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曾輝主任醫(yī)師 武漢市第六醫(yī)院 腫瘤科 原發(fā)性腎細(xì)胞癌（RCC）SBRT和SABR的最佳劑量方案-國際立體定向放射外科學(xué)會(huì)/ISRS指南-2024武漢市第六醫(yī)院腫瘤一科|新面貌?新征程放療在腎癌/腎細(xì)胞癌（放射敏感腫瘤）中的地位放療和免疫治療可能是理想搭檔（化療+免疫）SBRT（SABR）之放射生物學(xué)問題熱療與放射生物學(xué)/熱療與放療1例（女，58歲）轉(zhuǎn)移性腎透明細(xì)胞癌/腎癌-6個(gè)靶區(qū)-TOMO放療在不同的試驗(yàn)、薈萃分析和機(jī)構(gòu)研究中，SBRT已被用于治療原發(fā)性腎細(xì)胞癌，并使用了不同的劑量方案。當(dāng)使用高生物有效劑量（定義為72Gy或更高）時(shí)，治療效果相似。報(bào)道的方案包括26Gy單次分割（生物有效劑量BED=93.6Gy）、36-60Gy分為三次分割（BED=79.2-180Gy）、48Gy分為四次分割（BED=105.6Gy）和40Gy分為五次分割（BED=72Gy）。所有方案都以異質(zhì)分布和目標(biāo)內(nèi)高峰值劑量為特點(diǎn)。在Correa等人的薈萃分析中，報(bào)告的局部控制率使用主要是一次、三次或五次分割（生物有效劑量37.5-151.2Gy）的SBRT，局部控制率從70-100%不等（大多數(shù)為90-100%），隨訪時(shí)間不同（范圍9-48.3個(gè)月），腫瘤大小也不同。3-4級毒性反應(yīng)的發(fā)生率從0%到25%不等（大多數(shù)＜10%）。由于使用的方案、腫瘤大小、隨訪時(shí)間存在顯著差異，且本研究中沒有個(gè)體患者數(shù)據(jù)，因此無法確定最佳方案。有關(guān)于使用標(biāo)準(zhǔn)方案進(jìn)行立體定向放射治療（SBRT）治療原發(fā)性腎細(xì)胞癌的報(bào)道。McBride等人報(bào)道了一項(xiàng)針對15名無法手術(shù)的原發(fā)性腎細(xì)胞癌患者的SBRT劑量遞增Ⅰ期試驗(yàn)的結(jié)果。輻射劑量從21Gy/3F，增加到48Gy/3F。在平均36.7個(gè)月（范圍24.2-72.2個(gè)月）的隨訪中，沒有出現(xiàn)4級毒性，低劑量組（21Gy/3F和27Gy/3F）的兩名患者在30.7個(gè)月和31.2個(gè)月時(shí)分別復(fù)發(fā)。在Siva及其同事進(jìn)行的一項(xiàng)前瞻性臨床試驗(yàn)中，37名登記的原發(fā)性腎細(xì)胞癌患者中有33人接受了SBRT治療，其中一名患者每個(gè)腎臟都有原發(fā)性癌癥（兩個(gè)腫瘤）。腫瘤直徑小于5厘米的腎細(xì)胞癌患者接受了單次26Gy的劑量（n=17），而腫瘤直徑大于5厘米的患者接受了42Gy分為3次的劑量（n=17）。在平均24個(gè)月（范圍11.8-36個(gè)月）的隨訪中，1年和2年的局部控制率均為100%。沒有報(bào)告4級毒性，但有一名患者在SBRT后28個(gè)月出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)。Grubb等人進(jìn)行的針對醫(yī)學(xué)上無法手術(shù)的T1-T3N0M0腎細(xì)胞癌的SBRT劑量遞增1期試驗(yàn)中，輻射劑量從48Gy分割3次增加到60Gy分割3次。在平均34.2個(gè)月（范圍5.6-70.2個(gè)月）的隨訪中，根據(jù)RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)，3年局部控制率為90%。在最近的一項(xiàng)研究中，Hannan和同事進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性2期臨床試驗(yàn)，評估了立體定向放療（SBRT）治療活檢證實(shí)的、放射學(xué)上增大的原發(fā)性腎細(xì)胞癌（≤5厘米）的效果。16名患者接受了36Gy/3F或40Gy/5F的SBRT治療。在36個(gè)月的中位隨訪期間，根據(jù)RECIST標(biāo)準(zhǔn)評估的1年局部控制率達(dá)到了100%，疾病控制率為94%。在一項(xiàng)來自IROCK的研究中，223名患者的數(shù)據(jù)被匯總，隨訪中位時(shí)間為30個(gè)月。結(jié)果顯示，接受單次25GySBRT的患者與接受四次40GySBRT的患者在局部控制率上沒有顯著差異，均超過95%。兩組患者的腎功能變化和總體毒性特征也無顯著差異。然而，單次劑量組的無進(jìn)展生存期（PFS）、癌癥特異性生存率和遠(yuǎn)處控制率更佳。在2022年11月17日，IROCK報(bào)告了190名患者的5年結(jié)果，隨訪中位時(shí)間為5年。3年累積局部失敗率為5.5%，5年為5.5%，7年為8.4%。接受單次SBRT的患者局部失敗率顯著低于多次分割治療的患者，且無毒性差異存在。此外，Correa等的薈萃分析顯示，SBRT治療腎細(xì)胞癌的局部控制率在70%到100%之間，主要取決于劑量和分割方式。大多數(shù)不良反應(yīng)為輕度，3-4級毒性發(fā)生率在0%到25%之間。這些研究表明，SBRT在治療腎細(xì)胞癌方面具有良好的局部控制率和相對較低的毒性，適合無法手術(shù)的患者。在腎細(xì)胞癌的治療中，SBRT（立體定向體部放療）作為一種非侵入性治療手段，已被證明可以提高局部控制率。不同研究中使用了不同的劑量方案，但總體上顯示出了良好的療效和可接受的毒性水平。Wurzer及其同事的研究表明，23名患者接受了5次分割、每次40Gy的SBRT治療，局部控制率達(dá)到了87%，隨訪中位時(shí)間為37個(gè)月。Correa等人的研究報(bào)告稱，使用5次分割、劑量在25至40Gy之間的治療方案，局部控制率為70%，隨訪中位時(shí)間為3.9年（IQR0.6–4.9），該研究包括了較大腫瘤的治療，并且有幾名患者是在轉(zhuǎn)移性腫瘤的原發(fā)性治療中接受SBRT的。這些研究表明，SBRT在治療腎細(xì)胞癌方面具有潛力，尤其是在無法進(jìn)行手術(shù)的患者中。盡管如此，由于研究中使用的劑量不一，很難就劑量反應(yīng)關(guān)系得出明確結(jié)論。未來的研究需要進(jìn)一步探討確定最佳劑量和分割方案，以最大限度地提高治療效果和減少不良反應(yīng)。目前最佳的證據(jù)表明，對于單次分割SBRT治療原發(fā)性腎細(xì)胞癌，劑量在25-26Gy范圍內(nèi)似乎是有利的方案，前提是能夠滿足危及器官的放射劑量耐受性。26Gy單次分割的方案已在前瞻性試驗(yàn)中進(jìn)行了測試，顯示出優(yōu)異的局部控制和有利的毒性特征，因此，如果能夠滿足劑量學(xué)限制，該方案可以被視為直徑小于5cm腫瘤的標(biāo)準(zhǔn)方案。對于較大的腫瘤，使用多次分割是審慎的。三項(xiàng)前瞻性試驗(yàn)測試了三次分割方案。由于在接受較低劑量（21Gy和27Gy三次分割）的患者中出現(xiàn)了局部失敗，而在前瞻性試驗(yàn)中接受最高劑量（60Gy三次分割）的患者中，可能沒有必要使用超過48Gy三次分割的劑量。42-48Gy三次分割的劑量似乎是合理的，因?yàn)橐呀?jīng)在前瞻性試驗(yàn)中顯示出高局部控制率和有利的毒性特征。如果由于滿足危及器官限制的問題而使用五次分割方案，40Gy五次分割的方案可能是一個(gè)合理的選擇，盡管應(yīng)考慮提高處方劑量，因?yàn)閳?bào)告的長期局部控制率較低。腎活檢在原發(fā)性腎細(xì)胞癌接受SBRT患者中的作用在接受了原發(fā)性腎細(xì)胞癌的立體定向放療（SBRT）后，計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）或磁共振成像（MRI）及對比增強(qiáng)成像是評估療效的標(biāo)準(zhǔn)方式。然而，放射影像學(xué)結(jié)果的解釋存在挑戰(zhàn)。治療后，腫瘤塊和對比增強(qiáng)通常仍然存在，這使得對治療效果的評估變得困難。認(rèn)識到SBRT治療后反應(yīng)評估的問題，凱斯西儲大學(xué)進(jìn)行了兩項(xiàng)針對醫(yī)學(xué)上無法手術(shù)的原發(fā)性腎細(xì)胞癌的SBRT的Ⅰ期臨床試驗(yàn)，這些試驗(yàn)方案中包含了治療后的活檢。在第一項(xiàng)Ⅰ期試驗(yàn)中，計(jì)劃在SBRT后6個(gè)月進(jìn)行經(jīng)皮活檢。在治療的19名患者中，有11名在平均9個(gè)月（范圍5.8至21.7個(gè)月）時(shí)進(jìn)行了活檢?；顧z結(jié)果顯示1名患者為陰性，7名為陽性，3名為非典型非侵襲性。其中2名初次活檢陽性的患者進(jìn)行了第二次活檢。在凱斯西儲大學(xué)進(jìn)行的兩項(xiàng)針對無法手術(shù)的原發(fā)性腎細(xì)胞癌的SBRT的Ⅰ期臨床試驗(yàn)中，研究者們在治療協(xié)議中加入了治療后的活檢。在第一項(xiàng)試驗(yàn)中，計(jì)劃在SBRT后6個(gè)月進(jìn)行經(jīng)皮活檢。在19名接受治療的患者中，有11名在平均9個(gè)月（5.8至21.7個(gè)月）時(shí)進(jìn)行了活檢，活檢結(jié)果顯示1名患者為陰性，7名為陽性，3名為非典型非侵襲性發(fā)現(xiàn)。其中2名初次活檢陽性的患者接受了第二次活檢，其中1名在第二次活檢前接受了冷凍消融。這2名患者的第二次活檢均未發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)或殘留疾病。1名在11個(gè)月時(shí)活檢陽性，而在20.5個(gè)月時(shí)活檢陰性的患者，最初放射影像學(xué)顯示疾病進(jìn)展，但未接受任何挽救性治療，但腫瘤隨后縮小。在第二項(xiàng)Ⅰ期試驗(yàn)中，共有11名患者入組，對于有殘留腫塊的患者，計(jì)劃在治療后6至12個(gè)月進(jìn)行可選的活檢。使用了標(biāo)準(zhǔn)的蘇木精和伊紅染色協(xié)議。對治療后活檢樣本進(jìn)行了事后分析，以確定是否可以建立SBRT后腫瘤活性的主要生物標(biāo)志物。進(jìn)行了Ki-67和Survivin（增殖標(biāo)志物）、CD34（血管生成標(biāo)志物）、哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）、低氧誘導(dǎo)因子1和低氧誘導(dǎo)因子2的表達(dá)的免疫組化分析。11名患者中有5名同意在平均6個(gè)月時(shí)進(jìn)行可選的治療后活檢，且所有活檢均為腫瘤細(xì)胞陽性。在凱斯西儲大學(xué)進(jìn)行的兩項(xiàng)針對無法手術(shù)的原發(fā)性腎細(xì)胞癌的SBRT的1期臨床試驗(yàn)中，有三名患者未接受其他治療，在1.2至3.9年后仍然沒有局部腫瘤或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的跡象存活。在事后病理分析中，兩項(xiàng)Ⅰ期試驗(yàn)合并隊(duì)列的十名患者擁有匹配的SBRT前后活檢組織，這些組織通過免疫組化染色進(jìn)行了額外分析。只有五名患者的SBRT前后活檢樣本中有足夠的腫瘤細(xì)胞可供比較。所有樣本的Ki-67均為陰性，而CD34在血管染色中均為陽性。與治療前相比，治療后腫瘤中Survivin和低氧誘導(dǎo)因子2的表達(dá)更頻繁地缺失。然而，這些蛋白的表達(dá)沒有明顯的模式。Hannan及其同事最近進(jìn)行了一項(xiàng)關(guān)于SBRT治療原發(fā)性腎細(xì)胞癌的前瞻性2期臨床試驗(yàn)。44名患者接受了活檢證實(shí)的T1a-T1b腫瘤治療，這些腫瘤的放射影像學(xué)顯示有生長（平均每年增長0.8厘米），接受了3次分割（36Gy）或5次分割SBRT（40Gy）。評估了復(fù)合主要終點(diǎn)（放射影像學(xué)檢查與治療后活檢的病理反應(yīng)），在平均36個(gè)月的隨訪中顯示了94%的局部控制率。SBRT后生長速率的平均變化為每年減少1.3厘米。作者還對SBRT后1年的活檢樣本進(jìn)行了詳細(xì)的組織學(xué)和分子分析：腫瘤顯示出細(xì)胞數(shù)量減少、纖維化增加、透明化增加（p=0.0039），以及Ki67減少（p=0.0078）。剩余的腫瘤細(xì)胞稀少，并表達(dá)p16作為細(xì)胞衰老的免疫組化標(biāo)志物，表明其處于終末（永久非復(fù)制性）分化狀態(tài)。轉(zhuǎn)錄組和蛋白質(zhì)組分析也表明，與SBRT前相比，SBRT后的樣本在衰老和凋亡途徑中的基因集調(diào)控存在差異?？傮w而言，由于陽性活檢并不能預(yù)測隨后的局部腫瘤和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，并且腫瘤活性的生物標(biāo)志物表達(dá)沒有明確的模式，因此，常規(guī)的SBRT后活檢似乎并不能為反應(yīng)評估提供超出單獨(dú)診斷成像的信息，因此，只推薦對影像學(xué)發(fā)現(xiàn)提示疾病進(jìn)展的患者進(jìn)行活檢。與之相反，推薦進(jìn)行治療前活檢確認(rèn)。由于SBRT作為原發(fā)性腎細(xì)胞癌的新興治療選擇，證明其有效性的負(fù)擔(dān)在于這種治療方式。因此，為了與手術(shù)建立有力的證據(jù)比較，強(qiáng)烈推薦活檢確認(rèn)。值得注意的是，報(bào)道的系列中活檢確認(rèn)率與熱消融文獻(xiàn)中的相似。SBRT和SABR在孤立腎患者中的作用孤立腎中出現(xiàn)新的原發(fā)性腎細(xì)胞癌（RCC）腫瘤是不常見的，但對原發(fā)性腎細(xì)胞癌的治療管理具有挑戰(zhàn)性。這種情況最常見的是在對側(cè)腎臟因原發(fā)性腎細(xì)胞癌進(jìn)行過腎切除術(shù)后出現(xiàn)。較少見的情況是，先天性萎縮腎或?qū)?cè)腎臟功能喪失也可能出現(xiàn)這種情況。外科切除手術(shù)可能會(huì)增加終末期腎功能衰竭和隨后透析的風(fēng)險(xiǎn)，特別是當(dāng)新發(fā)腫瘤形態(tài)復(fù)雜，無法采用保留腎單位的方法時(shí)。2007年首次發(fā)表了使用SBRT治療孤立腎的證據(jù)，該系列研究中有七名患者接受了孤立腎的治療。作者報(bào)告了七個(gè)病例中有六個(gè)實(shí)現(xiàn)了局部控制。治療前血清肌酐水平正常，并在六個(gè)病例中保持穩(wěn)定，沒有病例需要透析。自該研究以來，16幾項(xiàng)隨后的臨床報(bào)告包括了孤立腎患者。2019年，Correa及其同事報(bào)道了81例因原發(fā)性腎細(xì)胞癌接受SBRT治療的孤立腎患者的結(jié)果，中位隨訪時(shí)間為2.6年。SBRT后，估算腎小球?yàn)V過率平均下降了-5.8mL/min（比基線下降了-9%）。沒有患者需要透析。這個(gè)隊(duì)列的基線估算腎小球?yàn)V過率平均值為64.6mL/min，其中14名患者（21.5%）的估算腎小球?yàn)V過率下降了15mL/min或更多。在放射治療中，照射的腎皮質(zhì)實(shí)質(zhì)體積與功能下降之間存在劑量-反應(yīng)關(guān)系。作為臨床試驗(yàn)的一部分，一位有孤立腎和3.8厘米原發(fā)性腎細(xì)胞癌且存在慢性腎病（估算腎小球?yàn)V過率為48mL/min）的患者接受了連續(xù)的99mTc-DMSASPECT-CT成像（注射活性為200MBq），并在基線（治療前1個(gè)月）、SBRT后2周、3個(gè)月、12個(gè)月和18個(gè)月通過51Cr-EDTA血漿清除率計(jì)算估算腎小球?yàn)V過率。成像表明，腎臟皮質(zhì)功能得以保留在吸收輻射劑量值低于處方劑量約50%的區(qū)域（單次26Gy劑量中的13Gy）。因此，在這種情況下，應(yīng)優(yōu)先考慮最大限度地提高SBRT交付的一致性。為防止腎功能下降，應(yīng)考慮患者選擇和治療因素。建議轉(zhuǎn)診至腎內(nèi)科醫(yī)生，以最小化合并癥和可能導(dǎo)致慢性腎病進(jìn)一步發(fā)展的藥物治療。此外，對于患有孤立腎和4期或5期慢性腎病的患者，建議在考慮SBRT時(shí)要謹(jǐn)慎——無論使用何種治療方式，都應(yīng)結(jié)合決定透析的風(fēng)險(xiǎn)，并建議涉及腎內(nèi)科醫(yī)生共同決策。最后，應(yīng)考慮采取技術(shù)方法來減少照射腎的體積，特別是在中等劑量-沖洗區(qū)域。原發(fā)性腎細(xì)胞癌SBRT或SABR治療后最佳隨訪計(jì)劃SBRT治療后的隨訪應(yīng)與手術(shù)指南一致。應(yīng)進(jìn)行腹部的橫斷面成像，包括雙腎和腎上腺。至少，應(yīng)使用包括胸部成像在內(nèi)的監(jiān)測掃描，以評估遠(yuǎn)處疾病復(fù)發(fā)。2016年IROCK發(fā)表的共識聲明是基于八家機(jī)構(gòu)的回應(yīng)。所有機(jī)構(gòu)在治療后使用CT（如果腎功能允許，則使用對比劑）來評估治療過的原發(fā)性腫瘤的反應(yīng)。此外，五個(gè)中心使用了MRI成像。隨訪頻率為第一年每3-4個(gè)月一次，第二年每3-6個(gè)月一次，之后3年每3-12個(gè)月一次。然而，有時(shí)在治療后的立即期間，可能會(huì)觀察到腫瘤初始增大，這可能是由于治療后的炎癥。根據(jù)TransTasmanRadiationOncologyGroup15.03(FASTRACKII)研究協(xié)議，首次SBRT治療后的CT成像應(yīng)在6個(gè)月進(jìn)行。此外，在預(yù)定的隨訪就診中，應(yīng)進(jìn)行腎功能測試，包括尿素、電解質(zhì)和估算腎小球?yàn)V過率。RECIST標(biāo)準(zhǔn)是評估SBRT后反應(yīng)和腫瘤控制的最常見的系統(tǒng)。值得注意的是，原發(fā)性腎細(xì)胞癌在SBRT多年后尺寸會(huì)減小。在腎細(xì)胞癌的實(shí)體中，中心壞死是常見的，這在傳統(tǒng)的尺寸測量中并未被捕捉到。然而，RECIST是一個(gè)通用系統(tǒng)，適用于所有實(shí)體腫瘤的測量，并不一定會(huì)考慮腫瘤位置或治療方式的特殊性。美國泌尿外科協(xié)會(huì)提出了一個(gè)更特定于腎臟的定義，可能與熱消融或術(shù)后變化相關(guān)。盡管這比RECIST更針對特定部位，但在SBRT后的應(yīng)用中存在問題。特別是，強(qiáng)化的缺失可能適用于手術(shù)和熱消融，但在SBRT后并不特別有用。放療后強(qiáng)化變化通常發(fā)展緩慢。強(qiáng)化可能在治療后最初增加，在原發(fā)性透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌中可能由于對血管的炎癥效應(yīng)而增加，這與腫瘤控制并不相關(guān)。建議綜合來看，原發(fā)性腎細(xì)胞癌的數(shù)據(jù)表明，單次劑量25-26Gy是一種有吸引力的治療策略，與較小腫瘤的最佳結(jié)果相關(guān)。理想的替代方案包括分三次給予42-48Gy，以及可能的分五次給予40Gy；然而，這種五次劑量方案的控制率尚未達(dá)到1-3次劑量方案的水平。在常規(guī)臨床實(shí)踐中不應(yīng)推薦進(jìn)行術(shù)后活檢，因?yàn)閭鹘y(tǒng)的免疫組化與結(jié)果不相關(guān)。對于只有一個(gè)腎臟的患者來說，立體定向放療（SBRT）是一種與卓越的局部控制和可接受的腎功能保護(hù)相關(guān)的方法。盡管隨訪時(shí)間表尚未完全標(biāo)準(zhǔn)化，但早期的橫斷面成像（例如，治療后3個(gè)月）可能會(huì)受到假性進(jìn)展的干擾，因此，它可能對最終的疾病控制沒有信息價(jià)值。需要對胸部和腹部區(qū)域進(jìn)行成像評估，建議的時(shí)間表是每6個(gè)月進(jìn)行一次增強(qiáng)CT成像。腎功能測試，包括尿素、電解質(zhì)和估算的腎小球?yàn)V過率，應(yīng)在預(yù)定的隨訪訪問中進(jìn)行。建議總結(jié)在表3中。SBRT的理想候選人是那些醫(yī)學(xué)上無法手術(shù)、技術(shù)上不適合手術(shù)或術(shù)后透析風(fēng)險(xiǎn)高的患者。醫(yī)學(xué)上無法手術(shù)沒有統(tǒng)一的共識，但它是通過多學(xué)科審查以及泌尿科醫(yī)生考慮醫(yī)療共?。ㄈ缧呐K功能不佳、出血傾向、表現(xiàn)狀態(tài)差、全身麻醉高風(fēng)險(xiǎn)）來評估的。結(jié)論立體定向放療（SBRT）是一種新興的治療方式，用于治療原發(fā)性腎癌，目前報(bào)道的結(jié)果顯示其與其他局部治療方式的療效相當(dāng)。重要的是，SBRT在原發(fā)性腎細(xì)胞癌治療中的證據(jù)得到了多個(gè)嚴(yán)格進(jìn)行的前瞻性臨床試驗(yàn)的支持。相比之下，目前還沒有熱消融的前瞻性試驗(yàn)。手術(shù)數(shù)據(jù)也受到限制，關(guān)鍵的手術(shù)研究是EORTC3期試驗(yàn)，最純粹的解釋是，該研究發(fā)現(xiàn)根治性腎切除術(shù)仍然是標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理，而不是部分腎切除術(shù)。未來的研究應(yīng)該集中在開發(fā)新的反應(yīng)評估工具上，以優(yōu)化隨訪方法。此外，SBRT在原發(fā)性腎細(xì)胞癌轉(zhuǎn)移情況下的應(yīng)用是一個(gè)積極研究的領(lǐng)域；兩項(xiàng)正在進(jìn)行的關(guān)于細(xì)胞減滅SBRT的隨機(jī)試驗(yàn)正在積極招募中—CYTOSHRINK(NCT04090710)和SAMURAI(NCT05327686)。隨著當(dāng)前證據(jù)體系的發(fā)展，我們建議下一輪研究應(yīng)該包括多中心臨床試驗(yàn)，樣本量更大，隨訪時(shí)間更長。與其他治療方式的比較性隨機(jī)試驗(yàn)備受期待。2024年11月14日
