單抗等單克隆抗體等新藥物的廣泛應用，醫(yī)生對CLL的診治水平得到進一步提高，使得CLL患者的生存期進一步延長，生活質量進一步改善，為CLL患者迎來生命的又一個春天。

首先，不是所有的慢淋都需要治療，部分患者在疾病早期可以不治療，只需要定期復查即可。只有有治療指征的患者，也就是說發(fā)展到一定階段，影響患者工作、生活，或發(fā)展較快的患者才進行治療。這需要有經(jīng)驗的醫(yī)師根據(jù)患者的總體情況全面考慮。對于有治療指征的慢淋來說，選擇什么樣的治療策略需要多方面的考慮，包括患者年齡、身體狀況、疾病進展快慢及預后因素情況等，甚至包括患者的經(jīng)濟狀況?？傮w上，慢淋的主要治療還是化療，當然，化療藥物有多種，一般說來，效果好的（如氟達拉濱）往往副作用稍大，適用于相對年輕（70歲以下）、身體條件較好、疾病進展較快的患者；而對于年齡大、體質差或合并有其他嚴重疾病的患者、或疾病進展慢、預后好的患者，可以應用口服藥如瘤可寧治療。另外，以CD20抗體為代表的免疫治療，副作用不大，聯(lián)合化療能明顯提高療效，只是價格較貴，多數(shù)地區(qū)不在醫(yī)保報銷范圍之內，有條件的患者可以應用。還有少數(shù)患者，預后極差，尤其細胞遺傳學類型為17p缺失型，如果較年輕、有供者，同時有治療指征者，則應考慮進行異基因造血干細胞移植。因此，選擇何種治療需要有經(jīng)驗的醫(yī)師結合多種情況綜合考慮選擇。

與其他大部分腫瘤一樣，慢淋的病因可能與多種因素有關，如放射線、化學物質、不良生活習慣（如吸煙），但目前均沒有證實，而唯一明確的高危因素即是遺傳因素。慢淋在西方國家發(fā)生率高，而我國及其他亞洲國家發(fā)生率低；具有慢淋或其他淋巴瘤家族史者慢淋發(fā)病率明顯增加，這均提示遺傳因素是慢淋的主要發(fā)病因素。但慢淋不是傳統(tǒng)意義的遺傳病，患者子女發(fā)生慢淋的幾率雖然明顯高于普通人，但實際發(fā)生率也極低（不到萬分之一），大可不必杞人憂天。慢淋多見于老年男性，中位發(fā)病年齡在65～70歲，男女比例在2：1左右。患者早期常常沒有任何癥狀，因為查體或其他疾病檢查血常規(guī)偶然發(fā)現(xiàn)異常，或患者自己摸到體表或腹部有腫塊而就診。有的患者主要表現(xiàn)為乏力、倦怠、多汗（或盜汗）、或由于脾臟腫大引起腹脹、腹痛、不愛吃飯等非特異性癥狀。也有的患者容易反復感染發(fā)熱，或有體重下降、頭暈及其他不適而就診發(fā)現(xiàn)?？傊艿陌Y狀都不是該病特有的，需要進行檢查才能確定。

慢性淋巴細胞白血病，簡稱慢淋或CLL，是一種發(fā)展較慢、惡性度較低的腫瘤性疾病，表現(xiàn)為形態(tài)上成熟的淋巴細胞在體內的淋巴組織（包括外周血、骨髓及淋巴結、脾臟等）、骨髓和外周血不斷積累，可以形成腫塊或影響正常造血功能。因此慢淋本質上雖然是一種腫瘤性疾病，但一部分患者疾病發(fā)展慢，有的甚至終生帶病而沒有任何癥狀，也不影響生存，但也有部分患者發(fā)展較快，需要立即進行化療甚至造血干細胞移植，還有的患者疾病不斷發(fā)展最終需要治療。小淋巴細胞淋巴瘤（簡稱SLL）是指該類腫瘤性淋巴細胞主要在淋巴結、脾臟等淋巴組織浸潤，主要以腫塊形式表現(xiàn)，而沒有明顯累及骨髓及外周血，而CLL主要以白血病形式表現(xiàn)，可以伴有腫塊。SLL與CLL實際上是同一種疾病，只是影響的主要組織器官不同，因此有時寫作CLL/SLL。除SLL的診斷主要依賴淋巴結病理及免疫組化檢查外，其他與CLL大致相同。

