-
曾輝主任醫(yī)師 武漢市第六醫(yī)院 腫瘤科 原發(fā)性腎細胞癌（RCC）SBRT和SABR的最佳劑量方案-國際立體定向放射外科學會/ISRS指南-2024武漢市第六醫(yī)院腫瘤一科|新面貌?新征程放療在腎癌/腎細胞癌（放射敏感腫瘤）中的地位放療和免疫治療可能是理想搭檔（化療+免疫）SBRT（SABR）之放射生物學問題熱療與放射生物學/熱療與放療1例（女，58歲）轉移性腎透明細胞癌/腎癌-6個靶區(qū)-TOMO放療在不同的試驗、薈萃分析和機構研究中，SBRT已被用于治療原發(fā)性腎細胞癌，并使用了不同的劑量方案。當使用高生物有效劑量（定義為72Gy或更高）時，治療效果相似。報道的方案包括26Gy單次分割（生物有效劑量BED=93.6Gy）、36-60Gy分為三次分割（BED=79.2-180Gy）、48Gy分為四次分割（BED=105.6Gy）和40Gy分為五次分割（BED=72Gy）。所有方案都以異質分布和目標內高峰值劑量為特點。在Correa等人的薈萃分析中，報告的局部控制率使用主要是一次、三次或五次分割（生物有效劑量37.5-151.2Gy）的SBRT，局部控制率從70-100%不等（大多數(shù)為90-100%），隨訪時間不同（范圍9-48.3個月），腫瘤大小也不同。3-4級毒性反應的發(fā)生率從0%到25%不等（大多數(shù)＜10%）。由于使用的方案、腫瘤大小、隨訪時間存在顯著差異，且本研究中沒有個體患者數(shù)據(jù)，因此無法確定最佳方案。有關于使用標準方案進行立體定向放射治療（SBRT）治療原發(fā)性腎細胞癌的報道。McBride等人報道了一項針對15名無法手術的原發(fā)性腎細胞癌患者的SBRT劑量遞增Ⅰ期試驗的結果。輻射劑量從21Gy/3F，增加到48Gy/3F。在平均36.7個月（范圍24.2-72.2個月）的隨訪中，沒有出現(xiàn)4級毒性，低劑量組（21Gy/3F和27Gy/3F）的兩名患者在30.7個月和31.2個月時分別復發(fā)。在Siva及其同事進行的一項前瞻性臨床試驗中，37名登記的原發(fā)性腎細胞癌患者中有33人接受了SBRT治療，其中一名患者每個腎臟都有原發(fā)性癌癥（兩個腫瘤）。腫瘤直徑小于5厘米的腎細胞癌患者接受了單次26Gy的劑量（n=17），而腫瘤直徑大于5厘米的患者接受了42Gy分為3次的劑量（n=17）。在平均24個月（范圍11.8-36個月）的隨訪中，1年和2年的局部控制率均為100%。沒有報告4級毒性，但有一名患者在SBRT后28個月出現(xiàn)局部復發(fā)。Grubb等人進行的針對醫(yī)學上無法手術的T1-T3N0M0腎細胞癌的SBRT劑量遞增1期試驗中，輻射劑量從48Gy分割3次增加到60Gy分割3次。在平均34.2個月（范圍5.6-70.2個月）的隨訪中，根據(jù)RECIST1.1標準，3年局部控制率為90%。在最近的一項研究中，Hannan和同事進行了一項前瞻性2期臨床試驗，評估了立體定向放療（SBRT）治療活檢證實的、放射學上增大的原發(fā)性腎細胞癌（≤5厘米）的效果。16名患者接受了36Gy/3F或40Gy/5F的SBRT治療。在36個月的中位隨訪期間，根據(jù)RECIST標準評估的1年局部控制率達到了100%，疾病控制率為94%。在一項來自IROCK的研究中，223名患者的數(shù)據(jù)被匯總，隨訪中位時間為30個月。結果顯示，接受單次25GySBRT的患者與接受四次40GySBRT的患者在局部控制率上沒有顯著差異，均超過95%。兩組患者的腎功能變化和總體毒性特征也無顯著差異。然而，單次劑量組的無進展生存期（PFS）、癌癥特異性生存率和遠處控制率更佳。在2022年11月17日，IROCK報告了190名患者的5年結果，隨訪中位時間為5年。3年累積局部失敗率為5.5%，5年為5.5%，7年為8.4%。接受單次SBRT的患者局部失敗率顯著低于多次分割治療的患者，且無毒性差異存在。此外，Correa等的薈萃分析顯示，SBRT治療腎細胞癌的局部控制率在70%到100%之間，主要取決于劑量和分割方式。大多數(shù)不良反應為輕度，3-4級毒性發(fā)生率在0%到25%之間。這些研究表明，SBRT在治療腎細胞癌方面具有良好的局部控制率和相對較低的毒性，適合無法手術的患者。在腎細胞癌的治療中，SBRT（立體定向體部放療）作為一種非侵入性治療手段，已被證明可以提高局部控制率。不同研究中使用了不同的劑量方案，但總體上顯示出了良好的療效和可接受的毒性水平。Wurzer及其同事的研究表明，23名患者接受了5次分割、每次40Gy的SBRT治療，局部控制率達到了87%，隨訪中位時間為37個月。Correa等人的研究報告稱，使用5次分割、劑量在25至40Gy之間的治療方案，局部控制率為70%，隨訪中位時間為3.9年（IQR0.6–4.9），該研究包括了較大腫瘤的治療，并且有幾名患者是在轉移性腫瘤的原發(fā)性治療中接受SBRT的。這些研究表明，SBRT在治療腎細胞癌方面具有潛力，尤其是在無法進行手術的患者中。盡管如此，由于研究中使用的劑量不一，很難就劑量反應關系得出明確結論。未來的研究需要進一步探討確定最佳劑量和分割方案，以最大限度地提高治療效果和減少不良反應。目前最佳的證據(jù)表明，對于單次分割SBRT治療原發(fā)性腎細胞癌，劑量在25-26Gy范圍內似乎是有利的方案，前提是能夠滿足危及器官的放射劑量耐受性。26Gy單次分割的方案已在前瞻性試驗中進行了測試，顯示出優(yōu)異的局部控制和有利的毒性特征，因此，如果能夠滿足劑量學限制，該方案可以被視為直徑小于5cm腫瘤的標準方案。對于較大的腫瘤，使用多次分割是審慎的。三項前瞻性試驗測試了三次分割方案。由于在接受較低劑量（21Gy和27Gy三次分割）的患者中出現(xiàn)了局部失敗，而在前瞻性試驗中接受最高劑量（60Gy三次分割）的患者中，可能沒有必要使用超過48Gy三次分割的劑量。42-48Gy三次分割的劑量似乎是合理的，因為已經(jīng)在前瞻性試驗中顯示出高局部控制率和有利的毒性特征。如果由于滿足危及器官限制的問題而使用五次分割方案，40Gy五次分割的方案可能是一個合理的選擇，盡管應考慮提高處方劑量，因為報告的長期局部控制率較低。腎活檢在原發(fā)性腎細胞癌接受SBRT患者中的作用在接受了原發(fā)性腎細胞癌的立體定向放療（SBRT）后，計算機斷層掃描（CT）或磁共振成像（MRI）及對比增強成像是評估療效的標準方式。然而，放射影像學結果的解釋存在挑戰(zhàn)。治療后，腫瘤塊和對比增強通常仍然存在，這使得對治療效果的評估變得困難。認識到SBRT治療后反應評估的問題，凱斯西儲大學進行了兩項針對醫(yī)學上無法手術的原發(fā)性腎細胞癌的SBRT的Ⅰ期臨床試驗，這些試驗方案中包含了治療后的活檢。在第一項Ⅰ期試驗中，計劃在SBRT后6個月進行經(jīng)皮活檢。在治療的19名患者中，有11名在平均9個月（范圍5.8至21.7個月）時進行了活檢?；顧z結果顯示1名患者為陰性，7名為陽性，3名為非典型非侵襲性。其中2名初次活檢陽性的患者進行了第二次活檢。在凱斯西儲大學進行的兩項針對無法手術的原發(fā)性腎細胞癌的SBRT的Ⅰ期臨床試驗中，研究者們在治療協(xié)議中加入了治療后的活檢。在第一項試驗中，計劃在SBRT后6個月進行經(jīng)皮活檢。在19名接受治療的患者中，有11名在平均9個月（5.8至21.7個月）時進行了活檢，活檢結果顯示1名患者為陰性，7名為陽性，3名為非典型非侵襲性發(fā)現(xiàn)。其中2名初次活檢陽性的患者接受了第二次活檢，其中1名在第二次活檢前接受了冷凍消融。這2名患者的第二次活檢均未發(fā)現(xiàn)復發(fā)或殘留疾病。1名在11個月時活檢陽性，而在20.5個月時活檢陰性的患者，最初放射影像學顯示疾病進展，但未接受任何挽救性治療，但腫瘤隨后縮小。在第二項Ⅰ期試驗中，共有11名患者入組，對于有殘留腫塊的患者，計劃在治療后6至12個月進行可選的活檢。使用了標準的蘇木精和伊紅染色協(xié)議。對治療后活檢樣本進行了事后分析，以確定是否可以建立SBRT后腫瘤活性的主要生物標志物。進行了Ki-67和Survivin（增殖標志物）、CD34（血管生成標志物）、哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）、低氧誘導因子1和低氧誘導因子2的表達的免疫組化分析。11名患者中有5名同意在平均6個月時進行可選的治療后活檢，且所有活檢均為腫瘤細胞陽性。在凱斯西儲大學進行的兩項針對無法手術的原發(fā)性腎細胞癌的SBRT的1期臨床試驗中，有三名患者未接受其他治療，在1.2至3.9年后仍然沒有局部腫瘤或遠處轉移的跡象存活。在事后病理分析中，兩項Ⅰ期試驗合并隊列的十名患者擁有匹配的SBRT前后活檢組織，這些組織通過免疫組化染色進行了額外分析。只有五名患者的SBRT前后活檢樣本中有足夠的腫瘤細胞可供比較。所有樣本的Ki-67均為陰性，而CD34在血管染色中均為陽性。與治療前相比，治療后腫瘤中Survivin和低氧誘導因子2的表達更頻繁地缺失。然而，這些蛋白的表達沒有明顯的模式。Hannan及其同事最近進行了一項關于SBRT治療原發(fā)性腎細胞癌的前瞻性2期臨床試驗。44名患者接受了活檢證實的T1a-T1b腫瘤治療，這些腫瘤的放射影像學顯示有生長（平均每年增長0.8厘米），接受了3次分割（36Gy）或5次分割SBRT（40Gy）。評估了復合主要終點（放射影像學檢查與治療后活檢的病理反應），在平均36個月的隨訪中顯示了94%的局部控制率。SBRT后生長速率的平均變化為每年減少1.3厘米。作者還對SBRT后1年的活檢樣本進行了詳細的組織學和分子分析：腫瘤顯示出細胞數(shù)量減少、纖維化增加、透明化增加（p=0.0039），以及Ki67減少（p=0.0078）。剩余的腫瘤細胞稀少，并表達p16作為細胞衰老的免疫組化標志物，表明其處于終末（永久非復制性）分化狀態(tài)。轉錄組和蛋白質組分析也表明，與SBRT前相比，SBRT后的樣本在衰老和凋亡途徑中的基因集調控存在差異?？傮w而言，由于陽性活檢并不能預測隨后的局部腫瘤和遠處轉移，并且腫瘤活性的生物標志物表達沒有明確的模式，因此，常規(guī)的SBRT后活檢似乎并不能為反應評估提供超出單獨診斷成像的信息，因此，只推薦對影像學發(fā)現(xiàn)提示疾病進展的患者進行活檢。與之相反，推薦進行治療前活檢確認。由于SBRT作為原發(fā)性腎細胞癌的新興治療選擇，證明其有效性的負擔在于這種治療方式。因此，為了與手術建立有力的證據(jù)比較，強烈推薦活檢確認。值得注意的是，報道的系列中活檢確認率與熱消融文獻中的相似。SBRT和SABR在孤立腎患者中的作用孤立腎中出現(xiàn)新的原發(fā)性腎細胞癌（RCC）腫瘤是不常見的，但對原發(fā)性腎細胞癌的治療管理具有挑戰(zhàn)性。這種情況最常見的是在對側腎臟因原發(fā)性腎細胞癌進行過腎切除術后出現(xiàn)。較少見的情況是，先天性萎縮腎或對側腎臟功能喪失也可能出現(xiàn)這種情況。外科切除手術可能會增加終末期腎功能衰竭和隨后透析的風險，特別是當新發(fā)腫瘤形態(tài)復雜，無法采用保留腎單位的方法時。2007年首次發(fā)表了使用SBRT治療孤立腎的證據(jù)，該系列研究中有七名患者接受了孤立腎的治療。作者報告了七個病例中有六個實現(xiàn)了局部控制。治療前血清肌酐水平正常，并在六個病例中保持穩(wěn)定，沒有病例需要透析。自該研究以來，16幾項隨后的臨床報告包括了孤立腎患者。2019年，Correa及其同事報道了81例因原發(fā)性腎細胞癌接受SBRT治療的孤立腎患者的結果，中位隨訪時間為2.6年。SBRT后，估算腎小球濾過率平均下降了-5.8mL/min（比基線下降了-9%）。沒有患者需要透析。這個隊列的基線估算腎小球濾過率平均值為64.6mL/min，其中14名患者（21.5%）的估算腎小球濾過率下降了15mL/min或更多。在放射治療中，照射的腎皮質實質體積與功能下降之間存在劑量-反應關系。作為臨床試驗的一部分，一位有孤立腎和3.8厘米原發(fā)性腎細胞癌且存在慢性腎?。ü浪隳I小球濾過率為48mL/min）的患者接受了連續(xù)的99mTc-DMSASPECT-CT成像（注射活性為200MBq），并在基線（治療前1個月）、SBRT后2周、3個月、12個月和18個月通過51Cr-EDTA血漿清除率計算估算腎小球濾過率。成像表明，腎臟皮質功能得以保留在吸收輻射劑量值低于處方劑量約50%的區(qū)域（單次26Gy劑量中的13Gy）。因此，在這種情況下，應優(yōu)先考慮最大限度地提高SBRT交付的一致性。為防止腎功能下降，應考慮患者選擇和治療因素。建議轉診至腎內科醫(yī)生，以最小化合并癥和可能導致慢性腎病進一步發(fā)展的藥物治療。此外，對于患有孤立腎和4期或5期慢性腎病的患者，建議在考慮SBRT時要謹慎——無論使用何種治療方式，都應結合決定透析的風險，并建議涉及腎內科醫(yī)生共同決策。最后，應考慮采取技術方法來減少照射腎的體積，特別是在中等劑量-沖洗區(qū)域。原發(fā)性腎細胞癌SBRT或SABR治療后最佳隨訪計劃SBRT治療后的隨訪應與手術指南一致。應進行腹部的橫斷面成像，包括雙腎和腎上腺。