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瞿元元副主任醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 泌尿外科 我國是腎癌大國，其中40%的腎癌患者在初診或隨訪過程中出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，從而導(dǎo)致治療效果不佳。遺傳異質(zhì)性高、缺乏精準(zhǔn)有效治療靶點(diǎn)是腎癌治療效果差的主要原因。復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院泌尿外科葉定偉教授團(tuán)隊(duì)攜手復(fù)旦表型研究院丁琛教授團(tuán)隊(duì)和上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院趙健元教授團(tuán)隊(duì)成功繪制出國人腎透明細(xì)胞癌蛋白質(zhì)基因圖譜，并根據(jù)蛋白質(zhì)組表達(dá)譜進(jìn)行分子分型，為透明腎癌的精準(zhǔn)治療提供新的干預(yù)靶點(diǎn)和理論依據(jù)。該項(xiàng)成果“A proteogenomic analysis of clear cell renal cell carcinoma in a Chinese population”于4月19日在線發(fā)表于國際權(quán)威期刊《自然·通訊》（Nature Communications）。復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院泌尿外科瞿元元醫(yī)生為本文第一作者。2022年05月21日314
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瞿元元副主任醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 泌尿外科 腎臟是人體重要的代謝器官，透明細(xì)胞腎癌組織中脂質(zhì)累積是其典型的病理特征，提示透明細(xì)胞腎癌發(fā)生與代謝失調(diào)密切相關(guān)。復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院泌尿外科瞿元元醫(yī)生及團(tuán)隊(duì)致力于泌尿系統(tǒng)腫瘤的臨床診治及基礎(chǔ)轉(zhuǎn)化研究，在闡釋營養(yǎng)代謝物信號調(diào)控腫瘤信號通路的前沿問題方面取得一定成果。我們發(fā)現(xiàn)腎透明細(xì)胞癌中ECHS1的失活導(dǎo)致脂肪酸代謝重編程，并分別從細(xì)胞水平、動(dòng)物水平和臨床標(biāo)本三個(gè)層面觀察ECHS1失活的生物學(xué)效應(yīng)，揭示ECHS1失活重編程脂肪酸代謝并誘發(fā)腎透明細(xì)胞的分子生物學(xué)機(jī)制（AMPK-GATA3-ECHS1信號軸），該研究成果“InactivationoftheAMPK-GATA3-ECHS1PathwayinducesFattyAcidSynthesisthatPromotesClearCellRenalCellCarcinomaGrowth”于2019年10月發(fā)表于國際權(quán)威期刊《CancerResearch》（IF：12.701，瞿元元為第一作者）。2022年05月21日328
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謝勉主任醫(yī)師 廣東省人民醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科 一、腎癌 Keynote564研究：K藥輔助腎癌 手術(shù)是腎癌患者治愈的重要手段，術(shù)后如何避免復(fù)發(fā)成為可延展的方向。 KN564研究納入了中高風(fēng)險(xiǎn)、高風(fēng)險(xiǎn)級M1 NED的腎透明細(xì)胞癌患者，既往未接受過全身治療，在手術(shù)切除后最多12周內(nèi)進(jìn)行隨機(jī)入組，分別接受K藥長達(dá)17周的輔助治療，對照組為安慰劑。 結(jié)果顯示，在主要研究終點(diǎn)DFS上，兩組HR為0.68，K藥下調(diào)了32%的進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)。OS兩組的HR為0.54，K藥下調(diào)了46%的死亡風(fēng)險(xiǎn)。 免疫輔助作為腎癌術(shù)后輔助具有顯著獲益，期待成熟數(shù)據(jù)。 2.免疫+抗血管多靶藥成為腎癌標(biāo)配 腎癌自身以多靶點(diǎn)的靶向藥物治療為主，聯(lián)合免疫后，再次增加了臨床療效。本次ASCO報(bào)道了多個(gè)方案。 O藥+卡博替尼治療晚期非透明細(xì)胞癌，有效率47.5%。不過由于非透明腎癌異質(zhì)性較大，因此需要進(jìn)一步細(xì)致研究。 二、 尿路上皮癌 1.T+化療序貫新輔助治療 肌肉浸潤性膀胱癌，療效顯著！ 研究納入了T2N0M0-T4N0M0的肌肉浸潤性晚期尿路上皮癌患者。 采用線T藥1周期——GC+T藥4周期——T藥1周期的新輔助方案，然后進(jìn)行手術(shù)切除。結(jié)果顯示，69%的患者達(dá)到病理緩解，＜pT2N0，44%的患者達(dá)到完全病理緩解。 3.FGFR抑制劑聯(lián)合免疫藥物治療晚期UC，療效攀升！ 自厄達(dá)替尼在UC獲批后，F(xiàn)GFR靶點(diǎn)成為UC的靶向治療重點(diǎn)。本次ASCO報(bào)道兩項(xiàng)免疫聯(lián)合FGFR抑制劑的臨床研究。 一項(xiàng)采用FGFR1-4抑制劑聯(lián)合T藥一線治療FGFR 1/3 mRNA高表達(dá)的晚期尿路上皮癌患者，有效率高達(dá)58%，進(jìn)一步提升了該靶點(diǎn)的治療價(jià)值。 另一項(xiàng)采用I藥+FGFR抑制劑AZD4547治療鉑類難治UC，療效一般。2021年11月28日829
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明少雄主治醫(yī)師 上海長海醫(yī)院 泌尿外科 隨著生活環(huán)境和生活方式的變化，腎癌在人群中變得越來越常見，大多數(shù)患者都被告知為腎透明細(xì)胞癌，而且還被告知治療效果極好，那么除去那大多數(shù)，少數(shù)的非透明細(xì)胞腎癌患者，其預(yù)后和治療又如何呢。毋庸置疑，無論透明細(xì)胞腎癌還是非透明細(xì)胞腎癌，早期發(fā)現(xiàn)、早期手術(shù)治療是最佳的治療措施，這在臨床中毫無爭議，因此本文也不再贅述。晚期透明細(xì)胞腎癌因?yàn)榛颊弑姸?，研究也相對透徹，其一線、二線甚至三線治療都有相對明確的結(jié)論，而非透明細(xì)胞腎癌因發(fā)病率較低、患者少，研究也較少，因此，本文將從有限的研究中，選擇高質(zhì)量和證據(jù)等級的文獻(xiàn)進(jìn)行循證醫(yī)學(xué)解讀。 非透明細(xì)胞腎癌約占所有腎癌病例的20%-25%，根據(jù)2016年世界衛(wèi)生組織的分類，包括近15種不同亞型，不同亞型之間在形態(tài)學(xué)、組織學(xué)、基因組和臨床異質(zhì)性上差異巨大，其中最常見的亞型是乳頭狀腎細(xì)胞癌（又分為I型和II型）、嫌色細(xì)胞癌和未分類腎細(xì)胞癌。對于晚期非透明細(xì)胞腎癌患者，其預(yù)后和治療反應(yīng)歷來不如透明細(xì)胞腎癌，很大程度上是由于非透明細(xì)胞腎癌缺乏vhl主干突變。 在過去的近20年里，由于缺乏對各種非透明細(xì)胞腎癌生物學(xué)驅(qū)動(dòng)因素的了解，以及很少有專門特別是針對任何一種特定的非透明細(xì)胞腎癌亞型的前瞻性臨床試驗(yàn)，因此，對非透明細(xì)胞腎癌的治療在很大程度上是透明細(xì)胞腎癌的縮影；此外，試驗(yàn)通常包括多種非透明細(xì)胞腎癌亞型，有時(shí)還伴有透明細(xì)胞腎癌成分，以及不同程度的髓樣分化。因此，對任何一次臨床試驗(yàn)的解釋都經(jīng)常受到其他因素影響，難以得出明確結(jié)論。 根據(jù)不等證據(jù)等級研究的結(jié)果，相比于伊維莫司和替西羅莫司，舒尼替尼已成為事實(shí)上的藥物選擇。盡管總有效率、中位無進(jìn)展生存期和中位總生存期在不同研究之間有所不同，但舒尼替尼的總有效率小于20%，無進(jìn)展生存期為6-9個(gè)月，中位總生存期約為15個(gè)月；伊維莫司的效果更差。多項(xiàng)其他研究顯示，使用阿西替尼、培唑帕尼、卡博替尼以及免疫抑制劑都有一定獲益，但療效有限。 基因測序在腫瘤學(xué)中的廣泛出現(xiàn)，使得非透明細(xì)胞腎癌在突變和代謝水平進(jìn)一步清晰，并揭示了非透明細(xì)胞腎癌亞型的不同突變序列。例如，F(xiàn)H缺乏的腫瘤、遺傳性平滑肌瘤腎細(xì)胞癌對血管內(nèi)皮生長因子及雷帕霉素靶蛋白兩類藥物組合的反應(yīng)似乎很好(總有效率44%)，但對免疫抑制劑的反應(yīng)似乎很差(總有效率0%)。貝伐單抗聯(lián)合厄洛替尼治療遺傳性平滑肌瘤腎細(xì)胞癌患者的總有效率為64%，中位無進(jìn)展生存期為21.1個(gè)月，可考慮作為作為該人群的一線治療。具有肉瘤樣或橫紋肌樣特征的腎癌對免疫抑制劑非常敏感，單獨(dú)或與血管內(nèi)皮生長因子抑制劑聯(lián)合使用，攜帶TSC1/2或MTOR突變的患者偶爾對依維莫司表現(xiàn)出持久的反應(yīng)。MET驅(qū)動(dòng)的乳頭狀腎細(xì)胞癌可能對選擇性MET抑制劑敏感，但鑒別腫瘤是否真的MET依賴仍具有挑戰(zhàn)性。因此，基因測序可能對部分患者選擇藥物治療一定價(jià)值，但也并沒有想象中的那么神奇，患者可量力而行。 在泌尿外科權(quán)威雜志《歐洲泌尿?qū)W》上，有學(xué)者對31例乳頭狀腎癌(20例)、嫌色腎癌(9例)或未分類腎癌(2例)進(jìn)行了前瞻性的臨床研究，試驗(yàn)藥物為酪氨酸激酶抑制劑的樂伐替尼以及依維莫司。根據(jù)國際轉(zhuǎn)移性腎癌數(shù)據(jù)庫協(xié)會(huì)的標(biāo)準(zhǔn)，大多數(shù)參與者被歸類為中風(fēng)險(xiǎn)或較低風(fēng)險(xiǎn)，少數(shù)人曾接受過減瘤性腎切除術(shù)，研究結(jié)果表明：經(jīng)放射學(xué)檢查證實(shí)的總有效率為26%，疾病控制率為84%，中位無進(jìn)展生存期為9.2個(gè)月。不過，有趣的是，嫌色細(xì)胞腎癌患者的總有效率為44%，疾病控制率為78%，但是這一發(fā)現(xiàn)還需要前瞻性的研究和隨訪來進(jìn)一步驗(yàn)證，因?yàn)檫@可能代表著對嫌色細(xì)胞腎癌患者而言，這種組合是非常有治療前景的。但不幸的是，中位總生存期仍然只有15.6個(gè)月。其不良反應(yīng)和臨床適應(yīng)癥同透明細(xì)胞腎癌一致。 同樣值得注意的是，最近的兩項(xiàng)試驗(yàn)增加了數(shù)據(jù)，支持對非透明細(xì)胞腎癌患者使用卡博替尼和帕博利珠單抗。研究結(jié)果清楚地顯示了卡博替尼相比于舒尼替尼的優(yōu)勢，無進(jìn)展生存期和總有效率分別為9.0個(gè)月和23%，而舒尼替尼分別為5.6個(gè)月和4%。 鑒于絡(luò)氨酸酶抑制劑和免疫抑制劑在非透明細(xì)胞腎癌中都有一定的效果，將這兩類藥物聯(lián)合應(yīng)用是合理的下一步，也有相應(yīng)研究正在進(jìn)行中。絡(luò)氨酸酶抑制劑、依維莫司及免疫抑制劑三個(gè)藥物的組合應(yīng)用，是否會(huì)取得理想結(jié)果，仍不為人知，但其毒性可能太大，需進(jìn)一步臨床研究探索。 結(jié)合上述研究結(jié)果，可以發(fā)現(xiàn)，對于任何非透明細(xì)胞腎癌患者，我們建議考慮以下治療原則： 1）應(yīng)該請泌尿生殖系統(tǒng)領(lǐng)域的病理專家進(jìn)行病理診斷，從而正確地確定亞型，這有助于制定治療決策； 2）應(yīng)該考慮對特定患者進(jìn)行基因測序，使用最新的標(biāo)本，最好是轉(zhuǎn)移性病變，因?yàn)檫@可能有助于確定諸如ALK、TSC1、TSC2、MTOR或MET等可以指導(dǎo)治療的靶點(diǎn)； 3）具有肉瘤樣或橫紋樣分化的非透明細(xì)胞腎癌患者應(yīng)一線使用免疫抑制劑聯(lián)合治療； 4）對那些年輕或有家族史的患者進(jìn)行遺傳評估； 5)卡博替尼、帕博利珠單抗、貝伐單抗/厄洛替尼、貝伐單抗/依維莫司和樂伐替尼/依維莫司都是合理的一線治療方案，具體根據(jù)特定臨床情況而定，這些藥物的治療先后順序尚無有效證據(jù)。 非透明細(xì)胞腎癌患者的評估和管理雖然取得了一定進(jìn)展，但仍有許多工作要做。我們預(yù)計(jì)，下一個(gè)十年將會(huì)出現(xiàn)對這一罕見和多樣化的患者進(jìn)行更精確的分子分類和生物標(biāo)記物導(dǎo)向的治療，屆時(shí)也會(huì)給患者帶來更多福音。2021年07月14日966
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盛錫楠主任醫(yī)師 北京腫瘤醫(yī)院 腎癌黑色素瘤內(nèi)科 2021年ASCO腎癌治療進(jìn)展 北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院 鄢謝橋 盛錫楠近年來，以PD-1/L1單抗為代表的免疫治療影響了整個(gè)腎癌領(lǐng)域，晚期腎癌的一線治療已經(jīng)是以免疫聯(lián)合治療為主，免疫治療也逐漸前移，今年ASCO會(huì)議報(bào)告免疫治療用于高危腎癌術(shù)后輔助的臨床研究，另外非透明細(xì)胞腎癌的治療，也在不斷探索，我們將本屆ASCO會(huì)議關(guān)于腎癌的治療進(jìn)展進(jìn)行綜述，供大家參考。一、高危腎癌術(shù)后輔助免疫治療取得突破高危腎癌的術(shù)后輔助治療，一直是臨床研究的熱點(diǎn)，自從抗血管靶向藥物在晚期腎癌的治療取得突破以后，幾乎所有靶向藥物都開展用于高危腎癌的輔助治療研究，僅僅舒尼替尼用于高危腎癌術(shù)后輔助治療的3期臨床研究獲得無進(jìn)展生存獲益，但由于治療的生活質(zhì)量以及長期生存不能獲益，并未獲得國內(nèi)外的廣泛認(rèn)可，因此高危腎癌輔助治療仍未獲得實(shí)質(zhì)性突破。2021年ASCO會(huì)議報(bào)告了一項(xiàng)帕博利珠單抗用于高危腎透明細(xì)胞癌術(shù)后輔助治療的隨機(jī)對照雙盲III期臨床研究（KEYNOTE-564研究），入組患者要求符合下列特征之一：病理分期T2合并4級或肉瘤樣分化、任意級別T3或T4、任意T分期合并淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移以及轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)后，按照1:1隨機(jī)接受帕博利珠單抗或安慰劑治療一年，主要研究終點(diǎn)為無病生存期（DFS），次要終點(diǎn)包括OS和安全性結(jié)果。 整個(gè)研究共入組994例患者，兩組患者基線特征相似，兩組PD-L1 CPS≥1者分別為73.6%與76.9%。中位隨訪24.1月，首次既定的期中分析結(jié)果兩組患者中位DFS未達(dá)到，帕博利珠單抗治療組較安慰劑組復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)降低32%（HR 0.68，95%CI 0.53-0.87，P=0.001），12月DFS率分別為85.7%和76.2%，24月DFS率分別為77.3%和68.1%，達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異。亞組分析顯示，幾乎所有亞組更有利于帕博利珠單抗治療組。生存分析方面：兩組患者中位總生存未達(dá)到，帕博利珠單抗治療組死亡風(fēng)險(xiǎn)降低46%（HR 0.54，95%CI 0.30-0.96，P=0.001），12月OS率分別為98.6%和98.0%，24月OS率分別為96.6%和93.5%。安全性方面：兩組治療相關(guān)的3-5級不良反應(yīng)分別是18.9%和1.2%，均未發(fā)生治療導(dǎo)致的死亡。KEYNOTE-564是首個(gè)對腎細(xì)胞癌輔助免疫治療表現(xiàn)出陽性結(jié)果的臨床研究，證實(shí)高危腎癌術(shù)后輔助免疫治療可以改善無復(fù)發(fā)生存，改變了高危腎癌輔助治療的格局，同期我們也看到類似的臨床研究也正在開展中，如IMmotion010研究、Checkmate914研究、Prosper研究、RAMPART研究，希望能夠重復(fù)KEYNOTE564研究的結(jié)果。但同時(shí)我們也要理性分析這項(xiàng)臨床研究，作為輔助治療，研究隨訪時(shí)間仍然較短，無進(jìn)展生存事件發(fā)生率兩組僅僅為22%與30%，因此包括總生存方面在內(nèi)，仍需要更長時(shí)間的隨訪。同時(shí)看到亞組分析似乎年齡小于65歲、男性、ECOG評分為0分、PD-L1陽性人群更能獲益，這其中轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)后的人群似乎獲益更顯著，結(jié)合免疫輔助治療3-4級不良反應(yīng)發(fā)生率將近20%，因此未來輔助免疫治療仍然需要在高危人群中進(jìn)行篩選，不是所有高危腎癌人群均適合輔助免疫治療。二、晚期腎透明細(xì)胞癌的治療1．晚期腎透明細(xì)胞癌的一線免疫聯(lián)合治療本次ASCO大會(huì)公布了數(shù)項(xiàng)免疫聯(lián)合靶向治療用于晚期腎癌一線治療3期臨床研究的長期隨訪數(shù)據(jù)，這些隨訪數(shù)據(jù)不僅再次驗(yàn)證了其療效，但也看到長期隨訪數(shù)據(jù)獲得了更多治療相關(guān)信息，有利于臨床治療決策。（1） KEYNOTE-426研究42.8個(gè)月的隨訪KEYNOTE-426研究是一項(xiàng)帕博利珠單抗聯(lián)合阿昔替尼與舒尼替尼對照用于晚期腎透明細(xì)胞癌一線治療的隨機(jī)對照3期臨床研究，也是第一項(xiàng)評估晚期腎癌全人群接受免疫聯(lián)合治療的臨床研究，2019年ASCO-GU公布了其初步結(jié)果，推動(dòng)晚期腎癌一線治療全人群進(jìn)入免疫聯(lián)合靶向治療時(shí)代，此次ASCO會(huì)議公布了其中位隨訪42.8月的研究結(jié)果。結(jié)果顯示仍然在組接受治療的兩組患者比例分別為14.5%和9.4%，而出組后接受后續(xù)治療的比例分別為58.8%和73.0%，這些后續(xù)治療中，免疫治療分別為21.6%和68.7%，接受VEGFR抑制劑的比例分別為88.2%和68.7%。42.8個(gè)月的長期隨訪顯示帕博利珠單抗聯(lián)合阿昔替尼治療組與舒尼替尼治療組的中位生存時(shí)間分別為45.7個(gè)月與40.1個(gè)月（HR 0.73,95%CI 0.60-0.88，P<0.001），中位PFS時(shí)間為15.7個(gè)月與11.1個(gè)月，療效持續(xù)時(shí)間分別為23.6個(gè)月與15.3個(gè)月。值得關(guān)注的是基于IMDC危險(xiǎn)評分的亞組分析顯示低危組生存未達(dá)到顯著獲益，HR為1.17,42個(gè)月的生存率為72.3%與73%，而中高危組仍然顯示長期生存獲益，HR為0.64，而無進(jìn)展生存方面，同樣顯示低位組未達(dá)到顯著獲益，而中高危組獲益。因此該研究數(shù)據(jù)長期隨訪顯示帕博利珠單抗聯(lián)合阿昔替尼可以顯著改善無進(jìn)展生存以及總生存，但亞組分析顯示與中高危人群比較，低危組未能顯著獲益。（2）CLEAR研究 CLEAR研究是一項(xiàng)侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗、侖伐替尼聯(lián)合依維莫司與舒尼替尼對照用于晚期腎癌一線治療的隨機(jī)對照III期臨床研究，2021年ASCO-GU公布了CLEAR研究的初步結(jié)果，相較于舒尼替尼對照組，侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗組無進(jìn)展生存時(shí)間和總生存時(shí)間顯著延長。本次ASCO大會(huì)報(bào)告了生活質(zhì)量分析，結(jié)果顯示侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗治療組改善了生活質(zhì)量與癥狀評分，另外數(shù)項(xiàng)壁報(bào)分析了CLEAR研究一些亞組結(jié)果。