它是什么疾??？慢性淋巴細胞白血病是一種影響B(tài)淋巴細胞系的惡性腫瘤，它的特點是產(chǎn)生大量不成熟的淋巴細胞，這些細胞在骨髓內聚集，抑制骨髓的正常造血；并且能夠通過血液在全身擴散，導致病人出現(xiàn)貧血、容易出血、感染及器官浸潤等。慢性淋巴細胞白血病是一種進展緩慢、惰性的腫瘤，患者通常保持無癥狀達數(shù)月至數(shù)年。它的發(fā)生率？慢性淋巴細胞白血病是一種相對少見的惡性腫瘤，大約占所有癌癥的0.8%。哪些人會有這種病？慢性淋巴細胞白血病可以發(fā)生于任何年齡的人群，但以60歲以上的人群最常見，男性比女性更常見。它的病因？慢性淋巴細胞白血病的病因仍未明確。它有哪些癥狀？因為慢性淋巴細胞白血病進展比較緩慢，所以很多病人沒有癥狀，尤其在早期的病人，隨著疾病的進展，白血病破壞骨髓正常造血功能，浸潤器官，引起了明顯但非特異的癥狀。包含有：1、貧血，表現(xiàn)為乏力、頭暈、面色蒼白或活動后氣促等；2、反復感染且不易治好，主要由于缺少正常的白細胞，尤其是中性粒細胞；3、出血傾向：容易出血、出血不止、牙齦出血、大便出血及月經(jīng)不規(guī)則出血等，由于血小板減少引起；4、淺表淋巴結腫大 、不明原因的消瘦及盜汗等。如何診斷這種??？急性淋巴細胞白血病主要依靠血常規(guī)、骨髓穿刺活檢來診斷的；表現(xiàn)為外周血白細胞異常升高和骨髓大量的白血病細胞堆積。根據(jù)慢性淋巴細胞白血病國際工作組的診斷標準是：外周血淋巴細胞≥10x109/L、骨髓淋巴細胞比例≥30%或出現(xiàn)單克隆免疫表型的淋巴細胞。我處于哪個疾病時期？如何治療？慢性淋巴細胞白血病是一種惰性的淋巴系統(tǒng)腫瘤，患者可以維持無癥狀長約數(shù)月至數(shù)年，不需要治療。但對于某些出現(xiàn)癥狀等需要治療。1. 出現(xiàn)下面任何一項與疾病相關的癥狀：a.半年內體重下降≥10%b. 明顯乏力 (如不能正常工作或日常生活)c. 排除感染原因，體溫>38度，并持續(xù)超過2周d. 排除感染因素，出現(xiàn)盜汗；2. 出現(xiàn)骨髓正常造血功能的衰竭，如紅細胞、血小板降低3. 自身免疫性貧血或血小板減少，并對激素治療不敏感4. 重度脾大或進展性脾大5. 巨大淋巴結 (如腫物最長徑超過 10 cm)或進展性淋巴結增大6. 進展性淋巴細胞增多，且兩個月內增加超過50%；或淋巴細胞倍增時間小于6個月治療方案主要是單藥或聯(lián)合化療，取決于病人的癥狀嚴重程度及化療耐受程度。有哪些治療副反應？治療復返因的類型和嚴重程度引人而異，主要依靠接受的治療方案和個體因素等。一般來說，治療方案越強，相關的副反應就約嚴重。大部分副反應是可控制及可逆轉的。化療主要引起骨髓抑制，常常在化療的一周內會出現(xiàn)血細胞減少，其恢復需要一段時間，依賴于化療藥物的種類和劑量及病人白血病治療反應等。在此期間，患者通常需要得到足夠的支持治療，如使用層流床隔離、升白細胞治療、抗生素治療及輸血等。其它化療并發(fā)癥有：1、疲憊乏力2、食欲減退、惡心及嘔吐3、口腔潰瘍4、腹瀉或便秘5、不孕不育6、引起第二腫瘤可能

慢淋是一種發(fā)展較慢的腫瘤，過早的給予藥物治療尤其是化療，并不能給患者帶來益處，反而會影響患者的生存質量，只有在出現(xiàn)下列情況之一下才給予治療：治療指征1．進行性骨髓衰竭的證據(jù)：表現(xiàn)為血紅蛋白和(或)血小板進行性減少。2．巨脾(如左肋緣下>6cm)或進行性或有癥狀的脾臟腫大。3．巨塊型淋巴結腫大(如最長直徑>10cm)或進行性或有癥狀的淋巴結腫大。4．進行性淋巴細胞增多，如2個月內增多50％，或淋巴細胞倍增時間(LDT)<6個月。當初始淋巴細胞<30×109／L，不能單憑LDT作為治療指征。5．淋巴細胞數(shù)>200×109／L，或存在白細胞淤滯癥狀。6．自身免疫性溶血性貧血(AIHA)和(或)血小板減少(ITP)對皮質類固醇或其他標準治療反應不佳。7．至少存在下列一種疾病相關癥狀：①在以前6個月內無明顯原因的體重下降≥10％。②嚴重疲乏(如ECOG體能狀態(tài)≥2；不能進行常規(guī)活動)。③無感染證據(jù)，體溫>38．0℃，持續(xù)2周以上。④無感染證據(jù)，夜間盜汗1個月以上。8．患者意愿。