至少，應使用包括胸部成像在內的監(jiān)測掃描，以評估遠處疾病復發(fā)。2016年IROCK發(fā)表的共識聲明是基于八家機構的回應。所有機構在治療后使用CT（如果腎功能允許，則使用對比劑）來評估治療過的原發(fā)性腫瘤的反應。此外，五個中心使用了MRI成像。隨訪頻率為第一年每3-4個月一次，第二年每3-6個月一次，之后3年每3-12個月一次。然而，有時在治療后的立即期間，可能會觀察到腫瘤初始增大，這可能是由于治療后的炎癥。根據(jù)TransTasmanRadiationOncologyGroup15.03(FASTRACKII)研究協(xié)議，首次SBRT治療后的CT成像應在6個月進行。此外，在預定的隨訪就診中，應進行腎功能測試，包括尿素、電解質和估算腎小球濾過率。RECIST標準是評估SBRT后反應和腫瘤控制的最常見的系統(tǒng)。值得注意的是，原發(fā)性腎細胞癌在SBRT多年后尺寸會減小。在腎細胞癌的實體中，中心壞死是常見的，這在傳統(tǒng)的尺寸測量中并未被捕捉到。然而，RECIST是一個通用系統(tǒng)，適用于所有實體腫瘤的測量，并不一定會考慮腫瘤位置或治療方式的特殊性。美國泌尿外科協(xié)會提出了一個更特定于腎臟的定義，可能與熱消融或術后變化相關。盡管這比RECIST更針對特定部位，但在SBRT后的應用中存在問題。特別是，強化的缺失可能適用于手術和熱消融，但在SBRT后并不特別有用。放療后強化變化通常發(fā)展緩慢。強化可能在治療后最初增加，在原發(fā)性透明細胞腎細胞癌中可能由于對血管的炎癥效應而增加，這與腫瘤控制并不相關。建議綜合來看，原發(fā)性腎細胞癌的數(shù)據(jù)表明，單次劑量25-26Gy是一種有吸引力的治療策略，與較小腫瘤的最佳結果相關。理想的替代方案包括分三次給予42-48Gy，以及可能的分五次給予40Gy；然而，這種五次劑量方案的控制率尚未達到1-3次劑量方案的水平。在常規(guī)臨床實踐中不應推薦進行術后活檢，因為傳統(tǒng)的免疫組化與結果不相關。對于只有一個腎臟的患者來說，立體定向放療（SBRT）是一種與卓越的局部控制和可接受的腎功能保護相關的方法。盡管隨訪時間表尚未完全標準化，但早期的橫斷面成像（例如，治療后3個月）可能會受到假性進展的干擾，因此，它可能對最終的疾病控制沒有信息價值。需要對胸部和腹部區(qū)域進行成像評估，建議的時間表是每6個月進行一次增強CT成像。腎功能測試，包括尿素、電解質和估算的腎小球濾過率，應在預定的隨訪訪問中進行。建議總結在表3中。SBRT的理想候選人是那些醫(yī)學上無法手術、技術上不適合手術或術后透析風險高的患者。醫(yī)學上無法手術沒有統(tǒng)一的共識，但它是通過多學科審查以及泌尿科醫(yī)生考慮醫(yī)療共?。ㄈ缧呐K功能不佳、出血傾向、表現(xiàn)狀態(tài)差、全身麻醉高風險）來評估的。結論立體定向放療（SBRT）是一種新興的治療方式，用于治療原發(fā)性腎癌，目前報道的結果顯示其與其他局部治療方式的療效相當。重要的是，SBRT在原發(fā)性腎細胞癌治療中的證據(jù)得到了多個嚴格進行的前瞻性臨床試驗的支持。相比之下，目前還沒有熱消融的前瞻性試驗。手術數(shù)據(jù)也受到限制，關鍵的手術研究是EORTC3期試驗，最純粹的解釋是，該研究發(fā)現(xiàn)根治性腎切除術仍然是標準護理，而不是部分腎切除術。未來的研究應該集中在開發(fā)新的反應評估工具上，以優(yōu)化隨訪方法。此外，SBRT在原發(fā)性腎細胞癌轉移情況下的應用是一個積極研究的領域；兩項正在進行的關于細胞減滅SBRT的隨機試驗正在積極招募中—CYTOSHRINK(NCT04090710)和SAMURAI(NCT05327686)。隨著當前證據(jù)體系的發(fā)展，我們建議下一輪研究應該包括多中心臨床試驗，樣本量更大，隨訪時間更長。與其他治療方式的比較性隨機試驗備受期待。2024年11月14日
215
0
0
-
瞿元元副主任醫(yī)師 復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院 泌尿外科 我國是腎癌大國，其中40%的腎癌患者在初診或隨訪過程中出現(xiàn)遠處轉移，從而導致治療效果不佳。遺傳異質性高、缺乏精準有效治療靶點是腎癌治療效果差的主要原因。復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院泌尿外科葉定偉教授團隊攜手復旦表型研究院丁琛教授團隊和上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院趙健元教授團隊成功繪制出國人腎透明細胞癌蛋白質基因圖譜，并根據(jù)蛋白質組表達譜進行分子分型，為透明腎癌的精準治療提供新的干預靶點和理論依據(jù)。該項成果“A proteogenomic analysis of clear cell renal cell carcinoma in a Chinese population”于4月19日在線發(fā)表于國際權威期刊《自然·通訊》（Nature Communications）。復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院泌尿外科瞿元元醫(yī)生為本文第一作者。2022年05月21日322
0
6
-
瞿元元副主任醫(yī)師 復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院 泌尿外科 腎臟是人體重要的代謝器官，透明細胞腎癌組織中脂質累積是其典型的病理特征，提示透明細胞腎癌發(fā)生與代謝失調密切相關。復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院泌尿外科瞿元元醫(yī)生及團隊致力于泌尿系統(tǒng)腫瘤的臨床診治及基礎轉化研究，在闡釋營養(yǎng)代謝物信號調控腫瘤信號通路的前沿問題方面取得一定成果。我們發(fā)現(xiàn)腎透明細胞癌中ECHS1的失活導致脂肪酸代謝重編程，并分別從細胞水平、動物水平和臨床標本三個層面觀察ECHS1失活的生物學效應，揭示ECHS1失活重編程脂肪酸代謝并誘發(fā)腎透明細胞的分子生物學機制（AMPK-GATA3-ECHS1信號軸），該研究成果“InactivationoftheAMPK-GATA3-ECHS1PathwayinducesFattyAcidSynthesisthatPromotesClearCellRenalCellCarcinomaGrowth”于2019年10月發(fā)表于國際權威期刊《CancerResearch》（IF：12.701，瞿元元為第一作者）。2022年05月21日335
0
8
-
謝勉主任醫(yī)師 廣東省人民醫(yī)院 腫瘤內科 一、腎癌 Keynote564研究：K藥輔助腎癌 手術是腎癌患者治愈的重要手段，術后如何避免復發(fā)成為可延展的方向。 KN564研究納入了中高風險、高風險級M1 NED的腎透明細胞癌患者，既往未接受過全身治療，在手術切除后最多12周內進行隨機入組，分別接受K藥長達17周的輔助治療，對照組為安慰劑。 結果顯示，在主要研究終點DFS上，兩組HR為0.68，K藥下調了32%的進展風險。OS兩組的HR為0.54，K藥下調了46%的死亡風險。 免疫輔助作為腎癌術后輔助具有顯著獲益，期待成熟數(shù)據(jù)。 2.免疫+抗血管多靶藥成為腎癌標配 腎癌自身以多靶點的靶向藥物治療為主，聯(lián)合免疫后，再次增加了臨床療效。本次ASCO報道了多個方案。 O藥+卡博替尼治療晚期非透明細胞癌，有效率47.5%。不過由于非透明腎癌異質性較大，因此需要進一步細致研究。 二、 尿路上皮癌 1.T+化療序貫新輔助治療 肌肉浸潤性膀胱癌，療效顯著！ 研究納入了T2N0M0-T4N0M0的肌肉浸潤性晚期尿路上皮癌患者。 采用線T藥1周期——GC+T藥4周期——T藥1周期的新輔助方案，然后進行手術切除。結果顯示，69%的患者達到病理緩解，＜pT2N0，44%的患者達到完全病理緩解。 3.FGFR抑制劑聯(lián)合免疫藥物治療晚期UC，療效攀升！ 自厄達替尼在UC獲批后，F(xiàn)GFR靶點成為UC的靶向治療重點。本次ASCO報道兩項免疫聯(lián)合FGFR抑制劑的臨床研究。 一項采用FGFR1-4抑制劑聯(lián)合T藥一線治療FGFR 1/3 mRNA高表達的晚期尿路上皮癌患者，有效率高達58%，進一步提升了該靶點的治療價值。 另一項采用I藥+FGFR抑制劑AZD4547治療鉑類難治UC，療效一般。2021年11月28日836
0
0
-
明少雄主治醫(yī)師 上海長海醫(yī)院 泌尿外科 隨著生活環(huán)境和生活方式的變化，腎癌在人群中變得越來越常見，大多數(shù)患者都被告知為腎透明細胞癌，而且還被告知治療效果極好，那么除去那大多數(shù)，少數(shù)的非透明細胞腎癌患者，其預后和治療又如何呢。毋庸置疑，無論透明細胞腎癌還是非透明細胞腎癌，早期發(fā)現(xiàn)、早期手術治療是最佳的治療措施，這在臨床中毫無爭議，因此本文也不再贅述。晚期透明細胞腎癌因為患者眾多，研究也相對透徹，其一線、二線甚至三線治療都有相對明確的結論，而非透明細胞腎癌因發(fā)病率較低、患者少，研究也較少，因此，本文將從有限的研究中，選擇高質量和證據(jù)等級的文獻進行循證醫(yī)學解讀。 非透明細胞腎癌約占所有腎癌病例的20%-25%，根據(jù)2016年世界衛(wèi)生組織的分類，包括近15種不同亞型，不同亞型之間在形態(tài)學、組織學、基因組和臨床異質性上差異巨大，其中最常見的亞型是乳頭狀腎細胞癌（又分為I型和II型）、嫌色細胞癌和未分類腎細胞癌。對于晚期非透明細胞腎癌患者，其預后和治療反應歷來不如透明細胞腎癌，很大程度上是由于非透明細胞腎癌缺乏vhl主干突變。 在過去的近20年里，由于缺乏對各種非透明細胞腎癌生物學驅動因素的了解，以及很少有專門特別是針對任何一種特定的非透明細胞腎癌亞型的前瞻性臨床試驗，因此，對非透明細胞腎癌的治療在很大程度上是透明細胞腎癌的縮影；此外，試驗通常包括多種非透明細胞腎癌亞型，有時還伴有透明細胞腎癌成分，以及不同程度的髓樣分化。因此，對任何一次臨床試驗的解釋都經(jīng)常受到其他因素影響，難以得出明確結論。 根據(jù)不等證據(jù)等級研究的結果，相比于伊維莫司和替西羅莫司，舒尼替尼已成為事實上的藥物選擇。盡管總有效率、中位無進展生存期和中位總生存期在不同研究之間有所不同，但舒尼替尼的總有效率小于20%，無進展生存期為6-9個月，中位總生存期約為15個月；伊維莫司的效果更差。多項其他研究顯示，使用阿西替尼、培唑帕尼、卡博替尼以及免疫抑制劑都有一定獲益，但療效有限。 基因測序在腫瘤學中的廣泛出現(xiàn)，使得非透明細胞腎癌在突變和代謝水平進一步清晰，并揭示了非透明細胞腎癌亞型的不同突變序列。例如，F(xiàn)H缺乏的腫瘤、遺傳性平滑肌瘤腎細胞癌對血管內皮生長因子及雷帕霉素靶蛋白兩類藥物組合的反應似乎很好(總有效率44%)，但對免疫抑制劑的反應似乎很差(總有效率0%)。貝伐單抗聯(lián)合厄洛替尼治療遺傳性平滑肌瘤腎細胞癌患者的總有效率為64%，中位無進展生存期為21.1個月，可考慮作為作為該人群的一線治療。具有肉瘤樣或橫紋肌樣特征的腎癌對免疫抑制劑非常敏感，單獨或與血管內皮生長因子抑制劑聯(lián)合使用，攜帶TSC1/2或MTOR突變的患者偶爾對依維莫司表現(xiàn)出持久的反應。MET驅動的乳頭狀腎細胞癌可能對選擇性MET抑制劑敏感，但鑒別腫瘤是否真的MET依賴仍具有挑戰(zhàn)性。因此，基因測序可能對部分患者選擇藥物治療一定價值，但也并沒有想象中的那么神奇，患者可量力而行。 在泌尿外科權威雜志《歐洲泌尿學》上，有學者對31例乳頭狀腎癌(20例)、嫌色腎癌(9例)或未分類腎癌(2例)進行了前瞻性的臨床研究，試驗藥物為酪氨酸激酶抑制劑的樂伐替尼以及依維莫司。根據(jù)國際轉移性腎癌數(shù)據(jù)庫協(xié)會的標準，大多數(shù)參與者被歸類為中風險或較低風險，少數(shù)人曾接受過減瘤性腎切除術，研究結果表明：經(jīng)放射學檢查證實的總有效率為26%，疾病控制率為84%，中位無進展生存期為9.2個月。不過，有趣的是，嫌色細胞腎癌患者的總有效率為44%，疾病控制率為78%，但是這一發(fā)現(xiàn)還需要前瞻性的研究和隨訪來進一步驗證，因為這可能代表著對嫌色細胞腎癌患者而言，這種組合是非常有治療前景的。但不幸的是，中位總生存期仍然只有15.6個月。其不良反應和臨床適應癥同透明細胞腎癌一致。 同樣值得注意的是，最近的兩項試驗增加了數(shù)據(jù)，支持對非透明細胞腎癌患者使用卡博替尼和帕博利珠單抗。研究結果清楚地顯示了卡博替尼相比于舒尼替尼的優(yōu)勢，無進展生存期和總有效率分別為9.0個月和23%，而舒尼替尼分別為5.6個月和4%。 鑒于絡氨酸酶抑制劑和免疫抑制劑在非透明細胞腎癌中都有一定的效果，將這兩類藥物聯(lián)合應用是合理的下一步，也有相應研究正在進行中。絡氨酸酶抑制劑、依維莫司及免疫抑制劑三個藥物的組合應用，是否會取得理想結果，仍不為人知，但其毒性可能太大，需進一步臨床研究探索。 結合上述研究結果，可以發(fā)現(xiàn)，對于任何非透明細胞腎癌患者，我們建議考慮以下治療原則： 1）應該請泌尿生殖系統(tǒng)領域的病理專家進行病理診斷，從而正確地確定亞型，這有助于制定治療決策； 2）應該考慮對特定患者進行基因測序，使用最新的標本，最好是轉移性病變，因為這可能有助于確定諸如ALK、TSC1、TSC2、MTOR或MET等可以指導治療的靶點； 3）具有肉瘤樣或橫紋樣分化的非透明細胞腎癌患者應一線使用免疫抑制劑聯(lián)合治療； 4）對那些年輕或有家族史的患者進行遺傳評估； 5)卡博替尼、帕博利珠單抗、貝伐單抗/厄洛替尼、貝伐單抗/依維莫司和樂伐替尼/依維莫司都是合理的一線治療方案，具體根據(jù)特定臨床情況而定，這些藥物的治療先后順序尚無有效證據(jù)。 非透明細胞腎癌患者的評估和管理雖然取得了一定進展，但仍有許多工作要做。我們預計，下一個十年將會出現(xiàn)對這一罕見和多樣化的患者進行更精確的分子分類和生物標記物導向的治療，屆時也會給患者帶來更多福音。2021年07月14日984