摘要4560更新了CLEAR研究侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗治療組與舒尼替尼對照組中不同人群療效結(jié)果，兩組中高危人群中位PFS分別為22.1和5.9月(HR0.36 [95% CI 0.28-0.47])，低危人群分別為28.1和12.9月（HR 0.41，95% CI 0.28-0.62），不同危險(xiǎn)人群的中位OS均未達(dá)到，中高危組HR為0.58 （95% CI 0.42-0.80），低危組為1.15（95%CI 0.55-2.40），客觀有效率方面兩組中高危人群分別為72.4% vs 28.8%，低危人群分別為68.2% vs 50.8%?？傮w而言，IMDC各危險(xiǎn)分層和總體人群相似，侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗治療組相比舒尼替尼對照組表現(xiàn)出更高的反應(yīng)率和更多的生存益處。另外有意思的方面是分析了兩組中具有腎臟靶病灶的患者分別為78人和74人，中位PFS分別為22.1月和7.5月（HR 0.40，95%CI 0.25-0.65），中位OS分別為未達(dá)到和30.7月（HR 0.44，95%CI 0.26-0.77），ORR分別為71.8%和27%（OR 10.55）。無腎臟靶病灶患者中位PFS分別為25.8月和9.4月（HR 0.38，95%CI 0.30-0.49），中位OS HR 0.76（95%CI 0.54-1.09），ORR分別為70.8%和38.5%（OR 3.78）。相對于無腎臟靶病灶患者，有腎臟靶病灶的患者聯(lián)合治療組表現(xiàn)出更高的反應(yīng)率和更多的生存益處。 （3）CheckMate 9ER研究CheckMate9er研究為一項(xiàng)納武單抗聯(lián)合卡博替尼與舒尼替尼對照用于晚期腎癌一線治療的隨機(jī)對照III期臨床研究，2020年ESMO大會(huì)報(bào)道了CheckMate 9ER研究的初步結(jié)果顯示納武單抗聯(lián)合卡博替尼較舒尼替尼治療組可以顯著改善無進(jìn)展生存時(shí)間與客觀有效率。本次ASCO會(huì)議更新了該研究中位隨訪23.5個(gè)月的數(shù)據(jù)。納武單抗聯(lián)合卡博替尼治療組與舒尼替尼安慰劑組的中位OS分別為未達(dá)到和29.5月（HR 0.66,95%CI 0.50-0.87, P=0.0034）。兩組患者中位PFS分別為17.0月和8.3月（HR 0.52,95%CI 0.43-0.64, P＜0.0001），ORR分別為54.8%和28.4%。分析的亞組包括：IMDC危險(xiǎn)分層（低中高組）、受累器官數(shù)量（≥1 vs 1）；靶病變直徑之和（sDTL< 72.1 mm vs ≥72.1 mm），以及肝、骨或肺轉(zhuǎn)移，無論是無進(jìn)展生存時(shí)間，還是總生存方面，所有亞組顯示更能從納武單抗聯(lián)合卡博替尼治療組獲益。 （4）JAVELIN Renal 101該研究是一項(xiàng)全球性，多中心，隨機(jī)，對照研究，對比阿維魯單抗聯(lián)合阿昔替尼治療組與舒尼替尼安慰劑組，用于晚期腎癌一線治療的隨機(jī)3期臨床試驗(yàn)，初步結(jié)果顯示PD-L1表達(dá)陽性患者聯(lián)合治療組可顯著延長中位無進(jìn)展生存期PFS與總生存期OS。摘要4574更新了JAVELIN Renal 101研究第3次中期分析及不同IMDC危險(xiǎn)分層中的療效。阿維魯單抗聯(lián)合阿昔替尼治療組與舒尼替尼治療組的中位OS分別為42.2與37.8月，中位PFS分別為13.9月和8.5月（HR 0.67,95%CI 0.568-0.785, P＜0.0001）。不同危險(xiǎn)分層亞組分析顯示，中位PFS方面低危、中危、高危人群分別為20.7 vs 13.8月（HR 0.71，95%CI 0.490-1.02），12.9 vs 8.4月（HR 0.71，95%CI 0.578-0.866）和8.7 vs 4.2月（HR 0.45，95%CI 0.304-0.678），總生存方面中低危、中危、高危人群分別是NE vs NE（HR 0.66，95%CI 0.356-1.22），42.8 vs 37.8月（HR 0.84，95%CI 0.649-1.08）和21.3 vs 11.0（HR 0.60，95%CI 0.399-0.912）。另外一項(xiàng)關(guān)于腸道菌群治療提供晚期腎癌一線免疫治療的臨床研究值得思考，近年來的證據(jù)表明腸道微生物組在免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）治療轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌中具有有效的調(diào)節(jié)作用，該作用與特定的細(xì)菌種類、累積的微生物多樣性相關(guān)。CBM-588的主要成分是產(chǎn)丁酸細(xì)菌丁酸梭菌，回顧性分析顯示，CBM-588可以通過各種途徑，增強(qiáng)免疫治療在非小細(xì)胞肺癌中的抗腫瘤作用。本次ASCO大會(huì)報(bào)道了CBM-588對接受納武單抗聯(lián)合伊匹單抗（nivolumab/ipilimumab，nivo/ipi）治療的mRCC患者的腸道菌群調(diào)節(jié)作用，及其對臨床預(yù)后的改善作用。該研究是一項(xiàng)隨機(jī)、開放對照研究，患者按2:1的比例隨機(jī)接受nivo/ipi +CBM-588或nivo/ipi治療。nivo/ipi劑量為3mg/kg和1mg/kg，q3w，持續(xù)12周，其后nivo 480mg q4w。CBM-588口服劑量為80mg bid。 在基線檢查和12周時(shí)收集糞便進(jìn)行細(xì)菌分析。研究的主要終點(diǎn)是從基線到第12周雙歧桿菌的變化。次要終點(diǎn)包括微生物多樣性變化和，ORR和PFS。2019年4月至2020年11月該研究共入組30例患者，可評估患者29名（基因組測序排除1例肉瘤患者）。其中男性21人，中位年齡為66歲，10例（34%）有肉瘤樣病變，24例（83%）為IMDC中危。 結(jié)果顯示Nivo/ipi+CBM-588組ORR顯著提高（58% vs 20%；P=0.024），PFS明顯延長（55 vs 10.7周，P<0.001)。 兩組間3/4級毒性無顯著差異。這是第一個(gè)證實(shí)細(xì)菌增強(qiáng)ICI反應(yīng)的隨機(jī)、前瞻性研究，研究結(jié)果顯示CBM對腸道菌群的調(diào)節(jié)作用，并顯著提高了nivo/ipi治療晚期ccRCC的ORR、PFS和OS。但另一方面，會(huì)后討論談及的兩個(gè)問題仍需回答：1，腸道菌群的改善是來自于ORR獲益，還是CBM的改善？2，nivo/ipi獲得SD的患者比例遠(yuǎn)高于CBM+nivo/ipi組，CBM是否可增加SD患者的臨床獲益，這些問題值得進(jìn)一步探索研究。2.晚期腎透明細(xì)胞癌的二線治療（1）伏羅尼布與依維莫司聯(lián)合用于晚期腎透明細(xì)胞癌的二線治療（CONCEPT研究）伏羅尼布（Vorolanib,CM082）是國內(nèi)外合作研發(fā)的一種多靶點(diǎn)受體酪氨酸激酶抑制劑，主要靶點(diǎn)為血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）和血小板衍化生長因子受體（PDGFR）等。北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院開展的 伏羅尼布與依維莫司聯(lián)合用于晚期腎癌的Ⅰ期臨床研究結(jié)果表明，Vorolanib 200 mg 推薦劑量聯(lián)合治療的客觀有效率為 35.7%，中位無進(jìn)展生存期（PFS）為 7.4 個(gè)月。 在此基礎(chǔ)上，由郭軍教授牽頭，全國三十多家研究中心啟動(dòng)了伏羅尼布聯(lián)合依維莫司、單藥CM082、以及單藥依維莫司用于晚期腎癌既往靶向藥物治療失敗后隨機(jī)對照III期臨床研究（CONCEPT研究），患者以1:1:1的比例隨機(jī)接受聯(lián)合用藥或伏羅尼布及依維莫司單藥治療。 主要終點(diǎn)是無進(jìn)展生存期（PFS）。次要終點(diǎn)包括總生存率（OS）、客觀有效率（ORR）和安全性。2016年11月和2019年6月期間，共399例患者入組該研究，結(jié)果顯示聯(lián)合組的中位PFS明顯長于單藥依維莫司組（10.0 vs 6.4月，HR 0.70，95%CI，0.52- 0.94，P=0.0171），而單藥伏羅尼布的中位PFS與依維莫司組相當(dāng)（6.4 vs 6.4 月，HR 0.94，95%CI 0.69-1.24，P=0.6856）。OS數(shù)據(jù)尚不成熟，分別為30.4個(gè)月[95% CI，16.5-NE），30.5個(gè)月（95%CI，22.8-NE）和25.4個(gè)月（95%CI 19.4-NE）。三組患者的ORR分別為24.8%、10.5%和8.3%。這是目前全球第一個(gè)靶向藥物聯(lián)合用于晚期腎癌二線治療的隨機(jī)對照III期研究，也是國內(nèi)泌尿腫瘤界開展的第一項(xiàng)III期臨床研究，結(jié)果證實(shí)既往VEGF-TKI治療失敗的晚期透明細(xì)胞癌患者，二線接受伏羅尼布聯(lián)合依維莫司治療安全有效，特別是對于目前免疫治療前移至一線治療后二線治療的重要選擇。（2）谷氨酰胺酶抑制劑與卡博替尼聯(lián)合Telaglenastat（Tela）是一種首創(chuàng)的口服的選擇性的谷氨酰胺酶抑制劑，阻止谷氨酰胺的利用以及關(guān)鍵的下游路徑，臨床前研究顯示Tela與卡博替尼（cabo）或依維莫斯在抗腎癌腫瘤細(xì)胞治療中具有協(xié)同作用。本次ASCO大會(huì)報(bào)道了Tela聯(lián)合卡博替尼治療晚期ccRCC的II期研究數(shù)據(jù)（CANTATA，NCT03428217），該研究是隨機(jī)、對照、雙盲的全球性研究。按1:1的比例隨機(jī)接受Cabo（每天一次，每次60毫克）和Tela（每天一次，每次800毫克） BID）或安慰劑，直到疾病進(jìn)展/不可接受的毒性，并根據(jù)之前的 PD-（L）1抑制劑治療（Y/N）與IMDC危險(xiǎn)評分進(jìn)行分層。主要終點(diǎn)是無進(jìn)展生存期（PFS）。兩者患者基線情況相似，既往接受免疫治療的比例均為62%，接受納武單抗聯(lián)合伊匹單抗的比例均為29%。中位隨訪時(shí)間為11.7個(gè)月，Tela+Cabo組和Pbo+Cabo組的中位PFS分別為9.2和9.3個(gè)月，中位OS分別為22.2月和24.8月。ORR分別為31%和28%。無論是PFS還是OS，均未獲得顯著性差異。亞組分析顯示，既往免疫治療人群，聯(lián)合治療獲得的mPFS在數(shù)值上更長（11.1vs 9.2個(gè)月，HR=0.77，95% CI：0.56-1.06）。安全性方面，兩組的不良事件發(fā)生率相似。整體臨床研究結(jié)果提示谷氨酰胺酶抑制劑Tela的加入并不能提高卡博替尼的療效，但在既往免疫治療人群中有獲益傾向，因此可以進(jìn)一步這方面的嘗試。 （3）法米替尼聯(lián)合卡瑞利珠單抗一項(xiàng)來自中國的原創(chuàng)研究（摘要號：4550）是由復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院葉定偉教授牽頭的2期試驗(yàn)，旨在評價(jià)卡瑞普利單抗聯(lián)合法米替尼治療轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌或不可切除尿路上皮癌的療效和安全性。法米替尼（Famitinib）是一種多靶點(diǎn)TKI，可靶向作用于VEGFR-2/3、PDGFR-β、c-Kit、RET、FLT-3以及TAM家族等?？紤]到抗血管可能與抗PD-1存在協(xié)同效應(yīng)，該研究選擇法米替尼（20mg qd）聯(lián)合卡瑞普利單抗（200mg q3w）作為后線治療方案。腎癌隊(duì)列共入組38例晚期患者，多數(shù)（84.2%）患者既往接受過系統(tǒng)治療，大部分存在肺（78.9%）、肝（15.8%）等內(nèi)臟轉(zhuǎn)移。中位隨訪18.8個(gè)月顯示，ORR達(dá)到60.5%，其中一線治療及后線治療的ORR分別為84.6%和48%；DCR為89.5%，一線和后線治療的DCR分別為100%和84.0%；中位PFS為NR，一線和后線治療的PFS分別為NR和13.4個(gè)月。三、晚期非透明細(xì)胞癌的治療近些年，非透明細(xì)胞癌的研究熱度不減，主要是晚期非透明細(xì)胞癌的治療臨床工作中仍然是個(gè)難點(diǎn)，治療上雖然參考透明細(xì)胞癌的治療，但整體治療效果欠佳，缺乏有效率的治療手段，本屆ASCO會(huì)議仍然有許多這方面的研究，值得參考。1. 免疫治療 HCRN GU16-260研究探討了一種新的mRCC免疫治療模式，即先接受Nivo單藥治療，48周時(shí)達(dá)到PR/CR的患者繼續(xù)單藥Nivo至96周；PD/SD的患者則替換為Nivo+Ipi雙免治療至96周。去年ASCO大會(huì)報(bào)道了該研究mRCC人群的數(shù)據(jù)顯示，Nivo單免一線治療或序貫Nivo+Ipi雙免挽救治療模式的ORR為29.1%，RECIST評估的ORR（irORR）為35%。2021年ASCO大會(huì)進(jìn)一步報(bào)道了晚期非透明細(xì)胞癌的治療，研究共入組了35例nccRCC患者，中位年齡63歲，89%為男性；IMDC低、中、高危分占23%、51%、26%；乳頭狀、嫌色細(xì)胞、未分類分占54%、17%、29%。結(jié)果顯示：ORR為14.3%（CR 2例，PR 3例，SD 16例，PD 14例），irORR為22.9%。按組織學(xué)來看，乳頭狀ORR僅為5%（1/19），嫌色細(xì)胞為13%（1/6），未分類30%（3/10）；9例肉瘤樣改變患者中有3例達(dá)到PR/CR。中位PFS為4.0個(gè)月（95%CI：2.7~4.3）。從這項(xiàng)研究來看，Nivo單免一線治療在nccRCC中的療效有限，主要見于肉瘤樣和未分化類型；在16例SD/PD患者中，即便序貫Nivo+Ipi挽救治療，僅有1例達(dá)到治療緩解。結(jié)合HCRN GU16-260研究mRCC總體數(shù)據(jù)，以及既往的靶向或免疫治療研究來看，在nccRCC一線治療中，單獨(dú)抗PD-1治療似乎并未獲得令人滿意的療效；聯(lián)合策略可能是下一步的一線治療探索方向。2. 免疫聯(lián)合治療去年ESMO報(bào)道的CheckMate-9ER研究顯示，卡博替尼聯(lián)合納武利尤單抗（Cabo+Nivo）作為晚期RCC一線治療可顯著改善患者生存獲益；今年ASCO-GU報(bào)道的SWOG1500研究則提示，在針對晚期nccRCC的四種靶向治療方案（卡博替尼、舒尼替尼、克唑替尼、賽沃替尼）中，卡博替尼的療效搶眼，ORR和mPFS分別為23%和9.0個(gè)月。2021年ASCO大會(huì)報(bào)道的一項(xiàng)卡博替尼聯(lián)合納武單抗用于晚期非透明細(xì)胞癌的2期研究，該研究納入了47例既往0-1線治療的晚期nccRCC患者，其中隊(duì)列1為乳頭狀、未分型、基因易位腎細(xì)胞癌（n=40，其中26例既往未經(jīng)治療），隊(duì)列2為嫌色腎細(xì)胞癌（n=7）?；颊呔邮芸ú┨婺?0mg/d聯(lián)合納武利尤單抗240mg/2w（或480mg/4w）。中位隨訪13.1個(gè)月發(fā)現(xiàn)，隊(duì)列1的ORR為48%（95%CI：16.3~NE），其中一線治療達(dá)到了54%；該隊(duì)列也取得了12.5（95%CI：6.3~16.4）個(gè)月的mPFS和28（95%CI：16.3~NE）個(gè)月的mOS；顯示了良好的療效和生存獲益。隊(duì)列2的7例患者均未獲得治療緩解。不良事件總體上與既往3期試驗(yàn)相似。從這項(xiàng)早期探索階段的研究來看，Cabo+Nivo在乳頭狀、未分類、基因易位等晚期nccRCC中顯示了良好的療效，值得未來進(jìn)一步擴(kuò)大規(guī)模研究來驗(yàn)證。賽沃替尼（Savolitinib）是一種選擇性的MET-TKI，去年ASCO大會(huì)報(bào)道的3期SAVOIR研究顯示在MET突變的乳頭狀腎細(xì)胞癌（pRCC）中，Savolitinib相較于舒尼替尼的ORR（27% vs 7%）、PFS（7.0 vs 5.6個(gè)月）、OS（NR vs 13.2個(gè)月）有一定程度改善，但無顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，該研究已提前終止。CALYPSO研究是一項(xiàng)1/2期研究，入組了41例pRCC患者，旨在探討Savolitinib聯(lián)合度伐利尤單抗的療效和安全性。去年ASCO-GU大會(huì)報(bào)道的數(shù)據(jù)顯示該療法具有一定的治療活性，ORR為29%，mPFS和mOS分別為4.9（95%CI 2.5~12.0）個(gè)月和12.3（95%CI 5.8~21.3）個(gè)月。該研究中有14例患者為MET驅(qū)動(dòng)基因陽性pRCC，此次ASCO大會(huì)進(jìn)一步報(bào)道此隊(duì)列人群的數(shù)據(jù)，這14例MET陽性的pRCC患者中，10例既往未接受過治療，1例為PD-L1陽性；IMDC低、中、高危分別5例、8例、1例。經(jīng)中位隨訪26.8個(gè)月顯示，確認(rèn)的有效率（RR）為57%（8/14），持續(xù)緩解時(shí)間（DoR）為9.4個(gè)月（95%CI：3.9~NR）；中位mPFS和mOS分別為10.5（95%CI 2.9~15.7）個(gè)月和12.3（95%CI 7.3~NR）個(gè)月。我們知道MET是乳頭狀腎癌（尤其是1型pRCC）的重要驅(qū)動(dòng)基因，CALYPSO研究提示在Savolitinib基礎(chǔ)上聯(lián)合度伐利尤單抗具有良好的療效反應(yīng)，尤其是MET陽性的pRCC。該研究表明，MET仍將是未來pRCC治療的重要靶點(diǎn)，靶向MET和抗PD-1/L1或?qū)⑻峁┮环N新的聯(lián)合治療模式。3．靶向治療腎集合管癌（CDC）是一種十分少見（~1%）的腎細(xì)胞癌病理類型，患者預(yù)后較差，中位生存約為1年。目前針對晚期CDC的治療選擇仍十分有限。既往歐洲研究中，吉西他濱聯(lián)合順鉑（GC）治療mCDC的ORR為26%；北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院郭軍教授領(lǐng)導(dǎo)的前瞻性多中心研究則提示，索拉非尼聯(lián)合GC方案的ORR為30.8%，mPFS和mOS分別為8.8個(gè)月和12.5個(gè)月。2021年ASCO大會(huì)報(bào)道了一項(xiàng)前瞻、單中心、2期BONSAI研究，將卡博替尼用于mCDC一線治療。研究共入組了25例患者，給予口服卡博替尼60mg每天一次，直至進(jìn)展或不能耐受。結(jié)果顯示，在23例完成治療的患者中，ORR為35%，其中有6例SD，1例CR，7例PR。中位PFS為6個(gè)月。雖然該研究中卡博替尼單藥治療的ORR并未比既往以化療為基礎(chǔ)的治療方案有顯著提高，但其單藥療效也顯示一定的療效和良好的耐受性。未來或可進(jìn)一步擴(kuò)大規(guī)模研究，或探索其他卡博替尼的聯(lián)合治療模式，以進(jìn)一步改善mCDC患者的生存預(yù)后。2021年06月13日7213
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王林輝主任醫(yī)師 上海長海醫(yī)院 泌尿外科 對于晚期腎癌患者而言，目前的“金標(biāo)準(zhǔn)”治療方法依舊是以舒尼替尼、培唑帕尼等靶向藥物為代表的生物靶向藥物治療方案。此外，還有PD1/PD-L1抗體、細(xì)胞因子治療（白介素、干擾素、胸腺肽注射）、細(xì)胞因子誘導(dǎo)的活化殺傷淋巴細(xì)胞回輸（DCCIK）等方法，屬于腫瘤非特異性免疫治療的范疇。 靶向治療的最大優(yōu)點(diǎn)是以腫瘤細(xì)胞高表達(dá)而正常細(xì)胞很少表達(dá)或不表達(dá)的基因或基因產(chǎn)物為靶點(diǎn)，最大限度地殺傷腫瘤細(xì)胞并降低對正常細(xì)胞的損傷。臨床研究數(shù)據(jù)表明，靶向藥物為晚期腎癌的治療帶來了翻天覆地的變化，總生存期延長突破2 年。其可以多靶點(diǎn)、雙重抑制腫瘤細(xì)胞增殖和血管生成，基礎(chǔ)和臨床研究均已證實(shí)，同時(shí)阻斷多個(gè)酪氨酸激酶的藥物活性比單獨(dú)應(yīng)用一種酪氨酸激酶的抗腫瘤活性要更強(qiáng)。靶向治療是晚期腎癌治療的金標(biāo)準(zhǔn)，舒尼替尼、培唑帕尼、阿昔替尼、索拉非尼等靶向藥物被批準(zhǔn)用于晚期轉(zhuǎn)移性腎癌的治療，為患者帶來了曙光。 免疫治療的理論和實(shí)踐目前方興未艾，其理論依據(jù)是認(rèn)為腫瘤的發(fā)生是機(jī)體內(nèi)的抗腫瘤免疫失效，尤其是目前進(jìn)行的靶向藥物+PD1/PD-L1抗體，進(jìn)一步提高了治療效果。目前相關(guān)方案正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)，如果能取的滿意的效果將很快在國內(nèi)推廣。2021年05月31日1759
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孔文副主任醫(yī)師 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院（東院） 泌尿外科 1. Keynote-426研究結(jié)果更新Keynote-426研究中期報(bào)告顯示了Pembrolizumab+Axitinib的組合作為一線治療方案顯著改善了轉(zhuǎn)移性腎癌患者的預(yù)后。此次報(bào)告更新結(jié)果。上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院泌尿科孔文研究設(shè)計(jì)：Pembro+Axi組： Pembro 200mg IV Q3w 共35劑，Axi 5mg po Bid Sunitinib組：50mg po Qd 4w/2w結(jié)果：Pembro+Axi在IMDC各個(gè)風(fēng)險(xiǎn)亞組和不同PD-L1表達(dá)水平組中都有臨床獲益；事后分析提示Pembro+Axi組靶病灶減小達(dá)到80%的患者可能與CR患者獲得相似的OS。點(diǎn)評：Keynote-426研究結(jié)果更新進(jìn)一步奠定了Pembro+Axi聯(lián)合方案在轉(zhuǎn)移性腎癌一線治療中的地位。2. SAVOIR：Savolitinib和Sunitinib治療MET驅(qū)動(dòng)的晚期腎乳頭狀癌的III期臨床研究報(bào)告由于MET突變/擴(kuò)增在腎乳頭狀癌中有一定發(fā)生頻率，MET也就成為晚期乳頭狀癌的一個(gè)潛在靶點(diǎn)，此前單臂II期臨床研究顯示了選擇性MET抑制劑在治療MET驅(qū)動(dòng)的晚期乳頭狀癌中的療效，NCT03091192研究是一項(xiàng)開放標(biāo)簽III期臨床試驗(yàn)，對比Savolitinib與Sunitinib治療晚期腎乳頭狀癌的療效和安全性。結(jié)果：計(jì)劃招募患者180名，實(shí)際入組60人。Savolitinib組PFS、OS和ORR數(shù)值上優(yōu)于Sunitinib組。點(diǎn)評：MET抑制劑Savolitinib的療效和安全性似乎優(yōu)于傳統(tǒng)方案Sunitinib，不過研究樣本太小，還需要進(jìn)一步擴(kuò)大。3. HIF-2a抑制劑治療VHL病相關(guān)腎細(xì)胞癌的II期臨床研究HIF-2a抑制劑MK-6482在散發(fā)性腎透明細(xì)胞癌的1/2期研究中顯示了良好的抗腫瘤療效，NCT03401788研究是一項(xiàng)開放標(biāo)簽2期臨床試驗(yàn)，探索MK-6482治療VHL病相關(guān)腎細(xì)胞癌的療效與安全性。結(jié)果：到2019年12月共入組61名患者，所有入組患者有確定的VHL基因胚系變異，可測量的非轉(zhuǎn)移腎CCRCC病灶，未接受過任何系統(tǒng)治療。除了腎癌之外，最常見的腎外表現(xiàn)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管母細(xì)胞瘤（80.3%）和胰腺病灶（50.8%），中位治療時(shí)間為9.9個(gè)月，95.1%患者到隨訪截止時(shí)仍在接受治療中。到最近一次隨訪的ORR為27.9%，尚有8名患者（13.1%）未確認(rèn)，所有臨床響應(yīng)患者均為PR；在全部患者中86.9%腫瘤得到了縮小，腎外病灶（CNS和視網(wǎng)膜血管母細(xì)胞瘤，胰腺病灶）也有治療相應(yīng)。中位PFS未達(dá)到，12個(gè)月PFS比例98.3%。不良反應(yīng)發(fā)生率為96.7%，大多數(shù)為1級（44.3%）或2級（42.6%），以貧血、疲勞和頭暈常見；3級不良反應(yīng)發(fā)生率9.8%，以貧血和疲勞常見。點(diǎn)評：HIF-2a抑制劑對VHL病相關(guān)腎細(xì)胞癌有良好療效和安全性，可能延緩腎臟病灶需要外科干預(yù)的進(jìn)程，需要后續(xù)進(jìn)一步數(shù)據(jù)公開以了解對腎外病灶，特別是CNS和視網(wǎng)膜血管母細(xì)胞瘤的控制效果。4. 貝伐單抗聯(lián)合厄洛替尼治療進(jìn)展性HLRCC或者散發(fā)乳頭狀癌的II期臨床研究HLRCC是由延胡索酸脫氫酶（FH）基因胚系突變導(dǎo)致的一類家族遺傳性腫瘤，病理學(xué)上接近2型乳頭狀癌，前期臨床研究結(jié)果顯示貝伐單抗+厄洛替尼聯(lián)合方案在晚期HLRCC和散發(fā)型pRCC中有一定療效。NCT01130519是II期臨床研究，分為HLRCC和散發(fā)型pRCC兩個(gè)平行組，所有患者接受過2個(gè)系統(tǒng)性治療（VEGFR通路靶向藥物）。用藥方案為：貝伐單抗10mg/Kg IV Q2w，厄洛替尼150mg po Qd結(jié)果：共計(jì)83名患者入組，HLRCC組42名，散發(fā)pRCC組41名。不良反應(yīng)以1級和2級為主，常見的有皮疹（92%）、腹瀉（77%）、蛋白尿（71%）和皮膚干燥（61%）；3級不良反應(yīng)發(fā)生率為47%，包括高血壓（34%）和蛋白尿（13%）。點(diǎn)評：HLRCC相關(guān)性腎癌發(fā)病年齡輕，惡性程度高，進(jìn)展快，無標(biāo)準(zhǔn)推薦系統(tǒng)治療方案。貝伐單抗+厄洛替尼顯示了對進(jìn)展性pRCC，特別是對FH基因突變導(dǎo)致的HLRCC腎癌有良好的療效和耐受性，有望成為這一棘手腫瘤的推薦方案。5. 納武單抗（Nivolumab）+伊匹單抗（Ipilimumab）聯(lián)合方案優(yōu)化：基于臨床響應(yīng)的II期研究（OMNIVORE）納武單抗+伊匹單抗聯(lián)合方案被推薦為IMDC中高風(fēng)險(xiǎn)晚期腎癌患者的一線治療，但是其較高的不良反應(yīng)率和激素使用率也值得注意，NCT03203473臨床研究試圖探究納武單抗的持續(xù)治療時(shí)間和伊匹單抗的最佳使用時(shí)機(jī)。結(jié)果：83名患者入組，96%為透明細(xì)胞癌，其中51%此前未接受任何系統(tǒng)治療，69%為IMDC中高?；颊摺Ｖ形浑S訪時(shí)間17個(gè)月。點(diǎn)評：這個(gè)研究設(shè)計(jì)的出發(fā)點(diǎn)很好，它關(guān)注的是兩個(gè)問題：第一，納武單抗單藥治療達(dá)到PR/CR后停藥，這個(gè)效果可以維持多長時(shí)間，有多少病人可以安全的停藥（A組）；第二，是否可以延遲伊匹單抗的應(yīng)用時(shí)機(jī)，即等納武單抗無法控制病情的情況下再加入伊匹單抗，是否能起到控制病情進(jìn)展的作用，有多少病人可以由臨床不響應(yīng)變成PR/CR（B組）。第一個(gè)問題，雖然有接近一半的停藥患者可維持病情穩(wěn)定達(dá)1年之久，但是病例數(shù)太少，目前尚不能推薦依據(jù)6個(gè)月療效來早期中止納武單抗治療。第二個(gè)問題，從結(jié)果可以看到，納武單抗單藥治療進(jìn)展后加用伊匹單抗，只有4%轉(zhuǎn)成了PR，無CR病例，所以也不能作出延遲伊匹單抗應(yīng)用時(shí)機(jī)的推薦。其中從機(jī)制角度，抗CTLA-4主要作用于免疫反應(yīng)的起始誘導(dǎo)階段，而抗PD-1則作用于終末分化的淋巴細(xì)胞，從這一角度也不支持延遲應(yīng)用伊匹單抗。6. 納武單抗（Nivolumab）及挽救性納武單抗+伊匹單抗（Ipilimumab）聯(lián)合方案作為進(jìn)展性腎癌一線治療的II期臨床研究（HCRN GU16-260）目前納武單抗被推薦為晚期腎癌VEGFR TKI耐藥后的二線治療，而納武單抗+伊匹單抗被推薦為IMDC中高危晚期腎癌患者的一線治療方案。納武單抗作為一線治療的療效與安全性如何？納武單抗一線治療失敗后挽救性給予納武單抗+伊匹單抗聯(lián)合方案，其療效與安全性又如何？HCRN GU16-260研究試圖回答這個(gè)問題。試驗(yàn)方案：A：納武單抗240mg IV Q2w6劑 360mg IV Q3w 4劑 480mg IV Q4w 直至病情進(jìn)展或毒性無法耐受，全部治療周期96wB：在上述治療過程中，48w之前出現(xiàn)PD，或者在48w時(shí)仍然是SD的患者 納武單抗3mg/Kg+伊匹單抗1mg/Kg IV Q3w4劑納武單抗3mg/Kg IV Q4w 維持，直至48w結(jié)果：目前共123名CCRCC患者入組，IMDC低中高?；颊弑壤謩e為25%，65%和10%，共117名患者可供評估。從全部患者來看，IMDC低中高危三組的ORR分別為41.4%，25.3%和27.3%。有60名患者符合進(jìn)入B組的標(biāo)準(zhǔn)，但是只有32名入組，其中27名可供評估：PR 11%，SD30%，PD 59%。納武單抗治療3-5級不良反應(yīng)發(fā)生率為28%，納武單抗+伊匹單抗3-4級不良反應(yīng)發(fā)生率為33%。點(diǎn)評：這個(gè)研究結(jié)果提示納武單抗單藥作為一線治療在晚期腎癌中有一定作用，單藥治療進(jìn)展或持續(xù)SD的患者挽救性加用伊匹單抗，有11%可獲得PR。HCRN GU16-260研究的結(jié)論與OMNIVORE研究似有矛盾，一方面HCRN GU16-260研究中納武單抗用藥方案與OMNIVORE研究不盡相同，另一方面可能與樣本大小有關(guān)。但從以上兩個(gè)研究可以看出，如何優(yōu)化聯(lián)合治療的方案是目前臨床關(guān)注的熱點(diǎn)之一。7. 納武單抗（Nivolumab）+伊匹單抗（Ipilimumab）聯(lián)合方案治療免疫檢查點(diǎn)抑制劑耐藥的進(jìn)展性腎癌這項(xiàng)臨床研究中，全部患者（除1人）都接受過免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療，并病情進(jìn)展，之后接受聯(lián)合治療：納武單抗3mg/Kg+伊匹單抗1mg/Kg IV Q3w4劑 休息6w 納武單抗480mg IV Q4w 維持，直至2年或病情進(jìn)展、毒性無法耐受或其他原因所致方案終止。結(jié)果：46名患者進(jìn)入聯(lián)合治療組，所有患者都接受過PD-1或者PD-L1抗體治療，37人接受過TKI靶向藥物治療，45人在最近的PD-1或者PD-L1抗體治療過程中出現(xiàn)進(jìn)展。中尉隨訪時(shí)間8.9個(gè)月，OR為15.2%，無CR病例，7/46獲得PR，這7名患者的應(yīng)答時(shí)間2-19+個(gè)月，5人獲得持續(xù)應(yīng)答。36例報(bào)告了不良反應(yīng)，13例報(bào)告了3-4級不良反應(yīng)。點(diǎn)評：這項(xiàng)研究提示對于PD-1/PD-L1抗體治療進(jìn)展的病例，仍有一部分能夠從PD-1/CTLA-4抗體聯(lián)合治療中獲益。綜合以上三項(xiàng)研究報(bào)告的結(jié)果，大約10-15%左右患者在單藥治療進(jìn)展后可以從聯(lián)合治療中獲益。8. 樂伐替尼（Lenvatinib）+K藥（Pembrolizumab）聯(lián)合方案用于PD-1/PD-L1治療后進(jìn)展的晚期透明細(xì)胞癌在這項(xiàng)研究中，入組患者均在免疫檢查點(diǎn)抑制劑（PD-1/PD-L1）治療中出現(xiàn)進(jìn)展，隨后接受樂伐替尼20mg po Qd+Pembro 200mg IV Q3w 治療。截止2020年1月共有104名患者入組，其中58%此前接受過2個(gè)治療方案。在可評估的91例中，PR 46例，ORR為51%，中位PFS為11.7個(gè)月，中位響應(yīng)時(shí)間為9.9個(gè)月。常見不良反應(yīng)有疲勞（49%），腹瀉（44%），蛋白尿（37%），高血壓（31%），惡心（31%），聲音嘶?。?9%），口腔炎（29%）和關(guān)節(jié)痛（27%）。43%病例需要減量，12%病例因不良反應(yīng)需要暫停治療。點(diǎn)評：目前很多臨床研究都集中到了PD-1/PD-L1耐藥進(jìn)展之后的治療方案選擇上，從這項(xiàng)研究的結(jié)果看，樂伐替尼+K藥的組合似乎是一個(gè)很有希望的方案，即便是PD-1/PD-L1耐藥的患者，仍有一半能從這個(gè)方案中獲益。2020年07月11日3015
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邱立新副主任醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科邱立新免疫治療發(fā)展迅速，聯(lián)合治療方式逐漸取代PD1單藥治療。其中，PD1與CTLA4免疫雙組合為今年研究熱點(diǎn)。比如O藥（納武利尤單抗）和伊匹單抗（Yervoy）是BMS公司的PD1單抗和CTLA4抑制劑，目前已經(jīng)有多個(gè)適應(yīng)癥獲批（黑色素瘤、腎癌、肝癌及結(jié)直腸癌）。阿斯利康的I藥（Imfinzi）聯(lián)合tremelimumab亦在不同癌種綻放光芒。但是聯(lián)合使用，價(jià)格昂貴，對于腫瘤患者來說也是巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。為什么PD-1聯(lián)合CTLA-4效果會(huì)如何好呢？首先，CTLA-4可以促進(jìn)更多的可以抗癌的免疫細(xì)胞，達(dá)到腫瘤周圍并進(jìn)入腫瘤里面去；其次，CTLA-4可以清除掉腫瘤周圍起到反作用的、不僅不能抗癌還促進(jìn)癌癥生長的免疫抑制性細(xì)胞，比如Treg細(xì)胞?？偨Y(jié)，CTLA-4的核心作用，就是把抗癌的免疫細(xì)胞都帶到腫瘤組織里去，把促癌的免疫細(xì)胞清除掉。而PD-1抗體的核心作用，就是激活這些抗癌的免疫細(xì)胞，讓他們“打了雞血”、“戰(zhàn)斗力十足”。中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院生物治療科主任張曉實(shí)教授有一個(gè)著名的比喻：在抗癌這場戰(zhàn)爭中，CTLA-4就是政委，動(dòng)員更多能抗癌的“仁人志士”投入到戰(zhàn)斗前線；而PD-1是司令，可以指揮和激勵(lì)戰(zhàn)斗前線的戰(zhàn)士奮勇殺敵——一個(gè)政委+一個(gè)司令，抗癌戰(zhàn)爭取得勝利的概率大增。目前已經(jīng)出現(xiàn)將二者融為一體的PD1/CTLA4雙抗藥物，我們稱之為二代PD1。此類新藥目前正在招募免費(fèi)治療的患者！相關(guān)臨床試驗(yàn)試驗(yàn)題目 評價(jià)PM8001 注射液在晚期實(shí)體腫瘤患者中的耐受性、安全性、藥代動(dòng)力學(xué)特征及初步療效的I 期臨床試驗(yàn)及在晚期實(shí)體瘤中考察初步療效的IIa 期臨床試驗(yàn)入選標(biāo)準(zhǔn)：1) 自愿參加臨床研究；完全了解本研究并自愿簽署知情同意書；愿意遵循并有能力完成所有試驗(yàn)程序；2) 男性或女性，年齡18 至75 歲（含邊界值）；3) 經(jīng)組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實(shí)的惡性腫瘤受試者；l 劑量遞增研究或固定劑量研究：晚期惡性腫瘤受試者，無標(biāo)準(zhǔn)有效治療方案，或經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)治療方案無效，或不耐受標(biāo)準(zhǔn)治療方案（對于非小細(xì)胞肺癌，需無已知的EGFR 敏感突變，或ALK 基因融合陽性，或ROS1 重排）；劑量擴(kuò)展研究：需要PD-L1 表達(dá)呈陽性，定義為PD-L1 陽性腫瘤細(xì)胞1%A. 非小細(xì)胞肺癌：經(jīng)組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實(shí)的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌，且無已知的EGFR 敏感突變，或ALK 基因融合陽性，或ROS1 重排。受試者必須經(jīng)過至少一線含鉑類化療后進(jìn)展（如受試者在輔助治療期間或6 個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)，或在新輔助治療期間或6 個(gè)月內(nèi)進(jìn)展，輔助或新輔助治療若為含鉑化療，則被視為已接受一線化療）。受試者將分為2 個(gè)隊(duì)列接受PM8001 治療：1）既往未接受過腫瘤免疫治療的隊(duì)列；2）既往接受過含有PD-1 或PD-L1 單/雙抗治療且3 個(gè)月后進(jìn)展的隊(duì)列（但既往接受過M7824 或SHR-1701 者不能入選）；B. 宮頸癌：經(jīng)組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實(shí)的、無法手術(shù)切除的復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性子宮頸鱗狀細(xì)胞癌、腺鱗癌或腺癌，既往接受過同步放化療后疾病進(jìn)展或含鉑化療后疾病進(jìn)展；C. 膽管癌：經(jīng)組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實(shí)的、不可手術(shù)切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性膽管癌（包括肝內(nèi)膽管癌、肝外膽管癌）。受試者必須在一線化療后進(jìn)展，或不可耐受或拒絕接受化療；4) 既往抗腫瘤治療所致的所有急性毒性反應(yīng)緩解至0-1 級（根據(jù)NCI CTCAE5.0 版）或者至入選/排除標(biāo)準(zhǔn)可接受的水平。脫發(fā)等研究者認(rèn)為對受試者不產(chǎn)生安全性風(fēng)險(xiǎn)的其他毒性除外；5) 有充足的器官功能（在開始研究治療前28 天內(nèi)，未接受如輸血、粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）或其他醫(yī)學(xué)支持的情況下），定義如下：血液系統(tǒng)：a）中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)（ANC）1.5109/L；b）血小板計(jì)數(shù)（PLT）100109/L；c）血紅蛋白（Hb）90g/L；肝功能：a）總膽紅素（TBIL）1.5正常上限（ULN），肝轉(zhuǎn)移或肝癌受試者應(yīng)2ULN；b）谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）或谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）水平2.5ULN，肝轉(zhuǎn)移或肝癌受試者應(yīng)3ULN（僅適用于劑量遞增和固定劑量研究）或5ULN（僅適用于劑量擴(kuò)展研究）；腎功能：a）血清肌酐1.5ULN 或肌酐清除率50ml/min（Cockcroft-Gault公式：（[140-年齡] 體重[kg] [0.85，僅對于女性]）（/ 72 肌酐(mg/dl)））；b）尿蛋白定性1+；如尿蛋白定性2+，則需進(jìn)行24 h 尿蛋白定量檢查，如24 h 尿蛋白定量關(guān)節(jié)炎、自身免疫性肝炎、葡萄膜炎、腸炎、肝炎、垂體炎、血管炎、腎炎、甲狀腺功能亢進(jìn)、甲狀腺功能降低、需要支氣管擴(kuò)張劑進(jìn)行醫(yī)學(xué)干預(yù)的哮喘受試者。但允許患有以下疾病的受試者進(jìn)行篩選：1 型糖尿?。粺o需全身治療的皮膚病[如白癜風(fēng)、銀屑病、脫發(fā)]；只需接受激素替代治療的甲狀腺功能減退癥；童年期已完全緩解的哮喘，成年后無需任何干預(yù)；或其他預(yù)計(jì)在無外部觸發(fā)因素的狀態(tài)下病情不會(huì)復(fù)發(fā)的受試者）；6) 開始研究治療前5 年內(nèi)，曾患有其他活動(dòng)性惡性腫瘤，可進(jìn)行局部治療且已治愈的皮膚基底細(xì)胞或鱗狀細(xì)胞癌、淺表性或非侵襲性膀胱癌、宮頸原位癌、乳腺導(dǎo)管內(nèi)原位癌和甲狀腺乳頭狀癌除外；7) 開始研究治療前6 個(gè)月內(nèi)，出現(xiàn)以下情況：心肌梗死、嚴(yán)重/不穩(wěn)定型心絞痛、腦血管意外/卒中、美國紐約心臟病學(xué)會(huì)（NYHA）分級為2 級以上（含2 級）的心功能不全；8) 開始治療前4 周內(nèi)，存在無法控制的胸腔、心包，腹腔積液；9) 開始研究治療前，存在先天性長QT 綜合征、使用心臟起搏器、左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF） 480 msec（QTcF=QT/（RR^0.33））、右束支傳導(dǎo)阻滯合并左前半支傳導(dǎo)阻滯或完全性左束支阻滯、有臨床意義的心律失常且需要臨床干預(yù)者、心肌肌鈣蛋白I 或T >2.0 ULN、控制不佳的糖尿病（空腹血糖13.3 mM）、控制不佳的高血壓（收縮壓160 mmHg 和/或舒張壓100 mmHg）；10) 在篩選期間或開始研究治療前，出現(xiàn)不明原因的發(fā)熱>38.5C（經(jīng)研究者判斷，因腫瘤原因?qū)е碌陌l(fā)熱可以入組）；11) 已知有異體器官移植史或異體造血干細(xì)胞移植史；12) 已知有酒精濫用、精神類藥物濫用或吸毒史；13) 既往有明確的神經(jīng)或精神障礙史，如癲癇、癡呆、精神分裂癥等；14) 人類免疫缺陷病毒（HIV）感染或已知有獲得性免疫缺陷綜合征（艾滋病）；15) 梅毒抗體陽性；16) 未經(jīng)控制的活動(dòng)性肝炎（乙型肝炎，定義為乙肝病毒表面抗原[HBsAg]陽性且HBV-DNA 高于研究中心檢測下限；丙型肝炎，定義為丙肝抗體[HCV-Ab]陽性；或合并乙肝和丙肝共同感染；本條僅適用于劑量擴(kuò)展研究）；或非活動(dòng)性肝炎（乙肝病毒攜帶者、經(jīng)藥物治療后穩(wěn)定的乙肝受試者、或已治愈的丙肝受試者；本條僅適用于劑量遞增研究和固定劑量研究）；17) 經(jīng)研究者判斷，受試者基礎(chǔ)病情可能會(huì)增加其接受研究藥物治療的風(fēng)險(xiǎn)，或是對于出現(xiàn)的毒性反應(yīng)及AE 的解釋造成混淆的；18) 預(yù)期在研究期間需要接受任何其他形式的抗腫瘤藥物治療；19) 處于孕期或哺乳期的女性；20) 其它研究者認(rèn)為不適合參加本研究的情況。更多文章點(diǎn)擊這里腫瘤全程管理，讓患者獲益最大化晚期腫瘤長期生存，維持治療是關(guān)鍵！EGFR靶點(diǎn)介紹、相關(guān)治療藥物及臨床研究ALK靶點(diǎn)介紹、相關(guān)治療藥物及臨床研究ROS1靶點(diǎn)介紹、相關(guān)治療藥物及臨床研究MET靶點(diǎn)介紹、相關(guān)治療藥物及臨床研究HER2靶點(diǎn)介紹、相關(guān)治療藥物及臨床研究BRAF靶點(diǎn)介紹、相關(guān)治療藥物及臨床研究BRCA靶點(diǎn)介紹、相關(guān)治療藥物及臨床研究MSI相關(guān)介紹、治療藥物及臨床研究免疫治療最全、最實(shí)用科普免疫治療的十萬個(gè)為什么免疫治療太貴，怎么辦？非小細(xì)胞肺癌國內(nèi)外治療方案大比拼小細(xì)胞肺癌國內(nèi)外治療方案大比拼2020年06月20日11116