1
6
-
盛錫楠主任醫(yī)師 北京腫瘤醫(yī)院 腎癌黑色素瘤內科 2021年ASCO腎癌治療進展 北京大學腫瘤醫(yī)院 鄢謝橋 盛錫楠近年來，以PD-1/L1單抗為代表的免疫治療影響了整個腎癌領域，晚期腎癌的一線治療已經(jīng)是以免疫聯(lián)合治療為主，免疫治療也逐漸前移，今年ASCO會議報告免疫治療用于高危腎癌術后輔助的臨床研究，另外非透明細胞腎癌的治療，也在不斷探索，我們將本屆ASCO會議關于腎癌的治療進展進行綜述，供大家參考。一、高危腎癌術后輔助免疫治療取得突破高危腎癌的術后輔助治療，一直是臨床研究的熱點，自從抗血管靶向藥物在晚期腎癌的治療取得突破以后，幾乎所有靶向藥物都開展用于高危腎癌的輔助治療研究，僅僅舒尼替尼用于高危腎癌術后輔助治療的3期臨床研究獲得無進展生存獲益，但由于治療的生活質量以及長期生存不能獲益，并未獲得國內外的廣泛認可，因此高危腎癌輔助治療仍未獲得實質性突破。2021年ASCO會議報告了一項帕博利珠單抗用于高危腎透明細胞癌術后輔助治療的隨機對照雙盲III期臨床研究（KEYNOTE-564研究），入組患者要求符合下列特征之一：病理分期T2合并4級或肉瘤樣分化、任意級別T3或T4、任意T分期合并淋巴結轉移以及轉移灶切除術后，按照1:1隨機接受帕博利珠單抗或安慰劑治療一年，主要研究終點為無病生存期（DFS），次要終點包括OS和安全性結果。 整個研究共入組994例患者，兩組患者基線特征相似，兩組PD-L1 CPS≥1者分別為73.6%與76.9%。中位隨訪24.1月，首次既定的期中分析結果兩組患者中位DFS未達到，帕博利珠單抗治療組較安慰劑組復發(fā)轉移風險降低32%（HR 0.68，95%CI 0.53-0.87，P=0.001），12月DFS率分別為85.7%和76.2%，24月DFS率分別為77.3%和68.1%，達到統(tǒng)計學顯著性差異。亞組分析顯示，幾乎所有亞組更有利于帕博利珠單抗治療組。生存分析方面：兩組患者中位總生存未達到，帕博利珠單抗治療組死亡風險降低46%（HR 0.54，95%CI 0.30-0.96，P=0.001），12月OS率分別為98.6%和98.0%，24月OS率分別為96.6%和93.5%。安全性方面：兩組治療相關的3-5級不良反應分別是18.9%和1.2%，均未發(fā)生治療導致的死亡。KEYNOTE-564是首個對腎細胞癌輔助免疫治療表現(xiàn)出陽性結果的臨床研究，證實高危腎癌術后輔助免疫治療可以改善無復發(fā)生存，改變了高危腎癌輔助治療的格局，同期我們也看到類似的臨床研究也正在開展中，如IMmotion010研究、Checkmate914研究、Prosper研究、RAMPART研究，希望能夠重復KEYNOTE564研究的結果。但同時我們也要理性分析這項臨床研究，作為輔助治療，研究隨訪時間仍然較短，無進展生存事件發(fā)生率兩組僅僅為22%與30%，因此包括總生存方面在內，仍需要更長時間的隨訪。同時看到亞組分析似乎年齡小于65歲、男性、ECOG評分為0分、PD-L1陽性人群更能獲益，這其中轉移灶切除術后的人群似乎獲益更顯著，結合免疫輔助治療3-4級不良反應發(fā)生率將近20%，因此未來輔助免疫治療仍然需要在高危人群中進行篩選，不是所有高危腎癌人群均適合輔助免疫治療。二、晚期腎透明細胞癌的治療1．晚期腎透明細胞癌的一線免疫聯(lián)合治療本次ASCO大會公布了數(shù)項免疫聯(lián)合靶向治療用于晚期腎癌一線治療3期臨床研究的長期隨訪數(shù)據(jù)，這些隨訪數(shù)據(jù)不僅再次驗證了其療效，但也看到長期隨訪數(shù)據(jù)獲得了更多治療相關信息，有利于臨床治療決策。（1） KEYNOTE-426研究42.8個月的隨訪KEYNOTE-426研究是一項帕博利珠單抗聯(lián)合阿昔替尼與舒尼替尼對照用于晚期腎透明細胞癌一線治療的隨機對照3期臨床研究，也是第一項評估晚期腎癌全人群接受免疫聯(lián)合治療的臨床研究，2019年ASCO-GU公布了其初步結果，推動晚期腎癌一線治療全人群進入免疫聯(lián)合靶向治療時代，此次ASCO會議公布了其中位隨訪42.8月的研究結果。結果顯示仍然在組接受治療的兩組患者比例分別為14.5%和9.4%，而出組后接受后續(xù)治療的比例分別為58.8%和73.0%，這些后續(xù)治療中，免疫治療分別為21.6%和68.7%，接受VEGFR抑制劑的比例分別為88.2%和68.7%。42.8個月的長期隨訪顯示帕博利珠單抗聯(lián)合阿昔替尼治療組與舒尼替尼治療組的中位生存時間分別為45.7個月與40.1個月（HR 0.73,95%CI 0.60-0.88，P<0.001），中位PFS時間為15.7個月與11.1個月，療效持續(xù)時間分別為23.6個月與15.3個月。值得關注的是基于IMDC危險評分的亞組分析顯示低危組生存未達到顯著獲益，HR為1.17,42個月的生存率為72.3%與73%，而中高危組仍然顯示長期生存獲益，HR為0.64，而無進展生存方面，同樣顯示低位組未達到顯著獲益，而中高危組獲益。因此該研究數(shù)據(jù)長期隨訪顯示帕博利珠單抗聯(lián)合阿昔替尼可以顯著改善無進展生存以及總生存，但亞組分析顯示與中高危人群比較，低危組未能顯著獲益。（2）CLEAR研究 CLEAR研究是一項侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗、侖伐替尼聯(lián)合依維莫司與舒尼替尼對照用于晚期腎癌一線治療的隨機對照III期臨床研究，2021年ASCO-GU公布了CLEAR研究的初步結果，相較于舒尼替尼對照組，侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗組無進展生存時間和總生存時間顯著延長。本次ASCO大會報告了生活質量分析，結果顯示侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗治療組改善了生活質量與癥狀評分，另外數(shù)項壁報分析了CLEAR研究一些亞組結果。摘要4560更新了CLEAR研究侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗治療組與舒尼替尼對照組中不同人群療效結果，兩組中高危人群中位PFS分別為22.1和5.9月(HR0.36 [95% CI 0.28-0.47])，低危人群分別為28.1和12.9月（HR 0.41，95% CI 0.28-0.62），不同危險人群的中位OS均未達到，中高危組HR為0.58 （95% CI 0.42-0.80），低危組為1.15（95%CI 0.55-2.40），客觀有效率方面兩組中高危人群分別為72.4% vs 28.8%，低危人群分別為68.2% vs 50.8%?？傮w而言，IMDC各危險分層和總體人群相似，侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗治療組相比舒尼替尼對照組表現(xiàn)出更高的反應率和更多的生存益處。另外有意思的方面是分析了兩組中具有腎臟靶病灶的患者分別為78人和74人，中位PFS分別為22.1月和7.5月（HR 0.40，95%CI 0.25-0.65），中位OS分別為未達到和30.7月（HR 0.44，95%CI 0.26-0.77），ORR分別為71.8%和27%（OR 10.55）。無腎臟靶病灶患者中位PFS分別為25.8月和9.4月（HR 0.38，95%CI 0.30-0.49），中位OS HR 0.76（95%CI 0.54-1.09），ORR分別為70.8%和38.5%（OR 3.78）。相對于無腎臟靶病灶患者，有腎臟靶病灶的患者聯(lián)合治療組表現(xiàn)出更高的反應率和更多的生存益處。 （3）CheckMate 9ER研究CheckMate9er研究為一項納武單抗聯(lián)合卡博替尼與舒尼替尼對照用于晚期腎癌一線治療的隨機對照III期臨床研究，2020年ESMO大會報道了CheckMate 9ER研究的初步結果顯示納武單抗聯(lián)合卡博替尼較舒尼替尼治療組可以顯著改善無進展生存時間與客觀有效率。本次ASCO會議更新了該研究中位隨訪23.5個月的數(shù)據(jù)。納武單抗聯(lián)合卡博替尼治療組與舒尼替尼安慰劑組的中位OS分別為未達到和29.5月（HR 0.66,95%CI 0.50-0.87, P=0.0034）。兩組患者中位PFS分別為17.0月和8.3月（HR 0.52,95%CI 0.43-0.64, P＜0.0001），ORR分別為54.8%和28.4%。分析的亞組包括：IMDC危險分層（低中高組）、受累器官數(shù)量（≥1 vs 1）；靶病變直徑之和（sDTL< 72.1 mm vs ≥72.1 mm），以及肝、骨或肺轉移，無論是無進展生存時間，還是總生存方面，所有亞組顯示更能從納武單抗聯(lián)合卡博替尼治療組獲益。 （4）JAVELIN Renal 101該研究是一項全球性，多中心，隨機，對照研究，對比阿維魯單抗聯(lián)合阿昔替尼治療組與舒尼替尼安慰劑組，用于晚期腎癌一線治療的隨機3期臨床試驗，初步結果顯示PD-L1表達陽性患者聯(lián)合治療組可顯著延長中位無進展生存期PFS與總生存期OS。摘要4574更新了JAVELIN Renal 101研究第3次中期分析及不同IMDC危險分層中的療效。阿維魯單抗聯(lián)合阿昔替尼治療組與舒尼替尼治療組的中位OS分別為42.2與37.8月，中位PFS分別為13.9月和8.5月（HR 0.67,95%CI 0.568-0.785, P＜0.0001）。不同危險分層亞組分析顯示，中位PFS方面低危、中危、高危人群分別為20.7 vs 13.8月（HR 0.71，95%CI 0.490-1.02），12.9 vs 8.4月（HR 0.71，95%CI 0.578-0.866）和8.7 vs 4.2月（HR 0.45，95%CI 0.304-0.678），總生存方面中低危、中危、高危人群分別是NE vs NE（HR 0.66，95%CI 0.356-1.22），42.8 vs 37.8月（HR 0.84，95%CI 0.649-1.08）和21.3 vs 11.0（HR 0.60，95%CI 0.399-0.912）。另外一項關于腸道菌群治療提供晚期腎癌一線免疫治療的臨床研究值得思考，近年來的證據(jù)表明腸道微生物組在免疫檢查點抑制劑（ICI）治療轉移性腎細胞癌中具有有效的調節(jié)作用，該作用與特定的細菌種類、累積的微生物多樣性相關。CBM-588的主要成分是產丁酸細菌丁酸梭菌，回顧性分析顯示，CBM-588可以通過各種途徑，增強免疫治療在非小細胞肺癌中的抗腫瘤作用。本次ASCO大會報道了CBM-588對接受納武單抗聯(lián)合伊匹單抗（nivolumab/ipilimumab，nivo/ipi）治療的mRCC患者的腸道菌群調節(jié)作用，及其對臨床預后的改善作用。該研究是一項隨機、開放對照研究，患者按2:1的比例隨機接受nivo/ipi +CBM-588或nivo/ipi治療。nivo/ipi劑量為3mg/kg和1mg/kg，q3w，持續(xù)12周，其后nivo 480mg q4w。CBM-588口服劑量為80mg bid。 在基線檢查和12周時收集糞便進行細菌分析。研究的主要終點是從基線到第12周雙歧桿菌的變化。次要終點包括微生物多樣性變化和，ORR和PFS。2019年4月至2020年11月該研究共入組30例患者，可評估患者29名（基因組測序排除1例肉瘤患者）。其中男性21人，中位年齡為66歲，10例（34%）有肉瘤樣病變，24例（83%）為IMDC中危。 結果顯示Nivo/ipi+CBM-588組ORR顯著提高（58% vs 20%；P=0.024），PFS明顯延長（55 vs 10.7周，P<0.001)。 兩組間3/4級毒性無顯著差異。這是第一個證實細菌增強ICI反應的隨機、前瞻性研究，研究結果顯示CBM對腸道菌群的調節(jié)作用，并顯著提高了nivo/ipi治療晚期ccRCC的ORR、PFS和OS。