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趙偉主任醫(yī)師 聊城市人民醫(yī)院 泌尿外科 總結(jié)腎細(xì)胞癌(RCC)是起源于腎臟的最常見原發(fā)性腫瘤，占此類腫瘤的80%-85%。起源于腎盂的移行細(xì)胞癌大約占8%，剩下的是其他罕見腫瘤。RCC最常見的組織學(xué)類型是透明細(xì)胞癌(75%-85%)。乳頭狀腫瘤和嫌色細(xì)胞腫瘤分別占10%-15%和5%-10%。顯著增加RCC發(fā)病率的危險(xiǎn)因素包括吸煙、肥胖、高血壓，以及其他。RCC也與多種遺傳綜合征有關(guān)。RCC的發(fā)病機(jī)制還不完全清楚。大部分散發(fā)性RCC病例與希佩爾-林道(VHL)抑癌基因異常有關(guān)。腎細(xì)胞癌(RCC)患者可表現(xiàn)出多種癥狀，可源于腫瘤本身(如，腫塊及疼痛)、泌尿道的侵犯(如血尿)、副癌綜合征或轉(zhuǎn)移灶。此外，隨著影像學(xué)檢查在其他疾病評估中的應(yīng)用增多，偶然診斷腎細(xì)胞癌的情況愈發(fā)常見。腹部CT或超聲能夠確認(rèn)腫塊是否存在，區(qū)分腎細(xì)胞癌和良性囊腫，還能評估病變范圍。對于較小的孤立性腎臟腫塊，影像學(xué)檢查不能可靠地區(qū)分良性腎腫瘤和腎細(xì)胞癌。因此，對于非單純囊腫的病變，一般推薦切除。TNM分期方案基于原發(fā)性腫瘤的范圍和有無區(qū)域淋巴結(jié)受累或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，適用于腎細(xì)胞癌所有組織學(xué)亞型的分期。該方案與預(yù)后相關(guān)，可為患者的治療提供重要信息。局限性RCC—對于可切除的I、II或III期腎細(xì)胞癌(RCC)患者，我們推薦手術(shù)切除作為首選治療方法(Grade1A)。根治性腎切除術(shù)是最廣泛使用的方法；即使有證據(jù)提示腫瘤侵入腎上腺、腎靜脈或腎周脂肪，仍首選根治性腎切除術(shù)。腎部分切除術(shù)(開腹或腹腔鏡)是治療較小腫瘤的可選方式，對下列患者特別有價(jià)值：雙側(cè)或多發(fā)腫瘤病灶患者；術(shù)后其他原發(fā)腫瘤風(fēng)險(xiǎn)較高的遺傳綜合征患者；腎功能受損患者。對于老年患者以及有重大共存疾病的患者，消融技術(shù)(冷凍消融、射頻消融)是一種備選方法。對于無癥狀的小病灶患者，可選擇積極監(jiān)測。完全切除局限性RCC后，免疫治療、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)通路抑制劑或雷帕霉素機(jī)能靶蛋白(mTOR)抑制劑作為輔助治療的作用尚不明確，除非是在正規(guī)臨床試驗(yàn)環(huán)境下。對于就診時(shí)已經(jīng)轉(zhuǎn)移且適合接受免疫治療的患者，我們建議只要臨床上可行且合理(患者體能狀態(tài)良好、有減瘤75%的可能性、無癥狀性轉(zhuǎn)移性疾病)，應(yīng)在開始全身性治療前實(shí)施減瘤性腎切除術(shù)(Grade2C)。對于大多數(shù)患者，如果病灶不可切除(轉(zhuǎn)移性或局部進(jìn)展性RCC)，應(yīng)立即啟動(dòng)全身性治療。然而，對于疾病負(fù)擔(dān)有限且沒有不良預(yù)后特征的無癥狀患者，我們建議積極密切監(jiān)測以確定疾病進(jìn)展情況。對于中?；蚋呶CC患者，選擇尼沃單抗+易普力單抗或培布珠單抗+阿西替尼聯(lián)合治療，而不是單純使用靶向抗血管生成治療。對于初始選擇分子靶向藥物治療的中危或高危RCC患者，我們首選卡博替尼。對于基于免疫治療后疾病進(jìn)展的患者，我們建議采用VEGF受體靶向治療(卡博替尼、阿西替尼、舒尼替尼或帕唑帕尼)，而非mTOR抑制劑治療(Grade2B)。對于經(jīng)初始VEGF通路抑制劑治療后疾病進(jìn)展的患者，我們建議采用尼沃單抗單藥治療或者尼沃單抗+易普利單抗聯(lián)合治療(Grade2C)。如果檢查點(diǎn)抑制劑免疫治療不可選，可以考慮其他VEGF受體抑制劑。對于經(jīng)VEGFR酪氨酸激酶抑制劑(TKI)+檢測點(diǎn)抑制劑聯(lián)合治療后病情進(jìn)展的患者，可以選擇使用另一種VEGFRTKI、采用尼沃單抗+易普利單抗治療，或者是入組合適的臨床試驗(yàn)。目前還缺乏在這種情況下應(yīng)用此類方案的相關(guān)數(shù)據(jù)。對于經(jīng)初始VEGF靶向藥物和免疫治療后疾病進(jìn)展的患者，換用另一種抗血管生成藥物或許有用。這包括阿西替尼、卡博替尼或者樂伐替尼+依維莫司，而非依維莫司單藥治療或者索拉非尼。只要條件允許，應(yīng)鼓勵(lì)患者參加正規(guī)臨床試驗(yàn)。對于進(jìn)展性非透明細(xì)胞RCC患者(如，IV期患者以及復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性RCC患者)，我們建議把VEGF靶向治療而非免疫治療作為一線治療(Grade2C)。對于明確診斷為集合管RCC或腎髓質(zhì)癌的患者，我們建議采用細(xì)胞毒性化療，而非VEGF靶向治療(Grade2C)。對于原發(fā)腫瘤大于7cm的患者，我們行根治性腎切除術(shù)。雖然這些患者通常不適合接受保留腎單位手術(shù)，如果技術(shù)可行，腎部分切除術(shù)也是合理的選擇。對于原發(fā)腫瘤小于7cm的患者，如技術(shù)可行，我們推薦腎部分切除術(shù)，而不是根治性腎切除術(shù)(Grade1B)。對于孤立腎患者、多發(fā)和/或雙側(cè)腎腫瘤患者，以及基線腎功能障礙的患者，盡量行腎部分切除術(shù)。這會(huì)增加這些患者保有腎功能的可能性。腎細(xì)胞癌(RCC)患者應(yīng)在接受根治性腎切除術(shù)的同時(shí)接受淋巴結(jié)清掃術(shù)。對于疑似腹膜后淋巴結(jié)受累的患者及發(fā)生淋巴結(jié)受累風(fēng)險(xiǎn)很高的患者，我們推薦在根治性腎切除術(shù)時(shí)施行擴(kuò)大淋巴結(jié)清掃術(shù)(Grade1B)。對于無疑似腹膜后淋巴結(jié)受累的患者及淋巴結(jié)受累風(fēng)險(xiǎn)較低的患者，我們建議行有限的淋巴結(jié)清掃術(shù)，集中于腎門周圍(Grade2B)。對于下腔靜脈(IVC)受侵犯的患者，我們推薦手術(shù)，而不是內(nèi)科治療(Grade1B)。這些患者應(yīng)當(dāng)在接受根治性腎切除術(shù)的同時(shí)接受癌栓切除術(shù)。對于腎細(xì)胞癌(RCC)直接侵犯至同側(cè)腎上腺的患者及有腫瘤侵犯腎上腺的風(fēng)險(xiǎn)的患者，我們推薦手術(shù)治療，而不是內(nèi)科治療(Grade1B)。手術(shù)可治愈這一亞組的IV期腎細(xì)胞癌患者。這些患者應(yīng)當(dāng)在接受根治性腎切除術(shù)的同時(shí)接受腎上腺切除術(shù)。對于年齡較大的患者及那些有會(huì)增加手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)的嚴(yán)重共存疾病的患者，保留腎單位方法也是手術(shù)切除的合理替代。尚未明確抗血管生成靶向治療或免疫療法等輔助治療的作用。輔助治療應(yīng)僅用于正式的臨床試驗(yàn)。對于不適合外科治療的患者，可選擇的方法應(yīng)包括熱消融術(shù)或主動(dòng)監(jiān)測，取決于腎臟腫塊的大小和相關(guān)的共存疾病。對于局部進(jìn)展或者發(fā)生轉(zhuǎn)移的RCC，長期無病生存的預(yù)后一般很差。臨床試驗(yàn)尚未證實(shí)化療、細(xì)胞因子免疫治療和腫瘤疫苗能在RCC的輔助治療中起效。當(dāng)前采用靶向治療的試驗(yàn)極具爭議。對于存在轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌(RCC)的患者或經(jīng)先前治療后出現(xiàn)轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)疾病的患者，一般予以全身性治療，主要使用免疫療法或血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)通路靶向藥物。然而，并非所有轉(zhuǎn)移性RCC患者的疾病行為都是相似的；一些數(shù)據(jù)表明，可能有一部分患者的腫瘤呈惰性生長模式，此類患者也許需要的是仔細(xì)監(jiān)測而不是積極的外科手術(shù)或內(nèi)科治療。不管怎樣，多數(shù)轉(zhuǎn)移性RCC患者都需要接受治療，而外科手術(shù)有時(shí)是治療計(jì)劃的一部分。概述腎細(xì)胞癌(renalcellcarcinoma,RCC)起源于腎皮質(zhì)內(nèi)，占所有原發(fā)性腎腫瘤的80%-85%。其次更常見的腎腫瘤是腎盂移行細(xì)胞癌(大約占8%)。其他腎實(shí)質(zhì)上皮腫瘤，如嗜酸細(xì)胞腺瘤、腎集合管腫瘤和腎肉瘤，較為少見。腎母細(xì)胞瘤或稱Wilms瘤在兒童中常見(占所有原發(fā)性腎腫瘤的5%-6%)，而腎髓質(zhì)癌是RCC的一種罕見類型，見于鐮狀細(xì)胞病患者。腎臟小腫塊的處理策略影像學(xué)檢查(平掃或增強(qiáng))發(fā)現(xiàn)最大直徑<4cm的腎臟實(shí)性病變，以及BosniakIII/IV級囊性病變，都屬于疑似臨床T1a期腎細(xì)胞癌(RCC)的腎臟小腫塊(SRM)。這類SRM大多都是RCC。但也有相當(dāng)一部分為良性病變，并且其他疾病也可有類似表現(xiàn)，例如轉(zhuǎn)移、炎癥、感染。MRI顯示小腎臟病變的效果可能優(yōu)于CT，尤其是直徑<2cm的病灶。在為患者規(guī)劃個(gè)體化的診斷和治療方法時(shí)，需要綜合考慮多種因素并結(jié)合患者的個(gè)人意愿和看法。這些因素包括:腫瘤特異性因素、患者特異性因素、潛在的治療并發(fā)癥、腎功能情況，以及T1a期RCC的自然病程。建議SRM<1cm的患者采取主動(dòng)監(jiān)測而不是立即治療(Grade2C)。偶然發(fā)現(xiàn)且直徑<1cm的腫瘤不太可能需要進(jìn)一步接受其他影像學(xué)檢查或活檢，這類患者應(yīng)接受監(jiān)測。大多數(shù)放射科醫(yī)師和泌尿科醫(yī)生都認(rèn)可這一腫瘤大小臨界值，因?yàn)?cm以下的病變無法活檢，且組織學(xué)為良性病變的概率通常很高。即使是直徑<1cm的病變?yōu)閻盒阅[瘤，其生物學(xué)行為幾乎也都呈惰性，主動(dòng)監(jiān)測顯示轉(zhuǎn)移進(jìn)展率低且線性生長速度慢。因此這類病最好選擇監(jiān)測。建議SRM在1-4cm之間且平素體健的患者采取腎部分切除術(shù)，而不是消融治療或主動(dòng)監(jiān)測(Grade2C)。但目前相關(guān)數(shù)據(jù)有限，且無論選擇哪種治療策略，患者的總體預(yù)后都較好，因此患者可隨意選擇療法。特別是:一些患者可能會(huì)選擇主動(dòng)監(jiān)測。該方案適用于更注重避免治療相關(guān)并發(fā)癥并能接受定期影像學(xué)檢查的患者，特別是評估發(fā)現(xiàn)腎臟腫塊風(fēng)險(xiǎn)較低(例如<2cm)的患者。腎臟腫塊<3cm的患者如果更在意降低并發(fā)癥發(fā)生率，并能接受重復(fù)干預(yù)風(fēng)險(xiǎn)，那也可以選擇消融治療而不是腎部分切除術(shù)。對于期望壽命有限或有共存疾病的患者，我們一般采取主動(dòng)監(jiān)測，但一些腫瘤<3cm的患者也可以選擇消融治療。關(guān)于腎臟活檢腎臟腫塊活檢活檢指征（在沒有最終確診時(shí)，腎臟腫塊應(yīng)按RCC來處理）：腎臟腫塊的病理學(xué)不明確，且確定腫塊的病因會(huì)影響后續(xù)治療。這種情況包括懷疑SRM為轉(zhuǎn)移性病變，有淋巴瘤表現(xiàn)，或病變有感染性或炎癥性來源而不是原發(fā)性腎腫瘤。將接受熱消融治療的患者需要活檢來獲得病理學(xué)診斷并協(xié)助指導(dǎo)后續(xù)監(jiān)測。患者適合手術(shù)治療，且患者或外科醫(yī)生希望在手術(shù)前確認(rèn)腫瘤是否惡性，或者是進(jìn)一步的病理學(xué)信息有助于制定治療決策。一般不應(yīng)在初始評估中進(jìn)行活檢的情況包括：患者年輕、平素體健且不愿接受腎臟腫塊活檢假陰性結(jié)果帶來的潛在不確定性，而且即使活檢結(jié)果為陰性，也會(huì)因?yàn)榛顧z的假陰性風(fēng)險(xiǎn)而選擇手術(shù)治療?；颊吣挲g較大或虛弱，且無論腎臟腫塊活檢結(jié)果如何，初始治療都會(huì)選擇監(jiān)測而非手術(shù)或熱消融。SRM直徑<1cm。流行病學(xué)RCC在男性中更常見，發(fā)病率大約比女性高50%。病變范圍：局部疾病(即局限于腎臟)—65%；區(qū)域性疾病(即擴(kuò)散至區(qū)域淋巴結(jié))—16%：轉(zhuǎn)移性疾病—16%；未分期–3%。腫瘤大?。壕驮\時(shí)的腫瘤大小在穩(wěn)步減小。這很可能是由于在腹部影像學(xué)檢查中偶然發(fā)現(xiàn)的腫瘤增多。死亡率：過去50年內(nèi)，腎臟癌癥患者的5年生存率已翻倍，2005-2011年增至73%。而RCC發(fā)病率的增長速度是死亡率的3倍。這種生存率和病死率的改善主要是由于這些腫瘤在更早期較小(即<4cm)時(shí)就被發(fā)現(xiàn)以及治愈性手術(shù)治療。明確的危險(xiǎn)因素：吸煙、高血壓、肥胖、獲得性腎囊性疾?。?5%-50%的慢性透析患者會(huì)出現(xiàn)獲得性腎囊性疾病，約6%最終發(fā)展為RCC）、職業(yè)暴露（鎘、石棉和石油副產(chǎn)品）、鎮(zhèn)痛藥（長期攝入鎮(zhèn)痛復(fù)方藥物，尤其是含非那西丁(對乙酰氨基酚是其主要代謝產(chǎn)物)和阿司匹林的復(fù)方，能夠引起慢性腎衰竭。）、遺傳因素（因一個(gè)腎癌進(jìn)行過治療的患者發(fā)生第二個(gè)異時(shí)性RCC的風(fēng)險(xiǎn)增加。這種風(fēng)險(xiǎn)增加在初發(fā)RCC時(shí)年齡較小的患者中最為顯著，提示早發(fā)腎癌有遺傳成分）、細(xì)胞毒化療、慢性丙型肝炎病毒感染、鐮狀細(xì)胞病（發(fā)生腎髓質(zhì)癌的風(fēng)險(xiǎn)）、腎結(jié)石(可能與RCC和上泌尿道的移行細(xì)胞癌均有關(guān))。其他調(diào)節(jié)風(fēng)險(xiǎn)的因素：糖尿病、多囊性腎病、酒精（對RCC風(fēng)險(xiǎn)有保護(hù)作用。然而這不應(yīng)該當(dāng)作開始喝酒的理由）。病理學(xué)盡管以前認(rèn)為小于3厘米的病變是良性腺瘤，但現(xiàn)在明確了即使較小的腫瘤也經(jīng)常是癌。因此，僅根據(jù)腫瘤大小可能不足以區(qū)分良性和惡性生長。人們是應(yīng)用的基本組織學(xué)標(biāo)準(zhǔn)來區(qū)分良性和惡性生長。RCC的幾個(gè)不同亞型，包括：透明細(xì)胞癌(75%-85%)、乳頭狀(嗜染性)RCC(10%-15%)、嫌色細(xì)胞癌(5%-10%)、嗜酸細(xì)胞性(3%-7%)、腎集合管(Bellini管)癌(非常罕見)。少于5%的RCC被認(rèn)為無法分類。在兩項(xiàng)報(bào)告中，與透明細(xì)胞癌相比，無法分類的RCC預(yù)后更差。透明細(xì)胞癌：透明細(xì)胞癌起源于近端小管，通常有3號染色體短臂(3p)缺失。肉眼觀察腫瘤可能呈實(shí)性，少數(shù)情況下呈囊性。除了散發(fā)外，腎透明細(xì)胞癌還與VHL病明確相關(guān)。預(yù)后較差與較高的核分級或者存在肉瘤樣模式(尤其在疾病早期)有關(guān)。與其他腎透明細(xì)胞癌相比，囊性透明細(xì)胞RCC的罕見多房性變異型預(yù)后更好。希佩爾—林道基因：VHL基因見于3號染色體(3p25-26)，其對VHL病患者發(fā)生透明細(xì)胞RCC有關(guān)鍵作用。此外，VHL基因改變似乎在散發(fā)性RCC的發(fā)病機(jī)制中很重要。高達(dá)91%的透明細(xì)胞RCC患者存在遺傳或表觀遺傳機(jī)制引起的VHL基因改變。乳頭狀癌：根據(jù)組織病理學(xué)特征將其分為1型和2型病變。1型和2型乳頭狀癌的臨床特征和潛在遺傳異常均不同。與透明細(xì)胞癌一樣，乳頭狀RCC也起源于近端小管，但兩者在形態(tài)學(xué)上和遺傳學(xué)上是不同的惡性腫瘤。1型乳頭狀RCC：1型乳頭狀RCC通常表現(xiàn)為I期或II期疾病，并且這類患者有相對良好的預(yù)后。雖然1型病變可發(fā)生于遺傳性乳頭狀RCC患者，但大多數(shù)病例是散發(fā)的。2型乳頭狀RCC：2型乳頭狀RCC通常為侵襲性腫瘤，就診時(shí)為III期或IV期疾病，預(yù)后較差。這類腫瘤也見于遺傳性平滑肌瘤病和腎細(xì)胞癌綜合征，該綜合征是由延胡索酸水合酶(FH)基因種系突變所致。嫌色細(xì)胞癌：起源于集合系統(tǒng)的閏細(xì)胞，缺乏大多數(shù)RCC擁有的特征性的大量脂質(zhì)和糖原。相比于透明細(xì)胞癌，嫌色細(xì)胞癌可能有較低的疾病進(jìn)展和死亡風(fēng)險(xiǎn)，但這很可能是由于嫌色細(xì)胞癌患者在較低分期時(shí)就診。集合管腫瘤：盡管集合管(Bellini管)腫瘤罕見，但其往往發(fā)生于較年輕的患者，且常具有侵襲性。這類腫瘤通常表現(xiàn)為肉眼血尿。肉瘤樣變異型也有注意到。腎髓樣癌是集合管癌的高侵襲性變異型，伴有鐮狀細(xì)胞性狀且發(fā)生于年輕患者。直徑<4cm的乳頭狀和嫌色細(xì)胞RCC一般為惰性，預(yù)后優(yōu)于透明細(xì)胞癌。腎嗜酸細(xì)胞腺瘤：腎嗜酸細(xì)胞腺瘤不常見，由單一癌細(xì)胞群組成，這些細(xì)胞是較大的高度分化腫瘤細(xì)胞，細(xì)胞質(zhì)內(nèi)存在強(qiáng)嗜酸性顆粒，這是由于大量的線粒體。偶爾，組織學(xué)上區(qū)分腎嗜酸細(xì)胞腺瘤和RCC存在困難。盡管腎嗜酸細(xì)胞腺瘤的生長速度與RCC相似，但其幾乎總是表現(xiàn)為良性行為。腎嗜酸細(xì)胞腺瘤即使在體積很大時(shí)，也通常包膜完整，很少發(fā)生浸潤或轉(zhuǎn)移。10%-32%的腎嗜酸細(xì)胞腺瘤患者合并有RCC，盡管合并RCC的幾率很大，但在腎嗜酸細(xì)胞腺瘤切除后發(fā)生異時(shí)性腎臟腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)很低?！驹贑T或MRI上通常表現(xiàn)為邊界清楚的均勻?qū)嵭阅[塊，常有中央瘢痕。但這些特征的特異性并不足以排除RCC】腎臟良性腫瘤：根據(jù)一所醫(yī)療機(jī)構(gòu)的經(jīng)驗(yàn)顯示，2675例手術(shù)切除的腎臟腫瘤中有311例為良性。其中包括腎嗜酸細(xì)胞腺瘤(75%)、血管平滑肌脂肪瘤(11%)和后腎腺瘤(3%)。血管平滑肌脂肪瘤：如果影像學(xué)顯示為對比增強(qiáng)腫塊，內(nèi)含肉眼可見的脂肪組織且無鈣化，則能可靠判定為血管平滑肌脂肪瘤。RCC(尤其是透明細(xì)胞型)可含有顯微鏡下可見的脂肪組織，但很容易與大多數(shù)血管平滑肌脂肪瘤中的肉眼可見脂肪組織相鑒別。脂肪含量非常少的小血管平滑肌脂肪瘤(乏脂肪型)很難通過影像學(xué)特征予以鑒別，一般需要進(jìn)一步評估。若患者為雙側(cè)腎血管平滑肌脂肪瘤，則有80%-90%的幾率患有結(jié)節(jié)性硬化癥。結(jié)節(jié)性硬化癥患者的RCC發(fā)生率也更高，有1%-2%的患者會(huì)發(fā)展成這種癌癥，因此應(yīng)考慮監(jiān)測RCC。此時(shí)還需要以腎臟影像學(xué)檢查跟蹤腎血管平滑肌脂肪瘤的進(jìn)展情況，因?yàn)槠湓谠龃筮^程的出血風(fēng)險(xiǎn)雖不高但有所增加。后腎腺瘤：是罕見的良性病變，好發(fā)于女性。雖然許多病例最初都是偶然發(fā)現(xiàn)，但也一些患者是因疼痛、血尿或可觸及的腫塊而就診。后腎腺瘤可通過特征性組織學(xué)表現(xiàn)來界定，但可能難以與乳頭狀RCC或上皮成分為主的Wilms瘤相鑒別。大約90%的后腎腺瘤含有BRAFV600突變。易位癌：易位癌是RCC的一種獨(dú)特變異型，伴有TFE3基因與多個(gè)其他基因的融合，包括染色體Xp11.2區(qū)域的ASPL和PRCC。與其他RCC相比，易位癌往往發(fā)生于較年輕的患者。其他腫瘤類型：其他已報(bào)道的起源于腎臟的罕見原發(fā)惡性腫瘤包括淋巴瘤、軟組織肉瘤(如平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤)和類癌。轉(zhuǎn)移性病變：如果懷疑腎臟病變是轉(zhuǎn)移性腫瘤，并且腎臟病變的組織學(xué)類型會(huì)影響治療，那就應(yīng)考慮腎臟腫塊活檢。若患者之前接受過另一種惡性腫瘤的根治性治療并在監(jiān)測中發(fā)現(xiàn)腎臟孤立性腫快，或是存在寡轉(zhuǎn)移病變且腎臟有疑似轉(zhuǎn)移病灶，那腫瘤活檢可能尤其重要。更常見的情況是腎臟有多個(gè)轉(zhuǎn)移灶，伴有邊緣增強(qiáng)和廣泛轉(zhuǎn)移性病變。但在有非腎臟癌癥病史的患者中，腎臟的孤立性病灶既可能是轉(zhuǎn)移灶，也可能是原發(fā)性腎腫瘤。淋巴瘤：如果有血液系統(tǒng)惡性疾病累及腎臟的可能，而且腎臟病變的組織病理學(xué)結(jié)果可能會(huì)影響治療，那就應(yīng)考慮行經(jīng)皮腎腫塊活檢來獲得病理學(xué)診斷。在因進(jìn)展性淋巴瘤或白血病而死亡患者中，約有34%在尸檢時(shí)發(fā)現(xiàn)血液系統(tǒng)惡性疾病累及腎臟，但這種情況在臨床上不常見，因?yàn)槟I臟受累通常無明顯癥狀，并且是全身性疾病的晚期表現(xiàn)。如果發(fā)現(xiàn)有巨大腹膜后淋巴結(jié)腫大、脾腫大或者身體其他區(qū)域或腹膜后非典型區(qū)域淋巴結(jié)腫大，那就應(yīng)考慮腎淋巴瘤。腎膿腫或局灶性腎盂腎炎：多種炎癥和感染性疾病都可與RCC有相似表現(xiàn)，因此難以診斷。這些疾病包括急性和慢性腎盂腎炎和腎膿腫。腎臟外周炎癥改變在橫斷面成像中很常見，仔細(xì)解讀臨床癥狀(即寒戰(zhàn)、發(fā)熱、腰痛、膿尿)有助于診斷。此時(shí)也可以采用腎臟腫塊活檢或抽吸并引流，或通過連續(xù)影像學(xué)檢查監(jiān)測患者，影像學(xué)應(yīng)顯示可疑腫塊在適當(dāng)?shù)目股刂委熀笙?。臨床表現(xiàn)腎細(xì)胞癌患者可表現(xiàn)出多種癥狀，可惜很多患者出現(xiàn)癥狀時(shí)已屬晚期。出現(xiàn)癥狀時(shí)，大約25%的患者要么有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，要么為局部晚期疾病。最常見的主訴癥狀為血尿、腹部包塊、疼痛和體重減輕。偶然被診斷的患者比有癥狀患者的5年疾病特異性生存率顯著更高。這種差異的原因是前一類患者在診斷時(shí)分期更早、組織學(xué)級別更低。對于并非偶然診斷出的患者，其癥狀和體征一般與腫瘤侵犯鄰近結(jié)構(gòu)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移有關(guān)。腎細(xì)胞癌典型三聯(lián)征：是腰痛、血尿和腹部觸及腎臟包塊，只見于不超過9%的患者；如果出現(xiàn)，則高度提示局部晚期疾病血尿：只在腫瘤侵犯腎集合系統(tǒng)時(shí)才出現(xiàn)。一項(xiàng)早期病例系列研究顯示，近40%的患者有血尿。重度出血可形成血凝塊，引起“腹絞痛”。腎小球源性出血不會(huì)出現(xiàn)血凝塊形成；因此，對于不明原因血尿的患者，血凝塊是個(gè)重要發(fā)現(xiàn)。腹部或腰部包塊：提示腎下極腫瘤，更常在體形消瘦的成人中觸及。包塊一般質(zhì)硬、均勻、無壓痛，并隨呼吸移動(dòng)。陰囊精索靜脈曲張：可見于多達(dá)11%的男性腎細(xì)胞癌患者，大多為左側(cè)。當(dāng)患者取臥位時(shí)，精索靜脈曲張通常仍然存在。當(dāng)發(fā)現(xiàn)該征象時(shí)，應(yīng)當(dāng)要考慮到腎腫瘤在睪丸靜脈匯入腎靜脈處造成阻塞的可能。下腔靜脈受累：可導(dǎo)致多種臨床表現(xiàn)，包括下肢水腫、腹水、肝功能障礙(可能與布加綜合征有關(guān))和肺栓塞。腎細(xì)胞癌播散的患者，其癥狀或體征可能由轉(zhuǎn)移灶引起；最常轉(zhuǎn)移的部位是肺、淋巴結(jié)、骨、肝臟和腦。這時(shí)，診斷通常依靠對可及的轉(zhuǎn)移灶取活檢，或是腹部CT發(fā)現(xiàn)腎腫塊。副腫瘤癥狀：腎細(xì)胞癌患者可能在起病時(shí)就有或是之后出現(xiàn)全身性癥狀或副腫瘤綜合征。在部分病例中，這可能是由多種激素的異位產(chǎn)生所致，例如，促紅細(xì)胞生成素、甲狀旁腺激素相關(guān)蛋白(PTHrP)、促性腺激素、人絨毛膜促乳腺生長激素、促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)樣物質(zhì)、腎素、胰高血糖素和胰島素。貧血：貧血可在診斷腎細(xì)胞癌之前數(shù)月出現(xiàn)，據(jù)報(bào)道見于29%-88%的晚期患者。貧血通常較嚴(yán)重，與病情不成比例，可為正細(xì)胞性或小細(xì)胞性，鐵檢查通常顯示慢性病貧血的典型特征。肝功能障礙：肝功能障礙在腎細(xì)胞癌患者中并不常見，無肝轉(zhuǎn)移的腎細(xì)胞癌患者出現(xiàn)的肝功能障礙被稱為Stauffer綜合征。一項(xiàng)納入365例患者的病例系列研究中，21%的患者出現(xiàn)了副腫瘤性血清堿性磷酸酶升高。當(dāng)患者出現(xiàn)肝功能障礙時(shí)，常伴有發(fā)熱、體重減輕及乏力，且預(yù)后不良。肝功能障礙可能是由腫瘤產(chǎn)生的細(xì)胞因子所致，例如粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)，還可能有IL-6。腎切除術(shù)可以緩解肝功能障礙。此類患者的肝酶再次升高可能預(yù)示腫瘤局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。發(fā)熱：多達(dá)20%的患者可見發(fā)熱，一般為間歇熱，常伴有盜汗、厭食、體重減輕和乏力。其原因不詳。高鈣血癥：高鈣血癥可見于多達(dá)15%的晚期腎細(xì)胞癌患者，可由多種不同機(jī)制導(dǎo)致。惡病質(zhì)：與其他腫瘤一樣，腎細(xì)胞癌也可能導(dǎo)致嚴(yán)重惡病質(zhì)。紅細(xì)胞增多：紅細(xì)胞增多見于1%-5%的晚期腎細(xì)胞癌患者，可能是由于促紅細(xì)胞生成素的持續(xù)生成。繼發(fā)性(AA型)淀粉樣變性：繼發(fā)性(AA型)淀粉樣變性見于多達(dá)5%的腎細(xì)胞癌患者。該病變反映了慢性炎癥反應(yīng)，因?yàn)榈矸蹣釉w維由急性期反應(yīng)物血清淀粉樣蛋白A的片段組成。血小板增多：血小板增多在腎細(xì)胞癌患者中罕見，但其出現(xiàn)提示預(yù)后不良。其發(fā)生機(jī)制尚不確切，但可能和腫瘤產(chǎn)生IL-6有關(guān)。風(fēng)濕性多肌痛：細(xì)胞癌患者可出現(xiàn)一種類似風(fēng)濕性多肌痛的綜合征。與特發(fā)性疾病相比，潑尼松治療對這些癥狀無效，但通過腎切除術(shù)通?？梢约m正。診斷性評估如果患者有不明原因的血尿或其他提示可能為腎細(xì)胞癌的癥狀、體征或發(fā)現(xiàn)，則必須進(jìn)行影像學(xué)檢查尋找腎臟腫塊。此外，由于現(xiàn)在經(jīng)常使用腹部CT和/或超聲來評估與腎細(xì)胞癌無關(guān)的問題，所以偶然診斷出腎細(xì)胞癌的情況越來越多。通常首先選擇腹部CT，但偶爾會(huì)選擇腹部超聲。雖然超聲檢查腎腫塊的敏感性不及CT，但它有助于區(qū)別單純良性囊腫與更復(fù)雜的囊腫或?qū)嵭阅[瘤。與腎囊腫的鑒別：超聲鑒別單純囊腫與腫瘤或膿腫的3條主要標(biāo)準(zhǔn)：①囊腫為圓形、邊界清晰、囊壁光滑；②囊腫內(nèi)無回聲；③囊腫可見后壁強(qiáng)回聲，提示聲波可以很好地經(jīng)囊腫傳導(dǎo)。如果滿足上述所有標(biāo)準(zhǔn)，則不必進(jìn)一步評估，因?yàn)閻盒阅[瘤的可能性極小。如果不滿足單純性囊腫的超聲診斷標(biāo)準(zhǔn)，患者應(yīng)在注射含碘造影劑前后進(jìn)行CT檢查。CT顯示的單純囊腫外觀光滑卻無清晰的囊壁，血管內(nèi)造影后圖像無增強(qiáng)，密度近似水。而不規(guī)則且增厚的囊壁或分隔、注射造影劑后圖像增強(qiáng)則提示惡性腫瘤。MRI：如果超聲和CT檢查不能診斷和/或因過敏或腎功能差而不能注射放射影像學(xué)造影劑，則MRI可能有用。若存在腫瘤，MRI可能特別有助于判斷集合系統(tǒng)和/或下腔靜脈是否受累和/或受累范圍。動(dòng)態(tài)對比增強(qiáng)MRI也可能有助于組織學(xué)分型，因?yàn)橥该骷?xì)胞癌在腎皮髓質(zhì)期和腎實(shí)質(zhì)期的信號強(qiáng)度變化大于乳頭狀癌或嫌色細(xì)胞癌。血管造影：很少需要行腎動(dòng)脈造影。如果在可能的保留腎單位手術(shù)之前需要進(jìn)行血管顯像，則CT或MR血管造影均為優(yōu)選。經(jīng)皮活檢：作用有限，但可以用于高度疑似腎轉(zhuǎn)移灶、淋巴瘤或腎臟局灶性感染的腎臟小腫塊。對于不宜手術(shù)的患者，在開始相應(yīng)藥物治療之前，活檢也可用于確診腎細(xì)胞癌，不過取轉(zhuǎn)移灶的活檢往往更好。對于孤立性腎實(shí)性腫塊的患者，腎部分或者完全切除術(shù)優(yōu)于活檢，因?yàn)檫@樣可以同時(shí)達(dá)到診斷和根治的目的。術(shù)前穿刺活檢通常不用于可切除的腎臟病變，因?yàn)槠涮禺愋缘?，而且還可能導(dǎo)致腫瘤在腹膜播種。對于既往診斷出非腎臟惡性腫瘤的患者，腎轉(zhuǎn)移的可能性高于新發(fā)的原發(fā)性腎細(xì)胞癌。如果造影檢查時(shí)腎臟腫塊未增強(qiáng)，并且有非腎臟惡性腫瘤進(jìn)展的臨床證據(jù)，則不必進(jìn)行活檢確認(rèn)。用于分期的影像學(xué)檢查CT：局部和區(qū)域受累的范圍主要靠腹部CT確定，它對于腎細(xì)胞癌的分期非常精確。CT發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的敏感性和特異性取決于界定可疑淋巴結(jié)的大小標(biāo)準(zhǔn)。至少有部分資料表明，放射影像學(xué)示淋巴結(jié)增大至1-2cm的患者中，約有50%并無轉(zhuǎn)移。影像學(xué)方法檢查腎靜脈或腎周侵犯的局限性，可能會(huì)抬高行腎切除術(shù)的患者的分期。其他可能有助于評估遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的檢查包括骨掃描、胸部CT、MRI及PET/CT。骨掃描：僅用于有骨痛和/或血清堿性磷酸酶升高的患者。胸部CT：有助于評估肺或縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的證據(jù)。MRI：如果懷疑下腔靜脈和右心房受累，釓增強(qiáng)MRI掃描評估這些病變的能力優(yōu)于CT。PET掃描：對于原發(fā)灶的敏感性和特異性很高。雖然PET或PET/CT檢查骨轉(zhuǎn)移的敏感性可能高于放射性核素掃描，但其費(fèi)用高昂，在常規(guī)分期中的應(yīng)用有限。TNM分期系統(tǒng)：第8版(2017版)TNM分期方案適用于腎細(xì)胞癌的所有組織學(xué)類型。該方案得到了美國癌癥聯(lián)合會(huì)(AJCC)和國際抗癌聯(lián)盟(UICC)的支持。這些TNM分期標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)解剖學(xué)病變范圍來界定預(yù)后分期組。該方案將局限于腎臟的腫瘤根據(jù)大小分為T1或T2期。T3期指腫瘤侵犯腎靜脈或腎周組織，但沒有超過Gerota筋膜；T4期指腫瘤侵犯到Gerota筋膜之外，包括直接侵犯同側(cè)腎上腺。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移只簡單劃分為“有”和“無”。影像學(xué)特征脂肪影：CT上的脂肪組織以亨氏單位測定的密度描述，低于水或軟組織(≤10HU)。腎臟腫塊中有一處低于-20HU的區(qū)域則可以診斷為血管平滑肌脂肪瘤，這是一種良性腎腫瘤。MRI脂肪抑制序列中出現(xiàn)T1加權(quán)像高信號消失也可明確為脂肪組織。增強(qiáng)：在給予靜脈造影劑后，CT信號增加>15-20HU即為增強(qiáng)表現(xiàn)。在MRI檢查中，可通過增強(qiáng)前后信號強(qiáng)度的差值來定性評估增強(qiáng)。沒有增強(qiáng)表明病變良性的可能性更大，而有增強(qiáng)則提示惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)高。但良性嗜酸細(xì)胞腺瘤通常有類似于透明細(xì)胞RCC的增強(qiáng)表現(xiàn)。囊性成分的特征：囊性病變以基于CT圖像的Bosniak分級表征。該標(biāo)準(zhǔn)的閱片者一致性或普遍適用性還沒有得到驗(yàn)證，但應(yīng)用廣泛，可將腎囊性病變劃分為確定良性(I型和II型)、可能良性(IIF型)或可能惡性(III型和IV型)。腫瘤復(fù)雜性：一般來說，腫瘤復(fù)雜性用于描述腎臟腫塊的大小以及其與腎臟中心或腎門結(jié)構(gòu)的遠(yuǎn)近。腫瘤復(fù)雜性有一些客觀評價(jià)分類系統(tǒng)，包括RENAL腎腫瘤評分、Padua預(yù)測評分和C-index評分。將腫瘤復(fù)雜性按高低劃分可能有助于手術(shù)方式的選擇，以及估計(jì)發(fā)生手術(shù)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。總結(jié)具有增強(qiáng)或復(fù)雜囊性結(jié)構(gòu)的SRM大多數(shù)為惡性，但也有相當(dāng)一部分為良性。腫瘤進(jìn)行性增大和男性性別最有可能預(yù)示著惡性腫瘤、腫瘤級別更高和病理學(xué)分期更高。大?。褐睆?2cm的增強(qiáng)SRM，20%-40%為良性腫瘤，<10%為高級別RCC，只有不到1%已經(jīng)是或會(huì)發(fā)展為轉(zhuǎn)移性RCC。直徑≥4cm的增強(qiáng)SRM，只有5%-10%為良性，20%-30%以上都為高級別或晚期RCC。（大多數(shù)對比增強(qiáng)SRM的自然病程都進(jìn)展得非常緩慢。一篇meta分析從11項(xiàng)病例系列研究中納入了234例疑似惡性腫瘤SRM的回顧性數(shù)據(jù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)腫瘤的平均生長速率僅為每年0.28cm。這些數(shù)據(jù)表明，許多對比增強(qiáng)SRM都為良性或是相對惰性的惡性腫瘤。）性別：在腫瘤大小相當(dāng)?shù)那闆r下，女性患者為良性病變的可能性為男性患者的2-3倍，不過女性患者的對比增強(qiáng)SRM大多為惡性腫瘤。女性的腎臟腫塊位于外周且直徑<3cm時(shí)，RCC風(fēng)險(xiǎn)僅為65%，有不良病理學(xué)表現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)不到10%；而男性腎臟腫塊位于中心部位且直徑為3-4cm時(shí)，RCC風(fēng)險(xiǎn)為90%，有不良病理學(xué)表現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)為35%。位置：腫瘤位于腎臟中心部位也表明惡性腫瘤或侵襲性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)較高，但這一發(fā)現(xiàn)尚未得到嚴(yán)格證實(shí)。遺傳咨詢所有不超過46歲的腎癌患者都應(yīng)接受遺傳咨詢，有多灶性或雙側(cè)腎臟病變的患者或者家族史提示遺傳性腎癌綜合征的患者也應(yīng)考慮遺傳咨詢。除了對患者的家庭成員有影響外，存在遺傳性腎癌綜合征還可能會(huì)增加第二原發(fā)性腎臟腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)，可見必須盡量保留腎功能。篩查一般人群的腎細(xì)胞癌患病率低，故我們不推薦篩查無癥狀個(gè)體。然而，腎細(xì)胞癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)高的個(gè)體應(yīng)定期接受腹部超聲、CT或MRI的監(jiān)測，以發(fā)現(xiàn)早期病變?；加袝?huì)增加腎細(xì)胞癌或其他腎腫瘤發(fā)病率的遺傳性疾病，包括vonHippel-Lindau綜合征和結(jié)節(jié)性硬化癥；終末期腎病，尤其是年輕、無嚴(yán)重共存疾病、已透析3-5年的患者；明顯的腎細(xì)胞癌家族史；既往接受過腎臟放療。治療概述局限性RCC：包括I、II和III期RCC。進(jìn)展性RCC：包括浸潤超出腎筋膜或者延伸進(jìn)入同側(cè)腎上腺的腫瘤(T4)，以及轉(zhuǎn)移性腫瘤(M1)。上述情況均屬于IV期RCC。輔助治療：對于接受腎細(xì)胞癌確定性手術(shù)治療的患者，前瞻性研究并未證明輔助治療的收益。因此，除了臨床試驗(yàn)之外，都不需要使用免疫療法或分子靶向治療進(jìn)行輔助治療。主動(dòng)監(jiān)測可采取主動(dòng)監(jiān)測處理，特別是直徑<2cm的腫塊，且腫塊直徑<1cm的患者一般都推薦監(jiān)測。如果治療相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)或者死亡的競爭性風(fēng)險(xiǎn)超過了積極治療的潛在腫瘤學(xué)獲益，那就應(yīng)首選主動(dòng)監(jiān)測。鑒于大多數(shù)對比增強(qiáng)的SRM具有惰性生物學(xué)行為，目前認(rèn)為所有SRM<2cm的患者(無論年齡或共存疾病)都適合以主動(dòng)監(jiān)測作為初始治療。而在考慮年齡、共存疾病和手術(shù)適宜性后，也可以對不超過4cm的SRM采取主動(dòng)監(jiān)測。【一項(xiàng)針對回顧性研究數(shù)據(jù)和前瞻性主動(dòng)監(jiān)測計(jì)劃的meta分析顯示，在適當(dāng)選擇的主動(dòng)監(jiān)測患者中，腫瘤線性生長速率緩慢(平均每年增長0.1cm)、手術(shù)干預(yù)率低(10%-15%)?！侩m然主動(dòng)監(jiān)測方案尚未得到驗(yàn)證，但有關(guān)監(jiān)測的推薦包括初始高質(zhì)量橫斷面成像和基線轉(zhuǎn)移評估(實(shí)驗(yàn)室檢查和胸部成像)。每3-6個(gè)月對腎臟病變進(jìn)行一次影像學(xué)監(jiān)測(CT、MRI或超聲)，以明確腫瘤線性生長速率能否接受(每年增長小于0.5cm)；經(jīng)過最初2年的監(jiān)測后，推薦檢測頻率改為每6-12個(gè)月一次。局限性RCC對于局限性RCC患者，根治性治療往往是治愈性的。對于大部分沒有轉(zhuǎn)移的RCC患者，手術(shù)是治愈性的。因此，對于I、II和III期RCC患者，手術(shù)是首選的治療方法。根治性手術(shù)其他指證：腫瘤侵犯主要靜脈或腎周圍組織和/或腹膜后淋巴結(jié)腫大。累及下腔靜脈(IVC)和/或心房(即腫瘤累及腔靜脈心房)。腎細(xì)胞癌直接侵犯同側(cè)腎上腺(IV期腎細(xì)胞癌的亞型之一)，尤其是無其他轉(zhuǎn)移性病變證據(jù)時(shí)。其他IV期腎細(xì)胞癌患者中減瘤性腎切除術(shù)。根治性腎切除術(shù)將使其5年癌癥特異生存率在80%-90%之間。手術(shù)操作：根治性腎切除術(shù)包括結(jié)扎腎動(dòng)脈和腎靜脈，摘除腎臟和腎筋膜，有時(shí)還需要摘除同側(cè)腎上腺。然而，當(dāng)腫瘤直接侵襲腎上腺的風(fēng)險(xiǎn)不高時(shí)，不應(yīng)切除腎上腺，因?yàn)槟I上腺轉(zhuǎn)移的發(fā)生率較低(10%或更低)。早期結(jié)扎血管蒂對于防止術(shù)中腫瘤擴(kuò)散很重要。根治性腎切除術(shù)可通過開放性手術(shù)進(jìn)行，也可通過腹腔鏡/機(jī)器人進(jìn)行。外科技術(shù)的選擇應(yīng)當(dāng)根據(jù)患者的具體情況(如腫瘤的位置和大小)和具備的專業(yè)技術(shù)來決定。無論采取何種技術(shù)，應(yīng)當(dāng)竭盡所能來保持取出標(biāo)本的完整性。雖然與常規(guī)腹腔鏡手術(shù)相比，機(jī)器人輔助手術(shù)在根治性腎切除術(shù)中似乎沒有帶來任何增量獲益，但在腎部分切除術(shù)中的確有增量獲益。腎部分切除術(shù)：對于經(jīng)適當(dāng)選擇的患者，可首選保留腎實(shí)質(zhì)的腎部分切除術(shù)。手術(shù)方式的選擇取決于病變范圍和患者特異性因素，如年齡和共存疾病。