但另一方面，會后討論談及的兩個問題仍需回答：1，腸道菌群的改善是來自于ORR獲益，還是CBM的改善？2，nivo/ipi獲得SD的患者比例遠高于CBM+nivo/ipi組，CBM是否可增加SD患者的臨床獲益，這些問題值得進一步探索研究。2.晚期腎透明細胞癌的二線治療（1）伏羅尼布與依維莫司聯(lián)合用于晚期腎透明細胞癌的二線治療（CONCEPT研究）伏羅尼布（Vorolanib,CM082）是國內外合作研發(fā)的一種多靶點受體酪氨酸激酶抑制劑，主要靶點為血管內皮生長因子受體（VEGFR）和血小板衍化生長因子受體（PDGFR）等。北京大學腫瘤醫(yī)院開展的 伏羅尼布與依維莫司聯(lián)合用于晚期腎癌的Ⅰ期臨床研究結果表明，Vorolanib 200 mg 推薦劑量聯(lián)合治療的客觀有效率為 35.7%，中位無進展生存期（PFS）為 7.4 個月。 在此基礎上，由郭軍教授牽頭，全國三十多家研究中心啟動了伏羅尼布聯(lián)合依維莫司、單藥CM082、以及單藥依維莫司用于晚期腎癌既往靶向藥物治療失敗后隨機對照III期臨床研究（CONCEPT研究），患者以1:1:1的比例隨機接受聯(lián)合用藥或伏羅尼布及依維莫司單藥治療。 主要終點是無進展生存期（PFS）。次要終點包括總生存率（OS）、客觀有效率（ORR）和安全性。2016年11月和2019年6月期間，共399例患者入組該研究，結果顯示聯(lián)合組的中位PFS明顯長于單藥依維莫司組（10.0 vs 6.4月，HR 0.70，95%CI，0.52- 0.94，P=0.0171），而單藥伏羅尼布的中位PFS與依維莫司組相當（6.4 vs 6.4 月，HR 0.94，95%CI 0.69-1.24，P=0.6856）。OS數(shù)據(jù)尚不成熟，分別為30.4個月[95% CI，16.5-NE），30.5個月（95%CI，22.8-NE）和25.4個月（95%CI 19.4-NE）。三組患者的ORR分別為24.8%、10.5%和8.3%。這是目前全球第一個靶向藥物聯(lián)合用于晚期腎癌二線治療的隨機對照III期研究，也是國內泌尿腫瘤界開展的第一項III期臨床研究，結果證實既往VEGF-TKI治療失敗的晚期透明細胞癌患者，二線接受伏羅尼布聯(lián)合依維莫司治療安全有效，特別是對于目前免疫治療前移至一線治療后二線治療的重要選擇。（2）谷氨酰胺酶抑制劑與卡博替尼聯(lián)合Telaglenastat（Tela）是一種首創(chuàng)的口服的選擇性的谷氨酰胺酶抑制劑，阻止谷氨酰胺的利用以及關鍵的下游路徑，臨床前研究顯示Tela與卡博替尼（cabo）或依維莫斯在抗腎癌腫瘤細胞治療中具有協(xié)同作用。本次ASCO大會報道了Tela聯(lián)合卡博替尼治療晚期ccRCC的II期研究數(shù)據(jù)（CANTATA，NCT03428217），該研究是隨機、對照、雙盲的全球性研究。按1:1的比例隨機接受Cabo（每天一次，每次60毫克）和Tela（每天一次，每次800毫克） BID）或安慰劑，直到疾病進展/不可接受的毒性，并根據(jù)之前的 PD-（L）1抑制劑治療（Y/N）與IMDC危險評分進行分層。主要終點是無進展生存期（PFS）。兩者患者基線情況相似，既往接受免疫治療的比例均為62%，接受納武單抗聯(lián)合伊匹單抗的比例均為29%。中位隨訪時間為11.7個月，Tela+Cabo組和Pbo+Cabo組的中位PFS分別為9.2和9.3個月，中位OS分別為22.2月和24.8月。ORR分別為31%和28%。無論是PFS還是OS，均未獲得顯著性差異。亞組分析顯示，既往免疫治療人群，聯(lián)合治療獲得的mPFS在數(shù)值上更長（11.1vs 9.2個月，HR=0.77，95% CI：0.56-1.06）。安全性方面，兩組的不良事件發(fā)生率相似。整體臨床研究結果提示谷氨酰胺酶抑制劑Tela的加入并不能提高卡博替尼的療效，但在既往免疫治療人群中有獲益傾向，因此可以進一步這方面的嘗試。 （3）法米替尼聯(lián)合卡瑞利珠單抗一項來自中國的原創(chuàng)研究（摘要號：4550）是由復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院葉定偉教授牽頭的2期試驗，旨在評價卡瑞普利單抗聯(lián)合法米替尼治療轉移性腎細胞癌或不可切除尿路上皮癌的療效和安全性。法米替尼（Famitinib）是一種多靶點TKI，可靶向作用于VEGFR-2/3、PDGFR-β、c-Kit、RET、FLT-3以及TAM家族等?？紤]到抗血管可能與抗PD-1存在協(xié)同效應，該研究選擇法米替尼（20mg qd）聯(lián)合卡瑞普利單抗（200mg q3w）作為后線治療方案。腎癌隊列共入組38例晚期患者，多數(shù)（84.2%）患者既往接受過系統(tǒng)治療，大部分存在肺（78.9%）、肝（15.8%）等內臟轉移。中位隨訪18.8個月顯示，ORR達到60.5%，其中一線治療及后線治療的ORR分別為84.6%和48%；DCR為89.5%，一線和后線治療的DCR分別為100%和84.0%；中位PFS為NR，一線和后線治療的PFS分別為NR和13.4個月。三、晚期非透明細胞癌的治療近些年，非透明細胞癌的研究熱度不減，主要是晚期非透明細胞癌的治療臨床工作中仍然是個難點，治療上雖然參考透明細胞癌的治療，但整體治療效果欠佳，缺乏有效率的治療手段，本屆ASCO會議仍然有許多這方面的研究，值得參考。1. 免疫治療 HCRN GU16-260研究探討了一種新的mRCC免疫治療模式，即先接受Nivo單藥治療，48周時達到PR/CR的患者繼續(xù)單藥Nivo至96周；PD/SD的患者則替換為Nivo+Ipi雙免治療至96周。去年ASCO大會報道了該研究mRCC人群的數(shù)據(jù)顯示，Nivo單免一線治療或序貫Nivo+Ipi雙免挽救治療模式的ORR為29.1%，RECIST評估的ORR（irORR）為35%。2021年ASCO大會進一步報道了晚期非透明細胞癌的治療，研究共入組了35例nccRCC患者，中位年齡63歲，89%為男性；IMDC低、中、高危分占23%、51%、26%；乳頭狀、嫌色細胞、未分類分占54%、17%、29%。結果顯示：ORR為14.3%（CR 2例，PR 3例，SD 16例，PD 14例），irORR為22.9%。按組織學來看，乳頭狀ORR僅為5%（1/19），嫌色細胞為13%（1/6），未分類30%（3/10）；9例肉瘤樣改變患者中有3例達到PR/CR。中位PFS為4.0個月（95%CI：2.7~4.3）。從這項研究來看，Nivo單免一線治療在nccRCC中的療效有限，主要見于肉瘤樣和未分化類型；在16例SD/PD患者中，即便序貫Nivo+Ipi挽救治療，僅有1例達到治療緩解。結合HCRN GU16-260研究mRCC總體數(shù)據(jù)，以及既往的靶向或免疫治療研究來看，在nccRCC一線治療中，單獨抗PD-1治療似乎并未獲得令人滿意的療效；聯(lián)合策略可能是下一步的一線治療探索方向。2. 免疫聯(lián)合治療去年ESMO報道的CheckMate-9ER研究顯示，卡博替尼聯(lián)合納武利尤單抗（Cabo+Nivo）作為晚期RCC一線治療可顯著改善患者生存獲益；今年ASCO-GU報道的SWOG1500研究則提示，在針對晚期nccRCC的四種靶向治療方案（卡博替尼、舒尼替尼、克唑替尼、賽沃替尼）中，卡博替尼的療效搶眼，ORR和mPFS分別為23%和9.0個月。2021年ASCO大會報道的一項卡博替尼聯(lián)合納武單抗用于晚期非透明細胞癌的2期研究，該研究納入了47例既往0-1線治療的晚期nccRCC患者，其中隊列1為乳頭狀、未分型、基因易位腎細胞癌（n=40，其中26例既往未經(jīng)治療），隊列2為嫌色腎細胞癌（n=7）。患者均接受卡博替尼40mg/d聯(lián)合納武利尤單抗240mg/2w（或480mg/4w）。中位隨訪13.1個月發(fā)現(xiàn)，隊列1的ORR為48%（95%CI：16.3~NE），其中一線治療達到了54%；該隊列也取得了12.5（95%CI：6.3~16.4）個月的mPFS和28（95%CI：16.3~NE）個月的mOS；顯示了良好的療效和生存獲益。隊列2的7例患者均未獲得治療緩解。不良事件總體上與既往3期試驗相似。從這項早期探索階段的研究來看，Cabo+Nivo在乳頭狀、未分類、基因易位等晚期nccRCC中顯示了良好的療效，值得未來進一步擴大規(guī)模研究來驗證。賽沃替尼（Savolitinib）是一種選擇性的MET-TKI，去年ASCO大會報道的3期SAVOIR研究顯示在MET突變的乳頭狀腎細胞癌（pRCC）中，Savolitinib相較于舒尼替尼的ORR（27% vs 7%）、PFS（7.0 vs 5.6個月）、OS（NR vs 13.2個月）有一定程度改善，但無顯著統(tǒng)計學差異，該研究已提前終止。CALYPSO研究是一項1/2期研究，入組了41例pRCC患者，旨在探討Savolitinib聯(lián)合度伐利尤單抗的療效和安全性。去年ASCO-GU大會報道的數(shù)據(jù)顯示該療法具有一定的治療活性，ORR為29%，mPFS和mOS分別為4.9（95%CI 2.5~12.0）個月和12.3（95%CI 5.8~21.3）個月。該研究中有14例患者為MET驅動基因陽性pRCC，此次ASCO大會進一步報道此隊列人群的數(shù)據(jù)，這14例MET陽性的pRCC患者中，10例既往未接受過治療，1例為PD-L1陽性；IMDC低、中、高危分別5例、8例、1例。經(jīng)中位隨訪26.8個月顯示，確認的有效率（RR）為57%（8/14），持續(xù)緩解時間（DoR）為9.4個月（95%CI：3.9~NR）；中位mPFS和mOS分別為10.5（95%CI 2.9~15.7）個月和12.3（95%CI 7.3~NR）個月。我們知道MET是乳頭狀腎癌（尤其是1型pRCC）的重要驅動基因，CALYPSO研究提示在Savolitinib基礎上聯(lián)合度伐利尤單抗具有良好的療效反應，尤其是MET陽性的pRCC。該研究表明，MET仍將是未來pRCC治療的重要靶點，靶向MET和抗PD-1/L1或將提供一種新的聯(lián)合治療模式。3．靶向治療腎集合管癌（CDC）是一種十分少見（~1%）的腎細胞癌病理類型，患者預后較差，中位生存約為1年。目前針對晚期CDC的治療選擇仍十分有限。既往歐洲研究中，吉西他濱聯(lián)合順鉑（GC）治療mCDC的ORR為26%；北京大學腫瘤醫(yī)院郭軍教授領導的前瞻性多中心研究則提示，索拉非尼聯(lián)合GC方案的ORR為30.8%，mPFS和mOS分別為8.8個月和12.5個月。2021年ASCO大會報道了一項前瞻、單中心、2期BONSAI研究，將卡博替尼用于mCDC一線治療。研究共入組了25例患者，給予口服卡博替尼60mg每天一次，直至進展或不能耐受。結果顯示，在23例完成治療的患者中，ORR為35%，其中有6例SD，1例CR，7例PR。中位PFS為6個月。雖然該研究中卡博替尼單藥治療的ORR并未比既往以化療為基礎的治療方案有顯著提高，但其單藥療效也顯示一定的療效和良好的耐受性。未來或可進一步擴大規(guī)模研究，或探索其他卡博替尼的聯(lián)合治療模式，以進一步改善mCDC患者的生存預后。2021年06月13日7243
1
11
-
王林輝主任醫(yī)師 上海長海醫(yī)院 泌尿外科 對于晚期腎癌患者而言，目前的“金標準”治療方法依舊是以舒尼替尼、培唑帕尼等靶向藥物為代表的生物靶向藥物治療方案。此外，還有PD1/PD-L1抗體、細胞因子治療（白介素、干擾素、胸腺肽注射）、細胞因子誘導的活化殺傷淋巴細胞回輸（DCCIK）等方法，屬于腫瘤非特異性免疫治療的范疇。 靶向治療的最大優(yōu)點是以腫瘤細胞高表達而正常細胞很少表達或不表達的基因或基因產物為靶點，最大限度地殺傷腫瘤細胞并降低對正常細胞的損傷。臨床研究數(shù)據(jù)表明，靶向藥物為晚期腎癌的治療帶來了翻天覆地的變化，總生存期延長突破2 年。其可以多靶點、雙重抑制腫瘤細胞增殖和血管生成，基礎和臨床研究均已證實，同時阻斷多個酪氨酸激酶的藥物活性比單獨應用一種酪氨酸激酶的抗腫瘤活性要更強。靶向治療是晚期腎癌治療的金標準，舒尼替尼、培唑帕尼、阿昔替尼、索拉非尼等靶向藥物被批準用于晚期轉移性腎癌的治療，為患者帶來了曙光。 免疫治療的理論和實踐目前方興未艾，其理論依據(jù)是認為腫瘤的發(fā)生是機體內的抗腫瘤免疫失效，尤其是目前進行的靶向藥物+PD1/PD-L1抗體，進一步提高了治療效果。目前相關方案正在進行臨床試驗，如果能取的滿意的效果將很快在國內推廣。2021年05月31日1774
0
1
-