手術(shù)可采用傳統(tǒng)入路或微創(chuàng)入路(如腹腔鏡)。腎部分切除術(shù)所致的腫瘤結(jié)局與根治性腎切除術(shù)相似。此外，腎部分切除術(shù)患者發(fā)生慢性腎功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)可能顯著較低。在腎部分切除術(shù)的過程中，應(yīng)當(dāng)仔細(xì)檢查腎臟以排除同時(shí)性腫瘤。一項(xiàng)病例系列研究納入112例有散在腎包塊并接受了腎部分切除術(shù)的患者，闡明了這種做法的重要性，在37例患者中發(fā)現(xiàn)了第二處病灶，其中8例為惡性(占整個(gè)病例系列的7%)。對于術(shù)中發(fā)現(xiàn)腫瘤侵犯腎靜脈或冰凍切片上表現(xiàn)為肉瘤組織學(xué)特點(diǎn)的病例，絕大多數(shù)泌尿科醫(yī)生會(huì)將手術(shù)轉(zhuǎn)為開放性腎切除術(shù)。對于適合接受腎部分切除術(shù)的患者，不常規(guī)同時(shí)行腎上腺切除術(shù)。切緣情況的重要性：手術(shù)切緣陽性不一定預(yù)示著復(fù)發(fā)。雖然總體復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較低，但關(guān)于切緣陽性的預(yù)后意義，相關(guān)數(shù)據(jù)存在不一致，尤其是在高風(fēng)險(xiǎn)患者中。切緣陽性的處理：在腎部分切除術(shù)后進(jìn)行監(jiān)測，其他方法包括重復(fù)切除、完全根治性腎切除術(shù)或熱消融術(shù)。然而，由于局部復(fù)發(fā)率較低，監(jiān)測是更可取的方法。冰凍切片的作用：腎部分切除治療腎細(xì)胞癌的患者存在手術(shù)未能完整地移除腫瘤和最終病理檢查時(shí)可能會(huì)發(fā)現(xiàn)切緣陽性的風(fēng)險(xiǎn)。對于這些患者，是否應(yīng)進(jìn)行冰凍切片檢查仍有爭議。雖然冰凍切片檢查可降低切緣陽性(從而遺留腫瘤)的風(fēng)險(xiǎn)，但有限的數(shù)據(jù)提示，進(jìn)行冰凍切片并不會(huì)影響生存結(jié)局。如行開放手術(shù)，我們的方法是進(jìn)行冰凍切片，因?yàn)檫@會(huì)允許我們在必要的情況下進(jìn)一步切除組織，從而增加完全移除腫瘤的可能性。當(dāng)行腹腔鏡或機(jī)器人手術(shù)時(shí)，更進(jìn)一步切除腫瘤的機(jī)會(huì)就更為有限。在這些情況下，通常不進(jìn)行冰凍切片。影響根治或腎部分的因素：①腫瘤所在位置；②是否存在多發(fā)腫瘤或雙側(cè)腫瘤；③是否存在孤立腎或?qū)?cè)腎功能受損；④患者是否有遺傳性腎癌綜合征的病史(如vonHippel-Lindau病)。對于腫瘤大于7cm的患者，或是腫瘤累及腎的部位更靠近于腎中心的患者，我們青睞于實(shí)施根治性腎切除術(shù)。此外，對于有下列任何情況的患者，也應(yīng)實(shí)施根治性腎切除術(shù)：①疑似淋巴結(jié)受累；②腫瘤合并有腎靜脈或下腔靜脈癌栓；③腫瘤直接侵犯同側(cè)腎上腺。對于腫瘤小于等于7cm的患者，為了保存腎功能，在技術(shù)上可行時(shí)就應(yīng)當(dāng)施行腎部分切除術(shù)，尤其是那些有任何下列情況的患者：①孤立腎；②多發(fā)腫瘤、腫瘤較小和/或雙側(cè)腫瘤；③有慢性腎病的患者，或有發(fā)生慢性腎病的風(fēng)險(xiǎn)的患者。對于原發(fā)腫瘤可切除、有單個(gè)轉(zhuǎn)移灶、經(jīng)仔細(xì)選擇的患者，手術(shù)切除轉(zhuǎn)移灶聯(lián)合根治性腎切除術(shù)可能是治愈性的。對于腎臟腫瘤相對較小、不適合進(jìn)行外科手術(shù)的患者，其他消融術(shù)可能是重要的替代治療方法，如冷凍療法和射頻消融術(shù)(RFA)。腹膜后淋巴結(jié)：對于認(rèn)為淋巴結(jié)受累風(fēng)險(xiǎn)增高的患者(如，腫瘤分級3級或4級、組織學(xué)表現(xiàn)為肉瘤樣、T3或T4期腫瘤、存在凝固性壞死)，以及術(shù)前影像學(xué)檢查疑似淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，我們會(huì)進(jìn)行擴(kuò)大淋巴結(jié)清掃術(shù)。對于術(shù)前未發(fā)現(xiàn)腹部淋巴結(jié)受累的證據(jù)且淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)也未增高的患者，我們通常將淋巴結(jié)清掃術(shù)局限于腎門，因?yàn)閿U(kuò)大淋巴結(jié)清掃術(shù)并無明顯獲益。對于那些因淋巴結(jié)受累的程度而被認(rèn)為不適合接受手術(shù)的患者，應(yīng)為其提供內(nèi)科治療。多發(fā)性原發(fā)RCC：雙側(cè)RCC多見于遺傳性疾病(如vonHippel-Lindau病、結(jié)節(jié)性硬化癥、乳頭狀RCC)患者，偶見于散發(fā)性腫瘤患者。我們推薦對這些情況采取手術(shù)治療。恰當(dāng)?shù)奶幚響?yīng)包括在初始治療中盡可能多地保留腎實(shí)質(zhì)，并注意監(jiān)測是否有新的RCC發(fā)生。積極監(jiān)測：老年患者以及有重大共存疾病的患者可能不適合手術(shù)切除。雖然非手術(shù)治療(如冷凍消融術(shù)、射頻消融)可能有用，但大多數(shù)小腫瘤生長緩慢，不產(chǎn)生癥狀也不發(fā)生轉(zhuǎn)移。此外，可多達(dá)40%的1cm以下腫瘤可能是良性的。在這種情況下，觀察并定期重新評估是合理的處理辦法。輔助治療：在正規(guī)臨床試驗(yàn)環(huán)境之外，手術(shù)完全切除后任何類型的全身性輔助治療的作用尚不明確。雖然S-TRAC試驗(yàn)顯示，與安慰劑相比，抗血管生成藥物舒尼替尼用于高危RCC可改善患者的無病生存期，該藥因而獲準(zhǔn)用作輔助治療，但是III期試驗(yàn)沒能證明患者的總生存期改善，并且該藥可產(chǎn)生明顯毒性反應(yīng)?；颊呖梢詤⑴c正規(guī)臨床試驗(yàn)嘗試針對程序性細(xì)胞死亡受體-1(PD-1)通路的檢查點(diǎn)抑制劑免疫治療，也可參與其他臨床試驗(yàn)，也可繼續(xù)觀察。免疫治療：免疫治療能誘導(dǎo)部分進(jìn)展性RCC患者的腫瘤出現(xiàn)客觀緩解，這促使研究人員評估了干擾素-α(interferonalfa,IFN-α)、白細(xì)胞介素-2(IL-2)和自體腫瘤疫苗作為手術(shù)切除后輔助治療的作用。然而，多項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)均未顯示這些方法可帶來生存獲益?？寡苌砂邢蛑委煟簩τ诓捎靡匝軆?nèi)皮生長因子(VEGF)通路為靶點(diǎn)的藥物進(jìn)行輔助治療，尚無證據(jù)顯示其能改善總生存期，但這類藥物可延長轉(zhuǎn)移性透明細(xì)胞RCC患者的總生存期。切除后監(jiān)測：手術(shù)切除后仔細(xì)監(jiān)測很重要，這樣才能在腫瘤負(fù)荷不大時(shí)及早診斷腫瘤復(fù)發(fā)。在復(fù)發(fā)患者中，體能狀態(tài)良好、腫瘤負(fù)荷不大的患者治療效果最好。此外，對于有孤立性復(fù)發(fā)灶的部分患者，手術(shù)切除轉(zhuǎn)移灶可能是治愈性的。特殊的治療問題基線腎功能障礙：對于術(shù)前有腎功能障礙患者和有發(fā)生慢性腎病風(fēng)險(xiǎn)的患者，為了保存腎功能，在技術(shù)上可行時(shí)應(yīng)為患者施行腎部分切除術(shù)。多發(fā)或雙側(cè)腫瘤：最多15%的乳頭狀腫瘤患者有多中心性腫瘤；而在那些其他組織學(xué)亞型的患者中，最多8%的患者有多中心性腫瘤。此外，1%-4%的散在腫瘤患者可有雙側(cè)腎細(xì)胞癌。對于有多發(fā)性腫瘤和/或雙側(cè)腫瘤的患者，一些專家提倡進(jìn)行主動(dòng)監(jiān)測，并將干預(yù)推遲直到任意病灶增加至3cm或3cm以上時(shí)。這一腫瘤大小標(biāo)準(zhǔn)來自于對vonHippel-Lindau病患者進(jìn)行的研究；在這些患者中，保存腎實(shí)質(zhì)是至為重要的，因?yàn)榛颊唠S后出現(xiàn)其他腎臟病灶的可能性較高。如果需要進(jìn)行腎切除術(shù)，在技術(shù)可行的情況下我們更偏好于施行腎部分切除術(shù)，因?yàn)槭中g(shù)的目的是在不損傷遠(yuǎn)期結(jié)局的情況下，盡可能多地維持腎功能。孤立腎：對于發(fā)生腎細(xì)胞癌的孤立腎患者，在可能的情況下，我們施行腎部分切除術(shù)。罕見的情況下，可能需要取出腎臟，在體外切除腫瘤(即，體外治療或?qū)嶒?yàn)臺上切除)，隨后進(jìn)行自體移植。然而，目前僅有一些低質(zhì)量的數(shù)據(jù)提示了這種方法的風(fēng)險(xiǎn)和收益。在一項(xiàng)研究中，16例接受了這種方法的患者里，僅6例患者的惡性腫瘤得到根治且不需要透析。腎上腺侵犯：對于那些術(shù)前影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)孤立性同側(cè)腎上腺轉(zhuǎn)移灶的患者，我們會(huì)在施行腎切除術(shù)時(shí)施行腎上腺切除術(shù)。此外，對于可能有腫瘤直接侵犯腎上腺風(fēng)險(xiǎn)的患者，包括那些腎上極病變大于4cm或者腎上極非器官局限性腫瘤(T3或更高)的患者，也應(yīng)進(jìn)行腎上腺切除術(shù)。術(shù)前腎動(dòng)脈栓塞：對于腫瘤體積較大、并且被認(rèn)為只是臨界可切除的患者，術(shù)前進(jìn)行腎動(dòng)脈栓塞術(shù)可能是在進(jìn)行計(jì)劃的腎切除術(shù)時(shí)，減少腫瘤血供并降低術(shù)中出血風(fēng)險(xiǎn)的備選方法之一。然而，有限的數(shù)據(jù)表明，與只接受腎切除術(shù)的患者相比，這種方法并無生存獲益。靜脈癌栓對于有證據(jù)證明癌栓累及下腔靜脈和/或右心房的患者(即，腔靜脈心房受累)，我們會(huì)在施行根治性腎切除術(shù)的同時(shí)進(jìn)行取栓術(shù)。應(yīng)當(dāng)僅由對這些技術(shù)經(jīng)驗(yàn)豐富的外科醫(yī)生來操作，且該方法應(yīng)僅限于沒有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移證據(jù)的患者。腎細(xì)胞癌并發(fā)腫瘤侵犯腔靜脈心房的病例少于10%。腫瘤侵犯腔靜脈心房的4個(gè)分期如下：I級：癌栓小于2cm，且在腎靜脈之上。II級：癌栓在肝內(nèi)腔靜脈以下。III級：癌栓累及肝內(nèi)腔靜脈，但在橫膈以下。IV級：癌栓累及心房。癌栓切除術(shù)可立即緩解癥狀，并且在沒有淋巴結(jié)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的情況下，5年生存率可最高達(dá)到72%。癌栓切除術(shù)的范圍取決于腫瘤侵犯的范圍：對于癌栓侵犯至肝主要靜脈的患者，單純癌栓切除術(shù)或許已能夠滿足需要。對于癌栓侵犯至肝主要靜脈之上的患者，可能需要施行體外循環(huán)(伴或不伴低溫停循環(huán))來實(shí)現(xiàn)完全切除。雖然沒有任何圍手期策略可保證預(yù)防栓塞形成，但對于術(shù)前已有栓塞事件的患者，應(yīng)通過肝素進(jìn)行處理。通常避免使用下腔靜脈濾器，因?yàn)檫@些濾器需要被安置于腎靜脈之上，而如果這些濾器被堵塞，可損傷殘余腎的功能。進(jìn)展性RCC對于進(jìn)展性RCC患者，選擇治療方案時(shí)應(yīng)考慮預(yù)后危險(xiǎn)因素。國際轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌數(shù)據(jù)庫聯(lián)盟預(yù)后模型對6個(gè)不良因素進(jìn)行了整合。①卡氏體能狀態(tài)(KPS)評分<80%；②從確診到治療的時(shí)間間隔<1年；③血紅蛋白濃度<正常下限；④血清鈣>正常上限；⑤中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)>正常上限；⑥血小板計(jì)數(shù)>正常上限。不存在上述任何一項(xiàng)危險(xiǎn)因素者，視為低危；存在1-2項(xiàng)危險(xiǎn)因素者，視為中危；存在3項(xiàng)及以上危險(xiǎn)因素者，視為高危。對于不可切除的RCC(轉(zhuǎn)移性或局部進(jìn)展性RCC)，應(yīng)立即啟動(dòng)全身性治療。然而，對于腫瘤負(fù)荷不大、無不良預(yù)后特征的無癥狀患者，如果患者想要推遲治療以避免治療毒性，那么密切、積極的監(jiān)測可作為替代方案，直到病情出現(xiàn)明顯進(jìn)展。透明細(xì)胞RCC的全身性治療：對于根治性局部區(qū)域治療未能控制病情的患者，檢查點(diǎn)抑制劑免疫治療和分子靶向治療是主要的全身性治療方法。本專題討論的免疫治療在RCC治療中的作用及其與分子靶向治療聯(lián)用，與歐洲泌尿外科學(xué)會(huì)(EAU)指南一致。一線治療：對于大多數(shù)患者，如果病灶不可切除(轉(zhuǎn)移性或局部進(jìn)展性RCC)，應(yīng)立即啟動(dòng)全身性治療。然而，對于疾病負(fù)擔(dān)有限且沒有不良預(yù)后特征的無癥狀患者，我們建議積極密切監(jiān)測以確定疾病進(jìn)展情況。對于中?；蚋呶；颊?，首選免疫治療尼沃單抗+易普利單抗或者培布珠單抗+阿西替尼。對于沒有條件獲得這些藥物的中危或高?；颊?，則首選抗血管生成靶向治療。在現(xiàn)有藥物中，初始治療首選卡博替尼。舒尼替尼和帕唑帕尼也是這類患者的傳統(tǒng)治療藥物，但根據(jù)現(xiàn)有數(shù)據(jù)來看，它們在這類患者中的療效似乎不如卡博替尼。目前尚無關(guān)于尼沃單抗單藥用作一線治療的數(shù)據(jù)，對于部分患者這可能也是一種備選方案。二線治療：對于在以免疫治療為基礎(chǔ)進(jìn)行初始治療后病情進(jìn)展的患者，我們建議使用VEGF酪氨酸激酶抑制劑(tyrosinekinaseinhibitor,TKI)治療?？蛇x藥物包括阿西替尼、卡博替尼、舒尼替尼和帕唑帕尼。對于經(jīng)初始VEGF通路抑制劑治療后疾病進(jìn)展的患者，我們建議采用尼沃單抗。雖然尚無相關(guān)數(shù)據(jù)，但尼沃單抗+易普利單抗聯(lián)合治療也是一種備選方案。對于經(jīng)VEGFRTKI+檢測點(diǎn)抑制劑聯(lián)合治療后病情進(jìn)展的患者，可以選擇使用另一種VEGFRTKI、采用尼沃單抗+易普利單抗治療，或者參加臨床試驗(yàn)。后續(xù)治療：對于經(jīng)免疫治療和1-2個(gè)療程的抗血管生成治療后疾病進(jìn)展的患者，換用另一種VEGF或mTOR靶向藥物或許有效。只要條件允許，應(yīng)鼓勵(lì)患者參加正規(guī)臨床試驗(yàn)。免疫治療：對于進(jìn)展性透明細(xì)胞RCC患者，免疫治療是一種重要的治療選擇，既可作為初始治療(高劑量IL-2)也可作為分子靶向治療后的二線治療(尼沃單抗)。檢查點(diǎn)抑制劑免疫治療：以PD-1通路和/或細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原-4(CTLA-4)為靶點(diǎn)的檢查點(diǎn)抑制劑是透明細(xì)胞RCC等多種惡性腫瘤治療領(lǐng)域的重大進(jìn)展?，F(xiàn)已確定尼沃單抗(抗PD-1抗體)+易普利單抗(抗CTLA-4抗體)聯(lián)合治療用于中危和高?；颊叩淖饔茫粚τ诮?jīng)初始抗血管生成治療后疾病進(jìn)展的患者，尼沃單抗單藥治療能改善總生存情況。有證據(jù)顯示，相比舒尼替尼單藥治療，培布珠單抗+阿西替尼聯(lián)合治療可延長總生存期和無進(jìn)展生存期。阿維魯單抗+阿西替尼聯(lián)合治療與舒尼替尼治療相比，無進(jìn)展生存獲益更大。白細(xì)胞介素-2：對于少數(shù)患者，采用高劑量IL-2沖擊療法的免疫治療可以激活對抗RCC的免疫應(yīng)答，引起腫瘤消退。雖然治療可引起重度毒性反應(yīng)，但是即使不再采用其他治療，緩解通常也能維持多年，并且多數(shù)完全緩解的患者可保持長期無復(fù)發(fā)。對于經(jīng)過慎重選擇的、能夠耐受高劑量IL-2治療相關(guān)毒性、并且有條件接受此治療的患者，這是一種重要的治療選擇；但是如今面對療效更強(qiáng)、耐受性更好的檢查點(diǎn)抑制劑免疫治療，尚不確定高劑量IL-2的治療地位。干擾素α：目前，IFN-α很大程度上已被分子靶向藥物及其他檢測點(diǎn)抑制劑免疫治療所取代。在采用多種制劑、劑量和給藥方案的較早期試驗(yàn)中，總緩解率高達(dá)15%，但是以部分緩解為主，且極少維持1年以上。分子靶向治療：基于對RCC分子學(xué)發(fā)病機(jī)制的了解，我們發(fā)現(xiàn)VEGF通路和mTOR是治療干預(yù)的重要靶點(diǎn)?？寡苌?VEGF通路)：臨床上可通過2種不同的方法有效阻斷VEGF通路：采用小分子TKI(舒尼替尼、帕唑帕尼、卡博替尼、阿西替尼、索拉非尼)阻斷VEGF受體胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域，或者采用單克隆抗體(貝伐珠單抗)與循環(huán)VEGF結(jié)合，阻止其激活VEGF（血管內(nèi)皮生長因子）受體。mTOR抑制劑：mTOR通路位于由磷酸酶與張力蛋白同源物(PTEN)抑癌基因調(diào)節(jié)的磷酸肌醇3-激酶(PI3K)和AKT通路的下游。抑制mTOR通路能在多個(gè)層面抑制腫瘤進(jìn)展。mTOR抑制劑單藥治療用于進(jìn)展性RCC的作用有限。此類藥物的主要使用對象可能包括：初始VEGF受體TKI治療效果不佳的患者和/或腫瘤存在PI3K通路突變的患者?？寡苌芍委?檢查點(diǎn)抑制治療：檢查點(diǎn)抑制免疫治療發(fā)展迅速，于是有研究對免疫治療與抗血管生成治療聯(lián)用進(jìn)行了評估。關(guān)于聯(lián)合治療，有待解決的重要問題包括：這類試驗(yàn)所觀察到的療效改善是藥物間的協(xié)同效應(yīng)還是單純的疊加效應(yīng)?序貫使用這些藥物是否也能獲得類似的結(jié)果?需要考慮的其他重要問題包括：不同聯(lián)合治療方案的相對療效和毒性，以及同時(shí)使用多種藥物造成的藥費(fèi)增加。化療和激素治療：免疫治療和分子靶向治療問世之前的早期研究顯示，化療和孕激素類藥物的作用非常有限。除了吉西他濱/順鉑可能用于治療集合管癌患者之外，目前這兩類藥物已很少用于治療透明細(xì)胞RCC患者。非透明細(xì)胞癌的全身性治療：尚未開展III期臨床試驗(yàn)評估分子靶向藥物(舒尼替尼、索拉非尼、替西羅莫司)用于非透明細(xì)胞RCC患者的作用。然而，納入多項(xiàng)II期試驗(yàn)和回顧性研究的系統(tǒng)評價(jià)和meta分析發(fā)現(xiàn)，這些藥物用于非透明細(xì)胞RCC患者的作用有限，相比透明細(xì)胞RCC患者，緩解率顯著下降。此外，MET癌基因抑制劑治療可能會(huì)有效，特別是對于乳頭狀RCC。以細(xì)胞因子為基礎(chǔ)的免疫治療似乎對非透明細(xì)胞RCC患者無效。外科治療：大部分IV期RCC患者的病灶已不可切除，需予以全身性治療。但是，對于部分患者，外科治療也可發(fā)揮作用。根治性腎切除術(shù)：如果同側(cè)腎上腺直接受累是進(jìn)展性RCC的唯一證據(jù)，包括腎上腺切除術(shù)在內(nèi)的根治性腎切除術(shù)可能是治愈性的。減瘤性腎切除術(shù)：對于所有患者，只要臨床上可行且合理(患者體能狀態(tài)良好、有減瘤75%的可能性、無癥狀性轉(zhuǎn)移性疾病)，都應(yīng)該在開始全身性治療前切除原發(fā)腫瘤(減瘤性腎切除術(shù)或腎減瘤術(shù))。對于就診時(shí)為轉(zhuǎn)移性RCC、體能狀態(tài)良好(PS)、原發(fā)腫瘤可切除且腎外腫瘤負(fù)荷較輕的患者，我們建議將直接減瘤性腎切除術(shù)作為優(yōu)選的初始方法(Grade2C)。轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)：對于經(jīng)慎重選擇的患者，手術(shù)切除單個(gè)或有限數(shù)量的轉(zhuǎn)移灶是一種合理的選擇。有時(shí)候這可以與根治性腎切除術(shù)聯(lián)合進(jìn)行，但是也可以在術(shù)后復(fù)發(fā)后進(jìn)行。此外，對于經(jīng)全身性免疫治療后已獲得明顯緩解但尚未完全緩解的患者，有時(shí)也會(huì)采用外科手術(shù)來切除殘留病灶。對于腫瘤負(fù)荷有限的患者，我們建議行轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)，而非直接行全身性治療(Grade2B)。這種方法用于經(jīng)過選擇的患者可延長無病生存期。對于就診時(shí)有1-3個(gè)容易切除的轉(zhuǎn)移灶，或在初始手術(shù)治療后復(fù)發(fā)且無病間期>1年的患者，我們建議行轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)，而非直接啟動(dòng)全身性治療(Grade2C)。放療：雖然RCC被視為放療抵抗性腫瘤，但是對于單個(gè)或有限數(shù)量的轉(zhuǎn)移灶，傳統(tǒng)和立體定向放療往往有用。