孔文副主任醫(yī)師 上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院（東院） 泌尿外科 1. Keynote-426研究結果更新Keynote-426研究中期報告顯示了Pembrolizumab+Axitinib的組合作為一線治療方案顯著改善了轉移性腎癌患者的預后。此次報告更新結果。上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院泌尿科孔文研究設計：Pembro+Axi組： Pembro 200mg IV Q3w 共35劑，Axi 5mg po Bid Sunitinib組：50mg po Qd 4w/2w結果：Pembro+Axi在IMDC各個風險亞組和不同PD-L1表達水平組中都有臨床獲益；事后分析提示Pembro+Axi組靶病灶減小達到80%的患者可能與CR患者獲得相似的OS。點評：Keynote-426研究結果更新進一步奠定了Pembro+Axi聯(lián)合方案在轉移性腎癌一線治療中的地位。2. SAVOIR：Savolitinib和Sunitinib治療MET驅動的晚期腎乳頭狀癌的III期臨床研究報告由于MET突變/擴增在腎乳頭狀癌中有一定發(fā)生頻率，MET也就成為晚期乳頭狀癌的一個潛在靶點，此前單臂II期臨床研究顯示了選擇性MET抑制劑在治療MET驅動的晚期乳頭狀癌中的療效，NCT03091192研究是一項開放標簽III期臨床試驗，對比Savolitinib與Sunitinib治療晚期腎乳頭狀癌的療效和安全性。結果：計劃招募患者180名，實際入組60人。Savolitinib組PFS、OS和ORR數(shù)值上優(yōu)于Sunitinib組。點評：MET抑制劑Savolitinib的療效和安全性似乎優(yōu)于傳統(tǒng)方案Sunitinib，不過研究樣本太小，還需要進一步擴大。3. HIF-2a抑制劑治療VHL病相關腎細胞癌的II期臨床研究HIF-2a抑制劑MK-6482在散發(fā)性腎透明細胞癌的1/2期研究中顯示了良好的抗腫瘤療效，NCT03401788研究是一項開放標簽2期臨床試驗，探索MK-6482治療VHL病相關腎細胞癌的療效與安全性。結果：到2019年12月共入組61名患者，所有入組患者有確定的VHL基因胚系變異，可測量的非轉移腎CCRCC病灶，未接受過任何系統(tǒng)治療。除了腎癌之外，最常見的腎外表現(xiàn)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管母細胞瘤（80.3%）和胰腺病灶（50.8%），中位治療時間為9.9個月，95.1%患者到隨訪截止時仍在接受治療中。到最近一次隨訪的ORR為27.9%，尚有8名患者（13.1%）未確認，所有臨床響應患者均為PR；在全部患者中86.9%腫瘤得到了縮小，腎外病灶（CNS和視網(wǎng)膜血管母細胞瘤，胰腺病灶）也有治療相應。中位PFS未達到，12個月PFS比例98.3%。不良反應發(fā)生率為96.7%，大多數(shù)為1級（44.3%）或2級（42.6%），以貧血、疲勞和頭暈常見；3級不良反應發(fā)生率9.8%，以貧血和疲勞常見。點評：HIF-2a抑制劑對VHL病相關腎細胞癌有良好療效和安全性，可能延緩腎臟病灶需要外科干預的進程，需要后續(xù)進一步數(shù)據(jù)公開以了解對腎外病灶，特別是CNS和視網(wǎng)膜血管母細胞瘤的控制效果。4. 貝伐單抗聯(lián)合厄洛替尼治療進展性HLRCC或者散發(fā)乳頭狀癌的II期臨床研究HLRCC是由延胡索酸脫氫酶（FH）基因胚系突變導致的一類家族遺傳性腫瘤，病理學上接近2型乳頭狀癌，前期臨床研究結果顯示貝伐單抗+厄洛替尼聯(lián)合方案在晚期HLRCC和散發(fā)型pRCC中有一定療效。NCT01130519是II期臨床研究，分為HLRCC和散發(fā)型pRCC兩個平行組，所有患者接受過2個系統(tǒng)性治療（VEGFR通路靶向藥物）。用藥方案為：貝伐單抗10mg/Kg IV Q2w，厄洛替尼150mg po Qd結果：共計83名患者入組，HLRCC組42名，散發(fā)pRCC組41名。不良反應以1級和2級為主，常見的有皮疹（92%）、腹瀉（77%）、蛋白尿（71%）和皮膚干燥（61%）；3級不良反應發(fā)生率為47%，包括高血壓（34%）和蛋白尿（13%）。點評：HLRCC相關性腎癌發(fā)病年齡輕，惡性程度高，進展快，無標準推薦系統(tǒng)治療方案。貝伐單抗+厄洛替尼顯示了對進展性pRCC，特別是對FH基因突變導致的HLRCC腎癌有良好的療效和耐受性，有望成為這一棘手腫瘤的推薦方案。5. 納武單抗（Nivolumab）+伊匹單抗（Ipilimumab）聯(lián)合方案優(yōu)化：基于臨床響應的II期研究（OMNIVORE）納武單抗+伊匹單抗聯(lián)合方案被推薦為IMDC中高風險晚期腎癌患者的一線治療，但是其較高的不良反應率和激素使用率也值得注意，NCT03203473臨床研究試圖探究納武單抗的持續(xù)治療時間和伊匹單抗的最佳使用時機。結果：83名患者入組，96%為透明細胞癌，其中51%此前未接受任何系統(tǒng)治療，69%為IMDC中高?；颊?。中位隨訪時間17個月。點評：這個研究設計的出發(fā)點很好，它關注的是兩個問題：第一，納武單抗單藥治療達到PR/CR后停藥，這個效果可以維持多長時間，有多少病人可以安全的停藥（A組）；第二，是否可以延遲伊匹單抗的應用時機，即等納武單抗無法控制病情的情況下再加入伊匹單抗，是否能起到控制病情進展的作用，有多少病人可以由臨床不響應變成PR/CR（B組）。第一個問題，雖然有接近一半的停藥患者可維持病情穩(wěn)定達1年之久，但是病例數(shù)太少，目前尚不能推薦依據(jù)6個月療效來早期中止納武單抗治療。第二個問題，從結果可以看到，納武單抗單藥治療進展后加用伊匹單抗，只有4%轉成了PR，無CR病例，所以也不能作出延遲伊匹單抗應用時機的推薦。其中從機制角度，抗CTLA-4主要作用于免疫反應的起始誘導階段，而抗PD-1則作用于終末分化的淋巴細胞，從這一角度也不支持延遲應用伊匹單抗。6. 納武單抗（Nivolumab）及挽救性納武單抗+伊匹單抗（Ipilimumab）聯(lián)合方案作為進展性腎癌一線治療的II期臨床研究（HCRN GU16-260）目前納武單抗被推薦為晚期腎癌VEGFR TKI耐藥后的二線治療，而納武單抗+伊匹單抗被推薦為IMDC中高危晚期腎癌患者的一線治療方案。納武單抗作為一線治療的療效與安全性如何？納武單抗一線治療失敗后挽救性給予納武單抗+伊匹單抗聯(lián)合方案，其療效與安全性又如何？HCRN GU16-260研究試圖回答這個問題。試驗方案：A：納武單抗240mg IV Q2w6劑 360mg IV Q3w 4劑 480mg IV Q4w 直至病情進展或毒性無法耐受，全部治療周期96wB：在上述治療過程中，48w之前出現(xiàn)PD，或者在48w時仍然是SD的患者 納武單抗3mg/Kg+伊匹單抗1mg/Kg IV Q3w4劑納武單抗3mg/Kg IV Q4w 維持，直至48w結果：目前共123名CCRCC患者入組，IMDC低中高?；颊弑壤謩e為25%，65%和10%，共117名患者可供評估。從全部患者來看，IMDC低中高危三組的ORR分別為41.4%，25.3%和27.3%。有60名患者符合進入B組的標準，但是只有32名入組，其中27名可供評估：PR 11%，SD30%，PD 59%。納武單抗治療3-5級不良反應發(fā)生率為28%，納武單抗+伊匹單抗3-4級不良反應發(fā)生率為33%。點評：這個研究結果提示納武單抗單藥作為一線治療在晚期腎癌中有一定作用，單藥治療進展或持續(xù)SD的患者挽救性加用伊匹單抗，有11%可獲得PR。HCRN GU16-260研究的結論與OMNIVORE研究似有矛盾，一方面HCRN GU16-260研究中納武單抗用藥方案與OMNIVORE研究不盡相同，另一方面可能與樣本大小有關。但從以上兩個研究可以看出，如何優(yōu)化聯(lián)合治療的方案是目前臨床關注的熱點之一。7. 納武單抗（Nivolumab）+伊匹單抗（Ipilimumab）聯(lián)合方案治療免疫檢查點抑制劑耐藥的進展性腎癌這項臨床研究中，全部患者（除1人）都接受過免疫檢查點抑制劑治療，并病情進展，之后接受聯(lián)合治療：納武單抗3mg/Kg+伊匹單抗1mg/Kg IV Q3w4劑 休息6w 納武單抗480mg IV Q4w 維持，直至2年或病情進展、毒性無法耐受或其他原因所致方案終止。結果：46名患者進入聯(lián)合治療組，所有患者都接受過PD-1或者PD-L1抗體治療，37人接受過TKI靶向藥物治療，45人在最近的PD-1或者PD-L1抗體治療過程中出現(xiàn)進展。中尉隨訪時間8.9個月，OR為15.2%，無CR病例，7/46獲得PR，這7名患者的應答時間2-19+個月，5人獲得持續(xù)應答。36例報告了不良反應，13例報告了3-4級不良反應。點評：這項研究提示對于PD-1/PD-L1抗體治療進展的病例，仍有一部分能夠從PD-1/CTLA-4抗體聯(lián)合治療中獲益。綜合以上三項研究報告的結果，大約10-15%左右患者在單藥治療進展后可以從聯(lián)合治療中獲益。8. 樂伐替尼（Lenvatinib）+K藥（Pembrolizumab）聯(lián)合方案用于PD-1/PD-L1治療后進展的晚期透明細胞癌在這項研究中，入組患者均在免疫檢查點抑制劑（PD-1/PD-L1）治療中出現(xiàn)進展，隨后接受樂伐替尼20mg po Qd+Pembro 200mg IV Q3w 治療。截止2020年1月共有104名患者入組，其中58%此前接受過2個治療方案。在可評估的91例中，PR 46例，ORR為51%，中位PFS為11.7個月，中位響應時間為9.9個月。常見不良反應有疲勞（49%），腹瀉（44%），蛋白尿（37%），高血壓（31%），惡心（31%），聲音嘶?。?9%），口腔炎（29%）和關節(jié)痛（27%）。43%病例需要減量，12%病例因不良反應需要暫停治療。點評：目前很多臨床研究都集中到了PD-1/PD-L1耐藥進展之后的治療方案選擇上，從這項研究的結果看，樂伐替尼+K藥的組合似乎是一個很有希望的方案，即便是PD-1/PD-L1耐藥的患者，仍有一半能從這個方案中獲益。2020年07月11日3058
1
7
-
邱立新副主任醫(yī)師 復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院 腫瘤內科 復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內科邱立新免疫治療發(fā)展迅速，聯(lián)合治療方式逐漸取代PD1單藥治療。其中，PD1與CTLA4免疫雙組合為今年研究熱點。比如O藥（納武利尤單抗）和伊匹單抗（Yervoy）是BMS公司的PD1單抗和CTLA4抑制劑，目前已經(jīng)有多個適應癥獲批（黑色素瘤、腎癌、肝癌及結直腸癌）。阿斯利康的I藥（Imfinzi）聯(lián)合tremelimumab亦在不同癌種綻放光芒。但是聯(lián)合使用，價格昂貴，對于腫瘤患者來說也是巨大的經(jīng)濟負擔。為什么PD-1聯(lián)合CTLA-4效果會如何好呢？首先，CTLA-4可以促進更多的可以抗癌的免疫細胞，達到腫瘤周圍并進入腫瘤里面去；其次，CTLA-4可以清除掉腫瘤周圍起到反作用的、不僅不能抗癌還促進癌癥生長的免疫抑制性細胞，比如Treg細胞。總結，CTLA-4的核心作用，就是把抗癌的免疫細胞都帶到腫瘤組織里去，把促癌的免疫細胞清除掉。而PD-1抗體的核心作用，就是激活這些抗癌的免疫細胞，讓他們“打了雞血”、“戰(zhàn)斗力十足”。中山大學附屬腫瘤醫(yī)院生物治療科主任張曉實教授有一個著名的比喻：在抗癌這場戰(zhàn)爭中，CTLA-4就是政委，動員更多能抗癌的“仁人志士”投入到戰(zhàn)斗前線；而PD-1是司令，可以指揮和激勵戰(zhàn)斗前線的戰(zhàn)士奮勇殺敵——一個政委+一個司令，抗癌戰(zhàn)爭取得勝利的概率大增。目前已經(jīng)出現(xiàn)將二者融為一體的PD1/CTLA4雙抗藥物，我們稱之為二代PD1。此類新藥目前正在招募免費治療的患者！相關臨床試驗試驗題目 評價PM8001 注射液在晚期實體腫瘤患者中的耐受性、安全性、藥代動力學特征及初步療效的I 期臨床試驗及在晚期實體瘤中考察初步療效的IIa 期臨床試驗入選標準：1) 自愿參加臨床研究；完全了解本研究并自愿簽署知情同意書；愿意遵循并有能力完成所有試驗程序；2) 男性或女性，年齡18 至75 歲（含邊界值）；3) 經(jīng)組織學或細胞學證實的惡性腫瘤受試者；l 劑量遞增研究或固定劑量研究：晚期惡性腫瘤受試者，無標準有效治療方案，或經(jīng)標準治療方案無效，或不耐受標準治療方案（對于非小細胞肺癌，需無已知的EGFR 敏感突變，或ALK 基因融合陽性，或ROS1 重排）；劑量擴展研究：需要PD-L1 表達呈陽性，定義為PD-L1 陽性腫瘤細胞1%A. 非小細胞肺癌：經(jīng)組織學或細胞學證實的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌，且無已知的EGFR 敏感突變，或ALK 基因融合陽性，或ROS1 重排。受試者必須經(jīng)過至少一線含鉑類化療后進展（如受試者在輔助治療期間或6 個月內復發(fā)，或在新輔助治療期間或6 個月內進展，輔助或新輔助治療若為含鉑化療，則被視為已接受一線化療）。受試者將分為2 個隊列接受PM8001 治療：1）既往未接受過腫瘤免疫治療的隊列；2）既往接受過含有PD-1 或PD-L1 單/雙抗治療且3 個月后進展的隊列（但既往接受過M7824 或SHR-1701 者不能入選）；B. 宮頸癌：經(jīng)組織學或細胞學證實的、無法手術切除的復發(fā)性或轉移性子宮頸鱗狀細胞癌、腺鱗癌或腺癌，既往接受過同步放化療后疾病進展或含鉑化療后疾病進展；C. 膽管癌：經(jīng)組織學或細胞學證實的、不可手術切除的局部晚期或轉移性膽管癌（包括肝內膽管癌、肝外膽管癌）。受試者必須在一線化療后進展，或不可耐受或拒絕接受化療；4) 既往抗腫瘤治療所致的所有急性毒性反應緩解至0-1 級（根據(jù)NCI CTCAE5.0 版）或者至入選/排除標準可接受的水平。脫發(fā)等研究者認為對受試者不產生安全性風險的其他毒性除外；5) 有充足的器官功能（在開始研究治療前28 天內，未接受如輸血、粒細胞集落刺激因子（G-CSF）或其他醫(yī)學支持的情況下），定義如下：血液系統(tǒng)：a）中性粒細胞計數(shù)（ANC）1.5109/L；b）血小板計數(shù)（PLT）100109/L；c）血紅蛋白（Hb）90g/L；肝功能：a）總膽紅素（TBIL）1.5正常上限（ULN），肝轉移或肝癌受試者應2ULN；b）谷草轉氨酶（AST）或谷丙轉氨酶（ALT）水平2.5ULN，肝轉移或肝癌受試者應3ULN（僅適用于劑量遞增和固定劑量研究）或5ULN（僅適用于劑量擴展研究）；腎功能：a）血清肌酐1.5ULN 或肌酐清除率50ml/min（Cockcroft-Gault公式：（[140-年齡] 體重[kg] [0.85，僅對于女性]）（/ 72 肌酐(mg/dl)））；b）尿蛋白定性1+；如尿蛋白定性2+，則需進行24 h 尿蛋白定量檢查，如24 h 尿蛋白定量關節(jié)炎、自身免疫性肝炎、葡萄膜炎、腸炎、肝炎、垂體炎、血管炎、腎炎、甲狀腺功能亢進、甲狀腺功能降低、需要支氣管擴張劑進行醫(yī)學干預的哮喘受試者。但允許患有以下疾病的受試者進行篩選：1 型糖尿病；無需全身治療的皮膚病[如白癜風、銀屑病、脫發(fā)]；只需接受激素替代治療的甲狀腺功能減退癥；童年期已完全緩解的哮喘，成年后無需任何干預；或其他預計在無外部觸發(fā)因素的狀態(tài)下病情不會復發(fā)的受試者）；6) 開始研究治療前5 年內，曾患有其他活動性惡性腫瘤，可進行局部治療且已治愈的皮膚基底細胞或鱗狀細胞癌、淺表性或非侵襲性膀胱癌、宮頸原位癌、乳腺導管內原位癌和甲狀腺乳頭狀癌除外；7) 開始研究治療前6 個月內，出現(xiàn)以下情況：心肌梗死、嚴重/不穩(wěn)定型心絞痛、腦血管意外/卒中、美國紐約心臟病學會（NYHA）分級為2 級以上（含2 級）的心功能不全；8) 開始治療前4 周內，存在無法控制的胸腔、心包，腹腔積液；9) 開始研究治療前，存在先天性長QT 綜合征、使用心臟起搏器、左室射血分數(shù)（LVEF） 480 msec（QTcF=QT/（RR^0.33））、右束支傳導阻滯合并左前半支傳導阻滯或完全性左束支阻滯、有臨床意義的心律失常且需要臨床干預者、心肌肌鈣蛋白I 或T >2.0 ULN、控制不佳的糖尿?。崭寡?3.3 mM）、控制不佳的高血壓（收縮壓160 mmHg 和/或舒張壓100 mmHg）；10) 在篩選期間或開始研究治療前，出現(xiàn)不明原因的發(fā)熱>38.5C（經(jīng)研究者判斷，因腫瘤原因導致的發(fā)熱可以入組）；11) 已知有異體器官移植史或異體造血干細胞移植史；12) 已知有酒精濫用、精神類藥物濫用或吸毒史；13) 既往有明確的神經(jīng)或精神障礙史，如癲癇、癡呆、精神分裂癥等；14) 人類免疫缺陷病毒（HIV）感染或已知有獲得性免疫缺陷綜合征（艾滋?。?；15) 梅毒抗體陽性；16) 未經(jīng)控制的活動性肝炎（乙型肝炎，定義為乙肝病毒表面抗原[HBsAg]陽性且HBV-DNA 高于研究中心檢測下限；丙型肝炎，定義為丙肝抗體[HCV-Ab]陽性；或合并乙肝和丙肝共同感染；本條僅適用于劑量擴展研究）；或非活動性肝炎（乙肝病毒攜帶者、經(jīng)藥物治療后穩(wěn)定的乙肝受試者、或已治愈的丙肝受試者；本條僅適用于劑量遞增研究和固定劑量研究）；17) 經(jīng)研究者判斷，受試者基礎病情可能會增加其接受研究藥物治療的風險，或是對于出現(xiàn)的毒性反應及AE 的解釋造成混淆的；18) 預期在研究期間需要接受任何其他形式的抗腫瘤藥物治療；19) 處于孕期或哺乳期的女性；20) 其它研究者認為不適合參加本研究的情況。更多文章點擊這里腫瘤全程管理，讓患者獲益最大化晚期腫瘤長期生存，維持治療是關鍵！EGFR靶點介紹、相關治療藥物及臨床研究ALK靶點介紹、相關治療藥物及臨床研究ROS1靶點介紹、相關治療藥物及臨床研究MET靶點介紹、相關治療藥物及臨床研究HER2靶點介紹、相關治療藥物及臨床研究BRAF靶點介紹、相關治療藥物及臨床研究BRCA靶點介紹、相關治療藥物及臨床研究MSI相關介紹、治療藥物及臨床研究免疫治療最全、最實用科普免疫治療的十萬個為什么免疫治療太貴，怎么辦？非小細胞肺癌國內外治療方案大比拼小細胞肺癌國內外治療方案大比拼2020年06月20日11148
0
1
-
趙偉主任醫(yī)師 聊城市人民醫(yī)院 泌尿外科 總結腎細胞癌(RCC)是起源于腎臟的最常見原發(fā)性腫瘤，占此類腫瘤的80%-85%。起源于腎盂的移行細胞癌大約占8%，剩下的是其他罕見腫瘤。RCC最常見的組織學類型是透明細胞癌(75%-85%)。乳頭狀腫瘤和嫌色細胞腫瘤分別占10%-15%和5%-10%。顯著增加RCC發(fā)病率的危險因素包括吸煙、肥胖、高血壓，以及其他。RCC也與多種遺傳綜合征有關。RCC的發(fā)病機制還不完全清楚。大部分散發(fā)性RCC病例與希佩爾-林道(VHL)抑癌基因異常有關。腎細胞癌(RCC)患者可表現(xiàn)出多種癥狀，可源于腫瘤本身(如，腫塊及疼痛)、泌尿道的侵犯(如血尿)、副癌綜合征或轉移灶。此外，隨著影像學檢查在其他疾病評估中的應用增多，偶然診斷腎細胞癌的情況愈發(fā)常見。腹部CT或超聲能夠確認腫塊是否存在，區(qū)分腎細胞癌和良性囊腫，還能評估病變范圍。對于較小的孤立性腎臟腫塊，影像學檢查不能可靠地區(qū)分良性腎腫瘤和腎細胞癌。因此，對于非單純囊腫的病變，一般推薦切除。TNM分期方案基于原發(fā)性腫瘤的范圍和有無區(qū)域淋巴結受累或遠處轉移，適用于腎細胞癌所有組織學亞型的分期。該方案與預后相關，可為患者的治療提供重要信息。局限性RCC—對于可切除的I、II或III期腎細胞癌(RCC)患者，我們推薦手術切除作為首選治療方法(Grade1A)。根治性腎切除術是最廣泛使用的方法；即使有證據(jù)提示腫瘤侵入腎上腺、腎靜脈或腎周脂肪，仍首選根治性腎切除術。腎部分切除術(開腹或腹腔鏡)是治療較小腫瘤的可選方式，對下列患者特別有價值：雙側或多發(fā)腫瘤病灶患者；術后其他原發(fā)腫瘤風險較高的遺傳綜合征患者；腎功能受損患者。對于老年患者以及有重大共存疾病的患者，消融技術(冷凍消融、射頻消融)是一種備選方法。對于無癥狀的小病灶患者，可選擇積極監(jiān)測。完全切除局限性RCC后，免疫治療、血管內皮生長因子(VEGF)通路抑制劑或雷帕霉素機能靶蛋白(mTOR)抑制劑作為輔助治療的作用尚不明確，除非是在正規(guī)臨床試驗環(huán)境下。對于就診時已經(jīng)轉移且適合接受免疫治療的患者，我們建議只要臨床上可行且合理(患者體能狀態(tài)良好、有減瘤75%的可能性、無癥狀性轉移性疾病)，應在開始全身性治療前實施減瘤性腎切除術(Grade2C)。對于大多數(shù)患者，如果病灶不可切除(轉移性或局部進展性RCC)，應立即啟動全身性治療。然而，對于疾病負擔有限且沒有不良預后特征的無癥狀患者，我們建議積極密切監(jiān)測以確定疾病進展情況。對于中?；蚋呶CC患者，選擇尼沃單抗+易普力單抗或培布珠單抗+阿西替尼聯(lián)合治療，而不是單純使用靶向抗血管生成治療。對于初始選擇分子靶向藥物治療的中?；蚋呶CC患者，我們首選卡博替尼。對于基于免疫治療后疾病進展的患者，我們建議采用VEGF受體靶向治療(卡博替尼、阿西替尼、舒尼替尼或帕唑帕尼)，而非mTOR抑制劑治療(Grade2B)。對于經(jīng)初始VEGF通路抑制劑治療后疾病進展的患者，我們建議采用尼沃單抗單藥治療或者尼沃單抗+易普利單抗聯(lián)合治療(Grade2C)。如果檢查點抑制劑免疫治療不可選，可以考慮其他VEGF受體抑制劑。對于經(jīng)VEGFR酪氨酸激酶抑制劑(TKI)+檢測點抑制劑聯(lián)合治療后病情進展的患者，可以選擇使用另一種VEGFRTKI、采用尼沃單抗+易普利單抗治療，或者是入組合適的臨床試驗。目前還缺乏在這種情況下應用此類方案的相關數(shù)據(jù)。對于經(jīng)初始VEGF靶向藥物和免疫治療后疾病進展的患者，換用另一種抗血管生成藥物或許有用。這包括阿西替尼、卡博替尼或者樂伐替尼+依維莫司，而非依維莫司單藥治療或者索拉非尼。只要條件允許，應鼓勵患者參加正規(guī)臨床試驗。對于進展性非透明細胞RCC患者(如，IV期患者以及復發(fā)性或轉移性RCC患者)，我們建議把VEGF靶向治療而非免疫治療作為一線治療(Grade2C)。對于明確診斷為集合管RCC或腎髓質癌的患者，我們建議采用細胞毒性化療，而非VEGF靶向治療(Grade2C)。對于原發(fā)腫瘤大于7cm的患者，我們行根治性腎切除術。雖然這些患者通常不適合接受保留腎單位手術，如果技術可行，腎部分切除術也是合理的選擇。對于原發(fā)腫瘤小于7cm的患者，如技術可行，我們推薦腎部分切除術，而不是根治性腎切除術(Grade1B)。對于孤立腎患者、多發(fā)和/或雙側腎腫瘤患者，以及基線腎功能障礙的患者，盡量行腎部分切除術。這會增加這些患者保有腎功能的可能性。腎細胞癌(RCC)患者應在接受根治性腎切除術的同時接受淋巴結清掃術。對于疑似腹膜后淋巴結受累的患者及發(fā)生淋巴結受累風險很高的患者，我們推薦在根治性腎切除術時施行擴大淋巴結清掃術(Grade1B)。對于無疑似腹膜后淋巴結受累的患者及淋巴結受累風險較低的患者，我們建議行有限的淋巴結清掃術，集中于腎門周圍(Grade2B)。對于下腔靜脈(IVC)受侵犯的患者，我們推薦手術，而不是內科治療(Grade1B)。這些患者應當在接受根治性腎切除術的同時接受癌栓切除術。對于腎細胞癌(RCC)直接侵犯至同側腎上腺的患者及有腫瘤侵犯腎上腺的風險的患者，我們推薦手術治療，而不是內科治療(Grade1B)。手術可治愈這一亞組的IV期腎細胞癌患者。這些患者應當在接受根治性腎切除術的同時接受腎上腺切除術。對于年齡較大的患者及那些有會增加手術風險的嚴重共存疾病的患者，保留腎單位方法也是手術切除的合理替代。尚未明確抗血管生成靶向治療或免疫療法等輔助治療的作用。輔助治療應僅用于正式的臨床試驗。對于不適合外科治療的患者，可選擇的方法應包括熱消融術或主動監(jiān)測，取決于腎臟腫塊的大小和相關的共存疾病。對于局部進展或者發(fā)生轉移的RCC，長期無病生存的預后一般很差。臨床試驗尚未證實化療、細胞因子免疫治療和腫瘤疫苗能在RCC的輔助治療中起效。當前采用靶向治療的試驗極具爭議。對于存在轉移性腎細胞癌(RCC)的患者或經(jīng)先前治療后出現(xiàn)轉移或復發(fā)疾病的患者，一般予以全身性治療，主要使用免疫療法或血管內皮生長因子(VEGF)通路靶向藥物。然而，并非所有轉移性RCC患者的疾病行為都是相似的；一些數(shù)據(jù)表明，可能有一部分患者的腫瘤呈惰性生長模式，此類患者也許需要的是仔細監(jiān)測而不是積極的外科手術或內科治療。不管怎樣，多數(shù)轉移性RCC患者都需要接受治療，而外科手術有時是治療計劃的一部分。概述腎細胞癌(renalcellcarcinoma,RCC)起源于腎皮質內，占所有原發(fā)性腎腫瘤的80%-85%。其次更常見的腎腫瘤是腎盂移行細胞癌(大約占8%)。其他腎實質上皮腫瘤，如嗜酸細胞腺瘤、腎集合管腫瘤和腎肉瘤，較為少見。腎母細胞瘤或稱Wilms瘤在兒童中常見(占所有原發(fā)性腎腫瘤的5%-6%)，而腎髓質癌是RCC的一種罕見類型，見于鐮狀細胞病患者。腎臟小腫塊的處理策略影像學檢查(平掃或增強)發(fā)現(xiàn)最大直徑<4cm的腎臟實性病變，以及BosniakIII/IV級囊性病變，都屬于疑似臨床T1a期腎細胞癌(RCC)的腎臟小腫塊(SRM)。這類SRM大多都是RCC。但也有相當一部分為良性病變，并且其他疾病也可有類似表現(xiàn)，例如轉移、炎癥、感染。MRI顯示小腎臟病變的效果可能優(yōu)于CT，尤其是直徑<2cm的病灶。在為患者規(guī)劃個體化的診斷和治療方法時，需要綜合考慮多種因素并結合患者的個人意愿和看法。這些因素包括:腫瘤特異性因素、患者特異性因素、潛在的治療并發(fā)癥、腎功能情況，以及T1a期RCC的自然病程。建議SRM<1cm的患者采取主動監(jiān)測而不是立即治療(Grade2C)。偶然發(fā)現(xiàn)且直徑<1cm的腫瘤不太可能需要進一步接受其他影像學檢查或活檢，這類患者應接受監(jiān)測。