對于這類情況，放療的作用與其用于其他類型腫瘤的轉(zhuǎn)移灶的作用相似。放療可能有效的情況包括：疼痛性骨轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移、腎窩的疼痛性復(fù)發(fā)灶。放療已被用作局部復(fù)發(fā)高?；颊吣I切除術(shù)后的輔助治療，但其用于這種情況的作用尚未證實(shí)，通常不鼓勵(lì)這樣做。保留腎單位的替代治療對于不管因?yàn)槟姆N原因而不適合接受手術(shù)的患者，保留腎單位的方法是合理的替代方法，包括剜除術(shù)和熱消融術(shù)(射頻消融或冷凍療法)。此外，腎臟腫瘤小于4cm的特定患者可能適合接受主動(dòng)監(jiān)測，特別是當(dāng)他們的預(yù)期壽命有限時(shí)。腎腫瘤剜除術(shù)：剜除是指只移除腫瘤，而不切開未受累的腎實(shí)質(zhì)。雖然有限的數(shù)據(jù)提示，當(dāng)將剜除術(shù)作為對腎臟較小病灶的治療方法時(shí)效果與手術(shù)相當(dāng)，但只要有可能，我們?nèi)云糜谑┬心I部分切除術(shù)。此外，尚沒有前瞻性的數(shù)據(jù)將剜除術(shù)與腎部分切除術(shù)進(jìn)行對比。消融技術(shù)：對于年齡較大的患者，以及那些有會(huì)增加手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)的嚴(yán)重共存疾病的患者，熱消融術(shù)(即冷凍療法或射頻消融)是切除術(shù)的恰當(dāng)替代方法。使用射頻消融和冷凍消融有非常好的短期病情控制效果。非手術(shù)患者中的有限長期結(jié)局也支持使用該方法。免疫治療概述檢查點(diǎn)抑制劑免疫治療已成為透明細(xì)胞RCC的主要治療方法，可作為初始治療，也可在初始抗血管生成靶向治療后應(yīng)用。自19世紀(jì)晚期開始，人們就將免疫學(xué)和腫瘤學(xué)聯(lián)系起來，當(dāng)時(shí)外科醫(yī)生WilliamColey報(bào)告稱，將滅活的細(xì)菌注入肉瘤部位可縮小腫瘤。此后，對免疫監(jiān)測與腫瘤生長和發(fā)展之間交集的認(rèn)識迅猛進(jìn)步，這帶來了廣泛的治療進(jìn)展，目前正在研究這些進(jìn)展在所有癌癥類型中的應(yīng)用。采用抗程序性細(xì)胞死亡1(PD-1)蛋白和抗細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原4(CTLA-4)的單克隆抗體實(shí)施免疫治療，已成為晚期黑素瘤和其他惡性腫瘤治療的必要部分。這些發(fā)現(xiàn)目前已擴(kuò)展至晚期RCC，并且此類治療在很大程度上取代了早期的免疫療法。nivolumab是PD-1抑制劑。一項(xiàng)III期試驗(yàn)顯示其可改善OS，因此美國FDA批準(zhǔn)其用作晚期RCC抗血管生成靶向治療后的二線治療；此外，根據(jù)另一項(xiàng)III期試驗(yàn)的結(jié)果，歐洲泌尿外科協(xié)會(huì)指南推薦用nivolumab+ipilimumab(抗CTLA-4抗體)作為初治方案。其他檢查點(diǎn)抑制劑已證實(shí)具有臨床活性，但相關(guān)數(shù)據(jù)更為有限，這些藥物未獲批用于該適應(yīng)證。對于經(jīng)過慎重選擇、能夠耐受高劑量IL-2治療相關(guān)毒性且有條件接受此治療的患者，這曾經(jīng)是一種重要的治療選擇。但是，如今在有療效更強(qiáng)、耐受性更好的檢查點(diǎn)抑制劑免疫治療的情況下，高劑量IL-2的治療作用不確定，不過對于有良好預(yù)后特征的患者，仍可選擇該治療預(yù)后影響因素。干擾素α：IFN-α已大部分被檢查點(diǎn)抑制劑免疫治療和分子靶向藥物所取代，不過與貝伐珠單抗聯(lián)合使用除外。疾病累及的解剖范圍。減瘤性腎切除術(shù)：轉(zhuǎn)移性RCC患者的預(yù)后通常較差。然而，有病例報(bào)告顯示，對原發(fā)灶行減瘤性腎切除術(shù)后轉(zhuǎn)移灶縮小，但發(fā)生率僅1%甚至更低。更重要的是，2項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)中，經(jīng)慎重選擇的轉(zhuǎn)移性RCC患者切除原發(fā)灶后接受了IFNα免疫治療，結(jié)果顯示生存情況改善。但減瘤性腎切除術(shù)對非透明細(xì)胞RCC患者改善生存的作用還不明確。輔助免疫治療：在正式臨床試驗(yàn)之外，確定性局部治療后給予輔助免疫治療對完全切除的高危RCC患者沒有治療作用。對于就診時(shí)已經(jīng)轉(zhuǎn)移且適合免疫治療的患者，若臨床可行且合理(患者體能狀態(tài)良好、有減瘤75%的可能性、不存在癥狀性轉(zhuǎn)移)，我們建議在開始全身性治療前先行減瘤性腎切除術(shù)(Grade2C)。大多數(shù)患者都應(yīng)在出現(xiàn)不可切除病灶(轉(zhuǎn)移性或局部晚期RCC)后立即開始全身性治療。但如果無癥狀患者的疾病負(fù)擔(dān)有限且沒有不良預(yù)后特征，那我們建議積極地密切監(jiān)測(Grade2C)。這樣可將治療推遲至病情明顯進(jìn)展，避免治療毒性。推薦中?；蚋呶；颊卟捎胣ivolumab+ipilimumab或培布珠單抗+阿西替尼，而非只給予抗血管生成靶向治療(Grade1A)。目前尚無對比這兩種方案的頭對頭試驗(yàn)，因此兩者都可選擇。對于免疫治療后進(jìn)展的患者，我們建議采用血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受體(VEGFR)靶向治療，而非雷帕霉素機(jī)能靶點(diǎn)(mTOR)抑制劑(Grade2B)。對于初始VEGFR抑制劑治療后進(jìn)展的患者，我們建議采用nivolumab或nivolumab+ipilimumab治療(Grade2C)。如果不能選擇檢查點(diǎn)抑制劑免疫治療，可以考慮其他VEGFR抑制劑。使用VEGFRTKI+檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合方案后進(jìn)展的患者可選擇另一種VEGFRTKI、nivolumab+ipilimumab或參加臨床試驗(yàn)。目前尚無這些策略用在這種情況下應(yīng)用的數(shù)據(jù)。預(yù)后RCC切除術(shù)后2-3年里的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)最高。因此監(jiān)測工作主要集中在這個(gè)時(shí)段。手術(shù)3-5年后可降低密切影像學(xué)隨訪的頻率。TNM分期系統(tǒng)評估疾病的解剖累及范圍。在RCC患者中，疾病累及的解剖范圍是影響預(yù)后的最穩(wěn)定因素。RCC最常見的轉(zhuǎn)移部位為肺、骨、肝、腎窩和腦，但其他部位也可能轉(zhuǎn)移。局部區(qū)域復(fù)發(fā)可為同側(cè)腎上腺、區(qū)域淋巴結(jié)、腎周脂肪或腎筋膜轉(zhuǎn)移、腰肌侵犯，或腫瘤溢出。局部復(fù)發(fā)更常見于局部晚期腫瘤患者及有肉瘤樣組織學(xué)的患者。盡管孤立性局部復(fù)發(fā)率較低，但我們?nèi)酝扑]行腹部CT以同時(shí)評估局部復(fù)發(fā)和肝轉(zhuǎn)移。雖然一些監(jiān)測流程中還納入了腹部超聲，但其可能不足以發(fā)現(xiàn)局部區(qū)域復(fù)發(fā)。部分腎切除術(shù)后：術(shù)后6個(gè)月時(shí)行基線腹部CT/MRI，隨后于術(shù)后12、24及36個(gè)月時(shí)復(fù)查腹部CT/MRI或超聲。根治性腎切除術(shù)后：術(shù)后6個(gè)月時(shí)行基線腹部CT、MRI，隨后根據(jù)臨床需要復(fù)查。胸部影像學(xué)檢查：每年1次胸片或CT檢查、連續(xù)3年，隨后根據(jù)臨床需要復(fù)查。I/II期：大多數(shù)病例系列研究發(fā)現(xiàn)，I期RCC患者的5年生存率超過90%。II期RCC患者的生存率稍低；有報(bào)道稱，II期RCC患者的5年存活率為75%-95%。疾病侵犯泌尿集合系統(tǒng)的I期或II期RCC患者預(yù)后明顯較差。III期：腎切除術(shù)后III期RCC的5年生存率為59%-70%。關(guān)于腫瘤僅侵犯進(jìn)入腎周脂肪(T3a)是否有不利預(yù)后的影響，現(xiàn)有的數(shù)據(jù)相互矛盾。累及腎靜脈或下腔靜脈(IVC)的腫瘤屬于TNMIII期RCC。腔靜脈侵犯的程度和癌栓的解剖位置是重要的預(yù)后因素。在美國癌癥聯(lián)合會(huì)(AJCC)系統(tǒng)的第7版中，靜脈受侵犯的程度被認(rèn)為是一種預(yù)后因素；T3a期為腫瘤侵犯腎靜脈或其分支，T3b期為腫瘤侵犯膈下的下腔靜脈，而T3c期則為腫瘤侵犯下腔靜脈壁或者膈上的下腔靜脈。此外，腫瘤侵犯尿液收集系統(tǒng)似乎也是III期RCC患者的一種預(yù)后因素。IV期：雖然當(dāng)細(xì)胞因子作為主要的全身治療時(shí)，IV期疾病患者的中位生存期僅稍超過1年，但國際轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌數(shù)據(jù)庫聯(lián)盟(IMDC)根據(jù)2200多例接受了靶向治療的患者進(jìn)行的分析發(fā)現(xiàn)，在適合接受臨床試驗(yàn)的患者中，中位生存期為28個(gè)月。據(jù)另一項(xiàng)使用了靶向治療的當(dāng)代試驗(yàn)報(bào)道(COMPARZ試驗(yàn))，在接受舒尼替尼或帕唑帕尼治療的患者中，中為生存期為28-29個(gè)月。和出現(xiàn)癥狀性復(fù)發(fā)的患者相比，在術(shù)后監(jiān)測中發(fā)現(xiàn)無癥狀復(fù)發(fā)的患者生存期更長。除轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)外，大約3%的RCC患者會(huì)出現(xiàn)異時(shí)新發(fā)的原發(fā)性腎腫瘤。若能在轉(zhuǎn)移性負(fù)荷有限時(shí)診斷出復(fù)發(fā)，全身性治療就更有可能取得良好效果。手術(shù)切除單個(gè)或少數(shù)轉(zhuǎn)移瘤或孤立性局部區(qū)域復(fù)發(fā)灶可實(shí)現(xiàn)長期生存。組織病理學(xué)腫瘤類型：腫瘤的亞型(即透明細(xì)胞vs乳頭狀或嫌色細(xì)胞癌)是否會(huì)影響預(yù)后，目前仍有爭議。透明細(xì)胞癌的癌癥特異性生存率顯著更差。一些不太常見的變體腫瘤被認(rèn)為更有侵襲性，生存期更短，包括集合管癌、肉瘤樣透明細(xì)胞癌以及腎髓質(zhì)癌。腫瘤分級：組織學(xué)分級是與生存相關(guān)聯(lián)的獨(dú)立因素，多種系統(tǒng)可用于RCC分級，其中Fuhrman分級系統(tǒng)使用最為廣泛。腫瘤壞死：組織凝固性腫瘤壞死是透明細(xì)胞癌和嫌色細(xì)胞RCC結(jié)局的獨(dú)立預(yù)后因素，病理報(bào)告中應(yīng)常規(guī)報(bào)告這種組織學(xué)改變。臨床因素預(yù)后不良的征象包括：體能狀態(tài)差；有臨床癥狀和/或副腫瘤綜合征，如貧血、高鈣血癥、肝病、血小板增多癥、發(fā)熱、體重減輕；肥胖。雖然年輕患者(即20-40歲)更可能在就診時(shí)已有癥狀，但其結(jié)局可能稍好，因?yàn)榱馨徒Y(jié)受累的發(fā)生率較低。分子標(biāo)志物使用組織微陣列法可讓臨床醫(yī)生同時(shí)評估多種腫瘤的組織學(xué)和免疫組織化學(xué)特點(diǎn)。這種技術(shù)可以實(shí)現(xiàn)快速分子分析，并可識別確定的RCC預(yù)后指標(biāo)。雖然這些因素目前均未在臨床應(yīng)用于患者治療，但某些標(biāo)志物已有望作為透明細(xì)胞RCC患者的預(yù)后標(biāo)志物。進(jìn)展期(晚期)或轉(zhuǎn)移性腎透明細(xì)胞癌的抗血管生成和分子靶向治療總結(jié)與推薦RCC能誘發(fā)免疫應(yīng)答，這一應(yīng)答偶爾可導(dǎo)致長期顯著的緩解。使用單高劑量的白細(xì)胞介素-2(interleukin-2,IL-2)可在大約10%的經(jīng)仔細(xì)篩選的病情風(fēng)險(xiǎn)低的患者中誘導(dǎo)出持續(xù)性完全緩解，但其使用受限于嚴(yán)重毒性和治療期間的特殊管理。尼沃單抗是一種程序性細(xì)胞死亡分子1(PD-1)抑制劑，尼沃單抗對分子靶向治療后病情進(jìn)展的患者有確切效力，對于分子靶向治療初始療程后病情已進(jìn)展且既往未接受過免疫治療的患者來說，這種方案已成為首選療法。未經(jīng)治療患者：對于體能狀態(tài)良好、器官功能完整的進(jìn)展期(晚期)透明細(xì)胞RCC，我們建議使用高劑量IL-2治療或納入到抗程序性細(xì)胞死亡分子1(PD-1)免疫治療臨床試驗(yàn)中，而不使用分子靶向治療(Grade2B)。未經(jīng)治下述患者需要分子靶向治療：不適合(或拒絕)高劑量IL-2治療的患者，或者無法接受IL-2或抗PD-1免疫治療臨床試驗(yàn)的患者。我們建議使用血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)通路抑制劑而不使用其他分子靶向藥物(Grade2C)。在可用的藥物中，我們首選帕唑帕尼或舒尼替尼。既往經(jīng)治患者：對于細(xì)胞因子治療(即，IL-2或IFN-α)后疾病進(jìn)展的患者，我們建議使用阿西替尼而不用索拉非尼(Grade2B)。對于沒有條件使用阿西替尼或索拉非尼的患者，有許多替代藥物可用，包括貝伐珠單抗、帕唑帕尼和舒尼替尼。既往經(jīng)治患者：對于VEGF通路抑制劑初始治療后病情進(jìn)展的患者，我們推薦使用尼沃單抗、卡博替尼或聯(lián)合治療(即樂伐替尼加依維莫司)而不是依維莫司單藥治療(Grade1B)。在這種情況下，我們建議使用尼沃單抗，而不是抗血管生成治療(Grade2C)。目前還沒有對尼沃單抗與卡博替尼或聯(lián)合治療(即樂伐替尼加依維莫司)進(jìn)行直接比較，在III期試驗(yàn)中，尼沃單抗已顯示出中位總生存期的改善作用和更好的安全性。尚未在臨床試驗(yàn)中將尼沃單抗、卡博替尼及聯(lián)合治療(即樂伐替尼加依維莫司)與阿西替尼進(jìn)行過比較。既往經(jīng)治患者：哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)通路抑制劑單藥治療對進(jìn)展期RCC的作用有限。mTOR通路抑制劑可主要應(yīng)用于下述患者：初始治療使用VEGFRTKI難治的患者和/或腫瘤存在PI3K通路突變的患者。除此之外，mTOR通路抑制劑的應(yīng)用僅限于使用多種VEGF通路抑制劑、尼沃單抗和卡博替尼后病情仍進(jìn)展的患者。分子發(fā)病機(jī)制大約65%-75%的腎上皮性腫瘤為腎透明細(xì)胞癌，其他重要亞型包括乳頭狀腎細(xì)胞癌(嗜色腎細(xì)胞癌)、嫌色細(xì)胞癌、集合管癌、髓樣癌和嗜酸細(xì)胞腺瘤。人們逐漸認(rèn)識到不同RCC亞型具有獨(dú)特的遺傳學(xué)異常和相應(yīng)的基因表達(dá)模式。腎透明細(xì)胞癌的發(fā)病機(jī)制被了解得最為充分。對透明細(xì)胞RCC分子發(fā)病機(jī)制的最初了解起源于VHL病的研究。VHL病以出現(xiàn)小腦和脊髓血管母細(xì)胞瘤、視網(wǎng)膜血管瘤、嗜鉻細(xì)胞瘤，以及腎囊腫和腎腫瘤為特征。40%-60%的VHL患者會(huì)發(fā)生透明細(xì)胞RCC，這些RCC往往是雙側(cè)、多中心的，通常發(fā)病年齡較小。VHL相關(guān)RCC的遺傳分析顯示，染色體3p25上的VHL基因座有雜合性丟失，相同異常也見于75%-80%的散發(fā)性透明細(xì)胞RCC。這些發(fā)現(xiàn)提示VHL基因參與了透明細(xì)胞RCC的發(fā)病機(jī)制。這種異常會(huì)導(dǎo)致血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)的過度生成。VEGF很可能是參與腫瘤血管生成最重要的生長因子，它在多種人癌癥(包括RCC)的生長和進(jìn)展中發(fā)揮著重要作用。對VEGF受體下游通路的闡明使得人們發(fā)現(xiàn)了許多靶點(diǎn)可用于阻斷血管生成的信號傳遞。另一條通路由雷帕霉素機(jī)能靶點(diǎn)(mTOR)介導(dǎo)，它位于磷酸肌醇酯3-激酶和Akt的下游并由磷酸酯酶與張力蛋白同源物(PTEN)抑癌基因調(diào)控。抑制該通路可減少蛋白質(zhì)翻譯，并產(chǎn)生抑制血管生成和腫瘤細(xì)胞增殖的作用。治療方法的概述對于確定性局部區(qū)域治療無法控制病情患者的治療，采用分子靶向治療和免疫治療(高劑量IL-2、尼沃單抗)進(jìn)行全身性治療起到重要作用。對于Karnofsky體能狀態(tài)評分(KPS)良好(≥80%)、器官功能完整的患者，如果有條件就診于有能力處理高劑量IL-2治療相關(guān)毒性的中心，我們建議選擇該治療而不選擇靶向治療。IL-2可使約10%的患者出現(xiàn)持續(xù)的遠(yuǎn)期緩解。多種靶向作用于VEGF通路的藥物和抑制mTOR的藥物可用于治療進(jìn)展期透明細(xì)胞RCC，而且已獲得批準(zhǔn)。血管內(nèi)皮生長因子通路抑制劑VEGF通路抑制劑是RCC治療中的重要藥物：相比于IFN-α或安慰劑，數(shù)據(jù)一致支持選擇性VEGF通路抑制劑單藥治療既往未經(jīng)治療過的進(jìn)展期或轉(zhuǎn)移性RCC有獲益。此外，對于在免疫治療或既往分子靶向治療后病情進(jìn)展的患者，這些藥物對其后續(xù)治療有確切作用。雖然有幾種藥物可用，但目前只有有限的藥物之間比較的數(shù)據(jù)?？捎玫倪x擇包括：①VEGF-TKI：包括卡博替尼、帕唑帕尼、舒尼替尼、阿西替尼、樂伐替尼和索拉非尼。盡管這些藥物存在差異，但一些毒性反應(yīng)是這類藥物所共有的；②貝伐珠單抗(一種靶向作用于循環(huán)VEGF的單克隆抗體)與IFN-α聯(lián)用。對VEGF通路的序貫抑制：盡管TKI和貝伐珠單抗都被認(rèn)為是通過阻斷VEGF信號傳遞通路而發(fā)揮作用，但腫瘤似乎并沒有對不同藥物的序貫治療發(fā)生完全交叉耐藥。當(dāng)不同的VEGF-TKI被用于序貫治療時(shí)，可能觀察到客觀緩解。VEGF抑制所致高血壓：所有VEGF抑制劑都可導(dǎo)致高血壓。mTOR通路的抑制劑mTOR通路位于由抑癌基因PTEN調(diào)控的磷酸肌醇酯3-激酶和AKT通路的下游。雖然mTOR抑制劑具有一定活性，但替西羅莫司和依維莫司對進(jìn)展期RCC的作用即使有也有限(不包括存在VEGFRTKI初始治療難治性疾病，或PI3K通路突變的患者)。替西羅莫司：隨機(jī)試驗(yàn)已表明，替西羅莫司對進(jìn)展期或轉(zhuǎn)移性RCC有效，但初始治療和二線治療都首選其他方案。依維莫司：依維莫司是一種口服mTOR抑制劑。雖然依維莫司對進(jìn)展期RCC患者有作用，但使用活性藥物對照(而沒使用安慰劑對照)的隨機(jī)試驗(yàn)尚未確定其作為一線治療或作為二線治療的作用。毒性反應(yīng)：mTOR抑制劑與多種副作用有關(guān)，雖然嚴(yán)重(3或4級)毒性反應(yīng)不常見。射頻消融術(shù)及冷凍消融術(shù)采用射頻消融術(shù)(RFA)、冷凍消融術(shù)或微波消融術(shù)，可通過微創(chuàng)方式形成溫度極高或極低且邊界清楚的區(qū)域。這些極高溫或極低溫可使腫瘤細(xì)胞死亡。非熱消融不可逆性電穿孔(IRE)等新興技術(shù)也可誘導(dǎo)細(xì)胞死亡，目前正在進(jìn)行早期臨床試驗(yàn)。這些微創(chuàng)技術(shù)在特定的腫瘤患者(包括RCC)中作為手術(shù)的替代治療很快得到了認(rèn)可。射頻消融術(shù)(RFA)和冷凍消融術(shù)日益被接受用于治療特定患者的較小腎細(xì)胞癌(RCC)。雖然這些方法具有一些顯著優(yōu)點(diǎn)，但仍缺乏長期療效的數(shù)據(jù)。對I期、II期或III期RCC患者，我們推薦將手術(shù)作為首要治療方法(Grade1A)。對于仔細(xì)選擇的患者，射頻消融術(shù)、冷凍消融術(shù)以及其他新興技術(shù)可作為替代手術(shù)的微創(chuàng)方法，并且并發(fā)癥更少。然而，目前尚未確定這些方法的長期療效?？赡苁瓜谛g(shù)更加有利的患者因素包括：年齡較大、有嚴(yán)重共存疾病或需要盡可能保留腎實(shí)質(zhì)(如只有一個(gè)腎的患者，有多個(gè)病灶的患者)。最適合進(jìn)行消融術(shù)的病灶為較小(≤4cm)的RCC和腎外周RCC。目前無隨機(jī)試驗(yàn)比較了射頻消融術(shù)與冷凍消融術(shù)，或比較經(jīng)腹腔鏡途徑與經(jīng)皮途徑。對于接受消融術(shù)的患者，應(yīng)根據(jù)當(dāng)?shù)氐膶I(yè)技術(shù)來選擇消融方法(射頻消融術(shù)vs冷凍消融)。成功的經(jīng)皮腫瘤消融術(shù)需要?dú)⑺浪谢钚詯盒阅[瘤細(xì)胞，包括一個(gè)圍繞腫瘤的5-10mm“消融”邊界，同時(shí)盡量減小對鄰近正常腎組織的損傷。應(yīng)用最為廣泛的技術(shù)為RFA和冷凍消融術(shù)。2020年04月21日16737
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