大多數(shù)放射科醫(yī)師和泌尿科醫(yī)生都認可這一腫瘤大小臨界值，因為1cm以下的病變無法活檢，且組織學為良性病變的概率通常很高。即使是直徑<1cm的病變?yōu)閻盒阅[瘤，其生物學行為幾乎也都呈惰性，主動監(jiān)測顯示轉移進展率低且線性生長速度慢。因此這類病最好選擇監(jiān)測。建議SRM在1-4cm之間且平素體健的患者采取腎部分切除術，而不是消融治療或主動監(jiān)測(Grade2C)。但目前相關數(shù)據(jù)有限，且無論選擇哪種治療策略，患者的總體預后都較好，因此患者可隨意選擇療法。特別是:一些患者可能會選擇主動監(jiān)測。該方案適用于更注重避免治療相關并發(fā)癥并能接受定期影像學檢查的患者，特別是評估發(fā)現(xiàn)腎臟腫塊風險較低(例如<2cm)的患者。腎臟腫塊<3cm的患者如果更在意降低并發(fā)癥發(fā)生率，并能接受重復干預風險，那也可以選擇消融治療而不是腎部分切除術。對于期望壽命有限或有共存疾病的患者，我們一般采取主動監(jiān)測，但一些腫瘤<3cm的患者也可以選擇消融治療。關于腎臟活檢腎臟腫塊活檢活檢指征（在沒有最終確診時，腎臟腫塊應按RCC來處理）：腎臟腫塊的病理學不明確，且確定腫塊的病因會影響后續(xù)治療。這種情況包括懷疑SRM為轉移性病變，有淋巴瘤表現(xiàn)，或病變有感染性或炎癥性來源而不是原發(fā)性腎腫瘤。將接受熱消融治療的患者需要活檢來獲得病理學診斷并協(xié)助指導后續(xù)監(jiān)測?；颊哌m合手術治療，且患者或外科醫(yī)生希望在手術前確認腫瘤是否惡性，或者是進一步的病理學信息有助于制定治療決策。一般不應在初始評估中進行活檢的情況包括：患者年輕、平素體健且不愿接受腎臟腫塊活檢假陰性結果帶來的潛在不確定性，而且即使活檢結果為陰性，也會因為活檢的假陰性風險而選擇手術治療。患者年齡較大或虛弱，且無論腎臟腫塊活檢結果如何，初始治療都會選擇監(jiān)測而非手術或熱消融。SRM直徑<1cm。流行病學RCC在男性中更常見，發(fā)病率大約比女性高50%。病變范圍：局部疾病(即局限于腎臟)—65%；區(qū)域性疾病(即擴散至區(qū)域淋巴結)—16%：轉移性疾病—16%；未分期–3%。腫瘤大?。壕驮\時的腫瘤大小在穩(wěn)步減小。這很可能是由于在腹部影像學檢查中偶然發(fā)現(xiàn)的腫瘤增多。死亡率：過去50年內，腎臟癌癥患者的5年生存率已翻倍，2005-2011年增至73%。而RCC發(fā)病率的增長速度是死亡率的3倍。這種生存率和病死率的改善主要是由于這些腫瘤在更早期較小(即<4cm)時就被發(fā)現(xiàn)以及治愈性手術治療。明確的危險因素：吸煙、高血壓、肥胖、獲得性腎囊性疾?。?5%-50%的慢性透析患者會出現(xiàn)獲得性腎囊性疾病，約6%最終發(fā)展為RCC）、職業(yè)暴露（鎘、石棉和石油副產品）、鎮(zhèn)痛藥（長期攝入鎮(zhèn)痛復方藥物，尤其是含非那西丁(對乙酰氨基酚是其主要代謝產物)和阿司匹林的復方，能夠引起慢性腎衰竭。）、遺傳因素（因一個腎癌進行過治療的患者發(fā)生第二個異時性RCC的風險增加。這種風險增加在初發(fā)RCC時年齡較小的患者中最為顯著，提示早發(fā)腎癌有遺傳成分）、細胞毒化療、慢性丙型肝炎病毒感染、鐮狀細胞病（發(fā)生腎髓質癌的風險）、腎結石(可能與RCC和上泌尿道的移行細胞癌均有關)。其他調節(jié)風險的因素：糖尿病、多囊性腎病、酒精（對RCC風險有保護作用。然而這不應該當作開始喝酒的理由）。病理學盡管以前認為小于3厘米的病變是良性腺瘤，但現(xiàn)在明確了即使較小的腫瘤也經(jīng)常是癌。因此，僅根據(jù)腫瘤大小可能不足以區(qū)分良性和惡性生長。人們是應用的基本組織學標準來區(qū)分良性和惡性生長。RCC的幾個不同亞型，包括：透明細胞癌(75%-85%)、乳頭狀(嗜染性)RCC(10%-15%)、嫌色細胞癌(5%-10%)、嗜酸細胞性(3%-7%)、腎集合管(Bellini管)癌(非常罕見)。少于5%的RCC被認為無法分類。在兩項報告中，與透明細胞癌相比，無法分類的RCC預后更差。透明細胞癌：透明細胞癌起源于近端小管，通常有3號染色體短臂(3p)缺失。肉眼觀察腫瘤可能呈實性，少數(shù)情況下呈囊性。除了散發(fā)外，腎透明細胞癌還與VHL病明確相關。預后較差與較高的核分級或者存在肉瘤樣模式(尤其在疾病早期)有關。與其他腎透明細胞癌相比，囊性透明細胞RCC的罕見多房性變異型預后更好。希佩爾—林道基因：VHL基因見于3號染色體(3p25-26)，其對VHL病患者發(fā)生透明細胞RCC有關鍵作用。此外，VHL基因改變似乎在散發(fā)性RCC的發(fā)病機制中很重要。高達91%的透明細胞RCC患者存在遺傳或表觀遺傳機制引起的VHL基因改變。乳頭狀癌：根據(jù)組織病理學特征將其分為1型和2型病變。1型和2型乳頭狀癌的臨床特征和潛在遺傳異常均不同。與透明細胞癌一樣，乳頭狀RCC也起源于近端小管，但兩者在形態(tài)學上和遺傳學上是不同的惡性腫瘤。1型乳頭狀RCC：1型乳頭狀RCC通常表現(xiàn)為I期或II期疾病，并且這類患者有相對良好的預后。雖然1型病變可發(fā)生于遺傳性乳頭狀RCC患者，但大多數(shù)病例是散發(fā)的。2型乳頭狀RCC：2型乳頭狀RCC通常為侵襲性腫瘤，就診時為III期或IV期疾病，預后較差。這類腫瘤也見于遺傳性平滑肌瘤病和腎細胞癌綜合征，該綜合征是由延胡索酸水合酶(FH)基因種系突變所致。嫌色細胞癌：起源于集合系統(tǒng)的閏細胞，缺乏大多數(shù)RCC擁有的特征性的大量脂質和糖原。相比于透明細胞癌，嫌色細胞癌可能有較低的疾病進展和死亡風險，但這很可能是由于嫌色細胞癌患者在較低分期時就診。集合管腫瘤：盡管集合管(Bellini管)腫瘤罕見，但其往往發(fā)生于較年輕的患者，且常具有侵襲性。這類腫瘤通常表現(xiàn)為肉眼血尿。肉瘤樣變異型也有注意到。腎髓樣癌是集合管癌的高侵襲性變異型，伴有鐮狀細胞性狀且發(fā)生于年輕患者。直徑<4cm的乳頭狀和嫌色細胞RCC一般為惰性，預后優(yōu)于透明細胞癌。腎嗜酸細胞腺瘤：腎嗜酸細胞腺瘤不常見，由單一癌細胞群組成，這些細胞是較大的高度分化腫瘤細胞，細胞質內存在強嗜酸性顆粒，這是由于大量的線粒體。偶爾，組織學上區(qū)分腎嗜酸細胞腺瘤和RCC存在困難。盡管腎嗜酸細胞腺瘤的生長速度與RCC相似，但其幾乎總是表現(xiàn)為良性行為。腎嗜酸細胞腺瘤即使在體積很大時，也通常包膜完整，很少發(fā)生浸潤或轉移。10%-32%的腎嗜酸細胞腺瘤患者合并有RCC，盡管合并RCC的幾率很大，但在腎嗜酸細胞腺瘤切除后發(fā)生異時性腎臟腫瘤的風險很低?！驹贑T或MRI上通常表現(xiàn)為邊界清楚的均勻實性腫塊，常有中央瘢痕。但這些特征的特異性并不足以排除RCC】腎臟良性腫瘤：根據(jù)一所醫(yī)療機構的經(jīng)驗顯示，2675例手術切除的腎臟腫瘤中有311例為良性。其中包括腎嗜酸細胞腺瘤(75%)、血管平滑肌脂肪瘤(11%)和后腎腺瘤(3%)。血管平滑肌脂肪瘤：如果影像學顯示為對比增強腫塊，內含肉眼可見的脂肪組織且無鈣化，則能可靠判定為血管平滑肌脂肪瘤。RCC(尤其是透明細胞型)可含有顯微鏡下可見的脂肪組織，但很容易與大多數(shù)血管平滑肌脂肪瘤中的肉眼可見脂肪組織相鑒別。脂肪含量非常少的小血管平滑肌脂肪瘤(乏脂肪型)很難通過影像學特征予以鑒別，一般需要進一步評估。若患者為雙側腎血管平滑肌脂肪瘤，則有80%-90%的幾率患有結節(jié)性硬化癥。結節(jié)性硬化癥患者的RCC發(fā)生率也更高，有1%-2%的患者會發(fā)展成這種癌癥，因此應考慮監(jiān)測RCC。此時還需要以腎臟影像學檢查跟蹤腎血管平滑肌脂肪瘤的進展情況，因為其在增大過程的出血風險雖不高但有所增加。后腎腺瘤：是罕見的良性病變，好發(fā)于女性。雖然許多病例最初都是偶然發(fā)現(xiàn)，但也一些患者是因疼痛、血尿或可觸及的腫塊而就診。后腎腺瘤可通過特征性組織學表現(xiàn)來界定，但可能難以與乳頭狀RCC或上皮成分為主的Wilms瘤相鑒別。大約90%的后腎腺瘤含有BRAFV600突變。易位癌：易位癌是RCC的一種獨特變異型，伴有TFE3基因與多個其他基因的融合，包括染色體Xp11.2區(qū)域的ASPL和PRCC。與其他RCC相比，易位癌往往發(fā)生于較年輕的患者。其他腫瘤類型：其他已報道的起源于腎臟的罕見原發(fā)惡性腫瘤包括淋巴瘤、軟組織肉瘤(如平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤)和類癌。轉移性病變：如果懷疑腎臟病變是轉移性腫瘤，并且腎臟病變的組織學類型會影響治療，那就應考慮腎臟腫塊活檢。若患者之前接受過另一種惡性腫瘤的根治性治療并在監(jiān)測中發(fā)現(xiàn)腎臟孤立性腫快，或是存在寡轉移病變且腎臟有疑似轉移病灶，那腫瘤活檢可能尤其重要。更常見的情況是腎臟有多個轉移灶，伴有邊緣增強和廣泛轉移性病變。但在有非腎臟癌癥病史的患者中，腎臟的孤立性病灶既可能是轉移灶，也可能是原發(fā)性腎腫瘤。淋巴瘤：如果有血液系統(tǒng)惡性疾病累及腎臟的可能，而且腎臟病變的組織病理學結果可能會影響治療，那就應考慮行經(jīng)皮腎腫塊活檢來獲得病理學診斷。在因進展性淋巴瘤或白血病而死亡患者中，約有34%在尸檢時發(fā)現(xiàn)血液系統(tǒng)惡性疾病累及腎臟，但這種情況在臨床上不常見，因為腎臟受累通常無明顯癥狀，并且是全身性疾病的晚期表現(xiàn)。如果發(fā)現(xiàn)有巨大腹膜后淋巴結腫大、脾腫大或者身體其他區(qū)域或腹膜后非典型區(qū)域淋巴結腫大，那就應考慮腎淋巴瘤。腎膿腫或局灶性腎盂腎炎：多種炎癥和感染性疾病都可與RCC有相似表現(xiàn)，因此難以診斷。這些疾病包括急性和慢性腎盂腎炎和腎膿腫。腎臟外周炎癥改變在橫斷面成像中很常見，仔細解讀臨床癥狀(即寒戰(zhàn)、發(fā)熱、腰痛、膿尿)有助于診斷。此時也可以采用腎臟腫塊活檢或抽吸并引流，或通過連續(xù)影像學檢查監(jiān)測患者，影像學應顯示可疑腫塊在適當?shù)目股刂委熀笙?。臨床表現(xiàn)腎細胞癌患者可表現(xiàn)出多種癥狀，可惜很多患者出現(xiàn)癥狀時已屬晚期。出現(xiàn)癥狀時，大約25%的患者要么有遠處轉移，要么為局部晚期疾病。最常見的主訴癥狀為血尿、腹部包塊、疼痛和體重減輕。偶然被診斷的患者比有癥狀患者的5年疾病特異性生存率顯著更高。這種差異的原因是前一類患者在診斷時分期更早、組織學級別更低。對于并非偶然診斷出的患者，其癥狀和體征一般與腫瘤侵犯鄰近結構或遠處轉移有關。腎細胞癌典型三聯(lián)征：是腰痛、血尿和腹部觸及腎臟包塊，只見于不超過9%的患者；如果出現(xiàn)，則高度提示局部晚期疾病血尿：只在腫瘤侵犯腎集合系統(tǒng)時才出現(xiàn)。一項早期病例系列研究顯示，近40%的患者有血尿。重度出血可形成血凝塊，引起“腹絞痛”。腎小球源性出血不會出現(xiàn)血凝塊形成；因此，對于不明原因血尿的患者，血凝塊是個重要發(fā)現(xiàn)。腹部或腰部包塊：提示腎下極腫瘤，更常在體形消瘦的成人中觸及。包塊一般質硬、均勻、無壓痛，并隨呼吸移動。陰囊精索靜脈曲張：可見于多達11%的男性腎細胞癌患者，大多為左側。當患者取臥位時，精索靜脈曲張通常仍然存在。當發(fā)現(xiàn)該征象時，應當要考慮到腎腫瘤在睪丸靜脈匯入腎靜脈處造成阻塞的可能。下腔靜脈受累：可導致多種臨床表現(xiàn)，包括下肢水腫、腹水、肝功能障礙(可能與布加綜合征有關)和肺栓塞。腎細胞癌播散的患者，其癥狀或體征可能由轉移灶引起；最常轉移的部位是肺、淋巴結、骨、肝臟和腦。這時，診斷通常依靠對可及的轉移灶取活檢，或是腹部CT發(fā)現(xiàn)腎腫塊。副腫瘤癥狀：腎細胞癌患者可能在起病時就有或是之后出現(xiàn)全身性癥狀或副腫瘤綜合征。在部分病例中，這可能是由多種激素的異位產生所致，例如，促紅細胞生成素、甲狀旁腺激素相關蛋白(PTHrP)、促性腺激素、人絨毛膜促乳腺生長激素、促腎上腺皮質激素(ACTH)樣物質、腎素、胰高血糖素和胰島素。貧血：貧血可在診斷腎細胞癌之前數(shù)月出現(xiàn)，據(jù)報道見于29%-88%的晚期患者。貧血通常較嚴重，與病情不成比例，可為正細胞性或小細胞性，鐵檢查通常顯示慢性病貧血的典型特征。肝功能障礙：肝功能障礙在腎細胞癌患者中并不常見，無肝轉移的腎細胞癌患者出現(xiàn)的肝功能障礙被稱為Stauffer綜合征。一項納入365例患者的病例系列研究中，21%的患者出現(xiàn)了副腫瘤性血清堿性磷酸酶升高。當患者出現(xiàn)肝功能障礙時，常伴有發(fā)熱、體重減輕及乏力，且預后不良。肝功能障礙可能是由腫瘤產生的細胞因子所致，例如粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)，還可能有IL-6。腎切除術可以緩解肝功能障礙。此類患者的肝酶再次升高可能預示腫瘤局部復發(fā)或遠處轉移。發(fā)熱：多達20%的患者可見發(fā)熱，一般為間歇熱，常伴有盜汗、厭食、體重減輕和乏力。其原因不詳。高鈣血癥：高鈣血癥可見于多達15%的晚期腎細胞癌患者，可由多種不同機制導致。惡病質：與其他腫瘤一樣，腎細胞癌也可能導致嚴重惡病質。紅細胞增多：紅細胞增多見于1%-5%的晚期腎細胞癌患者，可能是由于促紅細胞生成素的持續(xù)生成。繼發(fā)性(AA型)淀粉樣變性：繼發(fā)性(AA型)淀粉樣變性見于多達5%的腎細胞癌患者。該病變反映了慢性炎癥反應，因為淀粉樣原纖維由急性期反應物血清淀粉樣蛋白A的片段組成。血小板增多：血小板增多在腎細胞癌患者中罕見，但其出現(xiàn)提示預后不良。其發(fā)生機制尚不確切，但可能和腫瘤產生IL-6有關。風濕性多肌痛：細胞癌患者可出現(xiàn)一種類似風濕性多肌痛的綜合征。與特發(fā)性疾病相比，潑尼松治療對這些癥狀無效，但通過腎切除術通?？梢约m正。診斷性評估如果患者有不明原因的血尿或其他提示可能為腎細胞癌的癥狀、體征或發(fā)現(xiàn)，則必須進行影像學檢查尋找腎臟腫塊。此外，由于現(xiàn)在經(jīng)常使用腹部CT和/或超聲來評估與腎細胞癌無關的問題，所以偶然診斷出腎細胞癌的情況越來越多。通常首先選擇腹部CT，但偶爾會選擇腹部超聲。雖然超聲檢查腎腫塊的敏感性不及CT，但它有助于區(qū)別單純良性囊腫與更復雜的囊腫或實性腫瘤。與腎囊腫的鑒別：超聲鑒別單純囊腫與腫瘤或膿腫的3條主要標準：①囊腫為圓形、邊界清晰、囊壁光滑；②囊腫內無回聲；③囊腫可見后壁強回聲，提示聲波可以很好地經(jīng)囊腫傳導。如果滿足上述所有標準，則不必進一步評估，因為惡性腫瘤的可能性極小。如果不滿足單純性囊腫的超聲診斷標準，患者應在注射含碘造影劑前后進行CT檢查。CT顯示的單純囊腫外觀光滑卻無清晰的囊壁，血管內造影后圖像無增強，密度近似水。而不規(guī)則且增厚的囊壁或分隔、注射造影劑后圖像增強則提示惡性腫瘤。MRI：如果超聲和CT檢查不能診斷和/或因過敏或腎功能差而不能注射放射影像學造影劑，則MRI可能有用。若存在腫瘤，MRI可能特別有助于判斷集合系統(tǒng)和/或下腔靜脈是否受累和/或受累范圍。動態(tài)對比增強MRI也可能有助于組織學分型，因為透明細胞癌在腎皮髓質期和腎實質期的信號強度變化大于乳頭狀癌或嫌色細胞癌。血管造影：很少需要行腎動脈造影。如果在可能的保留腎單位手術之前需要進行血管顯像，則CT或MR血管造影均為優(yōu)選。經(jīng)皮活檢：作用有限，但可以用于高度疑似腎轉移灶、淋巴瘤或腎臟局灶性感染的腎臟小腫塊。對于不宜手術的患者，在開始相應藥物治療之前，活檢也可用于確診腎細胞癌，不過取轉移灶的活檢往往更好。對于孤立性腎實性腫塊的患者，腎部分或者完全切除術優(yōu)于活檢，因為這樣可以同時達到診斷和根治的目的。術前穿刺活檢通常不用于可切除的腎臟病變，因為其特異性低，而且還可能導致腫瘤在腹膜播種。對于既往診斷出非腎臟惡性腫瘤的患者，腎轉移的可能性高于新發(fā)的原發(fā)性腎細胞癌。如果造影檢查時腎臟腫塊未增強，并且有非腎臟惡性腫瘤進展的臨床證據(jù)，則不必進行活檢確認。用于分期的影像學檢查CT：局部和區(qū)域受累的范圍主要靠腹部CT確定，它對于腎細胞癌的分期非常精確。CT發(fā)現(xiàn)淋巴結轉移的敏感性和特異性取決于界定可疑淋巴結的大小標準。至少有部分資料表明，放射影像學示淋巴結增大至1-2cm的患者中，約有50%并無轉移。影像學方法檢查腎靜脈或腎周侵犯的局限性，可能會抬高行腎切除術的患者的分期。其他可能有助于評估遠處轉移的檢查包括骨掃描、胸部CT、MRI及PET/CT。骨掃描：僅用于有骨痛和/或血清堿性磷酸酶升高的患者。胸部CT：有助于評估肺或縱隔淋巴結轉移的證據(jù)。MRI：如果懷疑下腔靜脈和右心房受累，釓增強MRI掃描評估這些病變的能力優(yōu)于CT。PET掃描：對于原發(fā)灶的敏感性和特異性很高。雖然PET或PET/CT檢查骨轉移的敏感性可能高于放射性核素掃描，但其費用高昂，在常規(guī)分期中的應用有限。TNM分期系統(tǒng)：第8版(2017版)TNM分期方案適用于腎細胞癌的所有組織學類型。該方案得到了美國癌癥聯(lián)合會(AJCC)和國際抗癌聯(lián)盟(UICC)的支持。這些TNM分期標準根據(jù)解剖學病變范圍來界定預后分期組。該方案將局限于腎臟的腫瘤根據(jù)大小分為T1或T2期。T3期指腫瘤侵犯腎靜脈或腎周組織，但沒有超過Gerota筋膜；T4期指腫瘤侵犯到Gerota筋膜之外，包括直接侵犯同側腎上腺。淋巴結轉移和遠處轉移只簡單劃分為“有”和“無”。影像學特征脂肪影：CT上的脂肪組織以亨氏單位測定的密度描述，低于水或軟組織(≤10HU)。腎臟腫塊中有一處低于-20HU的區(qū)域則可以診斷為血管平滑肌脂肪瘤，這是一種良性腎腫瘤。MRI脂肪抑制序列中出現(xiàn)T1加權像高信號消失也可明確為脂肪組織。增強：在給予靜脈造影劑后，CT信號增加>15-20HU即為增強表現(xiàn)。在MRI檢查中，可通過增強前后信號強度的差值來定性評估增強。沒有增強表明病變良性的可能性更大，而有增強則提示惡性腫瘤風險高。但良性嗜酸細胞腺瘤通常有類似于透明細胞RCC的增強表現(xiàn)。囊性成分的特征：囊性病變以基于CT圖像的Bosniak分級表征。該標準的閱片者一致性或普遍適用性還沒有得到驗證，但應用廣泛，可將腎囊性病變劃分為確定良性(I型和II型)、可能良性(IIF型)或可能惡性(III型和IV型)。腫瘤復雜性：一般來說，腫瘤復雜性用于描述腎臟腫塊的大小以及其與腎臟中心或腎門結構的遠近。腫瘤復雜性有一些客觀評價分類系統(tǒng)，包括RENAL腎腫瘤評分、Padua預測評分和C-index評分。將腫瘤復雜性按高低劃分可能有助于手術方式的選擇，以及估計發(fā)生手術并發(fā)癥的風險?？偨Y具有增強或復雜囊性結構的SRM大多數(shù)為惡性，但也有相當一部分為良性。腫瘤進行性增大和男性性別最有可能預示著惡性腫瘤、腫瘤級別更高和病理學分期更高。大?。褐睆?2cm的增強SRM，20%-40%為良性腫瘤，<10%為高級別RCC，只有不到1%已經(jīng)是或會發(fā)展為轉移性RCC。直徑≥4cm的增強SRM，只有5%-10%為良性，20%-30%以上都為高級別或晚期RCC。（大多數(shù)對比增強SRM的自然病程都進展得非常緩慢。一篇meta分析從11項病例系列研究中納入了234例疑似惡性腫瘤SRM的回顧性數(shù)據(jù)，結果發(fā)現(xiàn)腫瘤的平均生長速率僅為每年0.28cm。這些數(shù)據(jù)表明，許多對比增強SRM都為良性或是相對惰性的惡性腫瘤。）性別：在腫瘤大小相當?shù)那闆r下，女性患者為良性病變的可能性為男性患者的2-3倍，不過女性患者的對比增強SRM大多為惡性腫瘤。女性的腎臟腫塊位于外周且直徑<3cm時，RCC風險僅為65%，有不良病理學表現(xiàn)的風險不到10%；而男性腎臟腫塊位于中心部位且直徑為3-4cm時，RCC風險為90%，有不良病理學表現(xiàn)的風險為35%。位置：腫瘤位于腎臟中心部位也表明惡性腫瘤或侵襲性腫瘤的風險較高，但這一發(fā)現(xiàn)尚未得到嚴格證實。遺傳咨詢所有不超過46歲的腎癌患者都應接受遺傳咨詢，有多灶性或雙側腎臟病變的患者或者家族史提示遺傳性腎癌綜合征的患者也應考慮遺傳咨詢。除了對患者的家庭成員有影響外，存在遺傳性腎癌綜合征還可能會增加第二原發(fā)性腎臟腫瘤的風險，可見必須盡量保留腎功能。篩查一般人群的腎細胞癌患病率低，故我們不推薦篩查無癥狀個體。然而，腎細胞癌發(fā)病風險高的個體應定期接受腹部超聲、CT或MRI的監(jiān)測，以發(fā)現(xiàn)早期病變?；加袝黾幽I細胞癌或其他腎腫瘤發(fā)病率的遺傳性疾病，包括vonHippel-Lindau綜合征和結節(jié)性硬化癥；終末期腎病，尤其是年輕、無嚴重共存疾病、已透析3-5年的患者；明顯的腎細胞癌家族史；既往接受過腎臟放療。治療概述局限性RCC：包括I、II和III期RCC。進展性RCC：包括浸潤超出腎筋膜或者延伸進入同側腎上腺的腫瘤(T4)，以及轉移性腫瘤(M1)。上述情況均屬于IV期RCC。輔助治療：對于接受腎細胞癌確定性手術治療的患者，前瞻性研究并未證明輔助治療的收益。因此，除了臨床試驗之外，都不需要使用免疫療法或分子靶向治療進行輔助治療。主動監(jiān)測可采取主動監(jiān)測處理，特別是直徑<2cm的腫塊，且腫塊直徑<1cm的患者一般都推薦監(jiān)測。如果治療相關風險或者死亡的競爭性風險超過了積極治療的潛在腫瘤學獲益，那就應首選主動監(jiān)測。鑒于大多數(shù)對比增強的SRM具有惰性生物學行為，目前認為所有SRM<2cm的患者(無論年齡或共存疾病)都適合以主動監(jiān)測作為初始治療。而在考慮年齡、共存疾病和手術適宜性后，也可以對不超過4cm的SRM采取主動監(jiān)測?！疽豁椺槍仡櫺匝芯繑?shù)據(jù)和前瞻性主動監(jiān)測計劃的meta分析顯示，在適當選擇的主動監(jiān)測患者中，腫瘤線性生長速率緩慢(平均每年增長0.1cm)、手術干預率低(10%-15%)?！侩m然主動監(jiān)測方案尚未得到驗證，但有關監(jiān)測的推薦包括初始高質量橫斷面成像和基線轉移評估(實驗室檢查和胸部成像)。每3-6個月對腎臟病變進行一次影像學監(jiān)測(CT、MRI或超聲)，以明確腫瘤線性生長速率能否接受(每年增長小于0.5cm)；經(jīng)過最初2年的監(jiān)測后，推薦檢測頻率改為每6-12個月一次。局限性RCC對于局限性RCC患者，根治性治療往往是治愈性的。對于大部分沒有轉移的RCC患者，手術是治愈性的。因此，對于I、II和III期RCC患者，手術是首選的治療方法。根治性手術其他指證：腫瘤侵犯主要靜脈或腎周圍組織和/或腹膜后淋巴結腫大。累及下腔靜脈(IVC)和/或心房(即腫瘤累及腔靜脈心房)。腎細胞癌直接侵犯同側腎上腺(IV期腎細胞癌的亞型之一)，尤其是無其他轉移性病變證據(jù)時。其他IV期腎細胞癌患者中減瘤性腎切除術。根治性腎切除術將使其5年癌癥特異生存率在80%-90%之間。手術操作：根治性腎切除術包括結扎腎動脈和腎靜脈，摘除腎臟和腎筋膜，有時還需要摘除同側腎上腺。然而，當腫瘤直接侵襲腎上腺的風險不高時，不應切除腎上腺，因為腎上腺轉移的發(fā)生率較低(10%或更低)。早期結扎血管蒂對于防止術中腫瘤擴散很重要。根治性腎切除術可通過開放性手術進行，也可通過腹腔鏡/機器人進行。外科技術的選擇應當根據(jù)患者的具體情況(如腫瘤的位置和大小)和具備的專業(yè)技術來決定。無論采取何種技術，應當竭盡所能來保持取出標本的完整性。雖然與常規(guī)腹腔鏡手術相比，機器人輔助手術在根治性腎切除術中似乎沒有帶來任何增量獲益，但在腎部分切除術中的確有增量獲益。腎部分切除術：對于經(jīng)適當選擇的患者，可首選保留腎實質的腎部分切除術。手術方式的選擇取決于病變范圍和患者特異性因素，如年齡和共存疾病。手術可采用傳統(tǒng)入路或微創(chuàng)入路(如腹腔鏡)。腎部分切除術所致的腫瘤結局與根治性腎切除術相似。此外，腎部分切除術患者發(fā)生慢性腎功能障礙的風險可能顯著較低。在腎部分切除術的過程中，應當仔細檢查腎臟以排除同時性腫瘤。一項病例系列研究納入112例有散在腎包塊并接受了腎部分切除術的患者，闡明了這種做法的重要性，在37例患者中發(fā)現(xiàn)了第二處病灶，其中8例為惡性(占整個病例系列的7%)。對于術中發(fā)現(xiàn)腫瘤侵犯腎靜脈或冰凍切片上表現(xiàn)為肉瘤組織學特點的病例，絕大多數(shù)泌尿科醫(yī)生會將手術轉為開放性腎切除術。對于適合接受腎部分切除術的患者，不常規(guī)同時行腎上腺切除術。切緣情況的重要性：手術切緣陽性不一定預示著復發(fā)。雖然總體復發(fā)風險較低，但關于切緣陽性的預后意義，相關數(shù)據(jù)存在不一致，尤其是在高風險患者中。切緣陽性的處理：在腎部分切除術后進行監(jiān)測，其他方法包括重復切除、完全根治性腎切除術或熱消融術。然而，由于局部復發(fā)率較低，監(jiān)測是更可取的方法。冰凍切片的作用：腎部分切除治療腎細胞癌的患者存在手術未能完整地移除腫瘤和最終病理檢查時可能會發(fā)現(xiàn)切緣陽性的風險。對于這些患者，是否應進行冰凍切片檢查仍有爭議。雖然冰凍切片檢查可降低切緣陽性(從而遺留腫瘤)的風險，但有限的數(shù)據(jù)提示，進行冰凍切片并不會影響生存結局。如行開放手術，我們的方法是進行冰凍切片，因為這會允許我們在必要的情況下進一步切除組織，從而增加完全移除腫瘤的可能性。當行腹腔鏡或機器人手術時，更進一步切除腫瘤的機會就更為有限。在這些情況下，通常不進行冰凍切片。影響根治或腎部分的因素：①腫瘤所在位置；②是否存在多發(fā)腫瘤或雙側腫瘤；③是否存在孤立腎或對側腎功能受損；④患者是否有遺傳性腎癌綜合征的病史(如vonHippel-Lindau病)。對于腫瘤大于7cm的患者，或是腫瘤累及腎的部位更靠近于腎中心的患者，我們青睞于實施根治性腎切除術。此外，對于有下列任何情況的患者，也應實施根治性腎切除術：①疑似淋巴結受累；②腫瘤合并有腎靜脈或下腔靜脈癌栓；③腫瘤直接侵犯同側腎上腺。對于腫瘤小于等于7cm的患者，為了保存腎功能，在技術上可行時就應當施行腎部分切除術，尤其是那些有任何下列情況的患者：①孤立腎；②多發(fā)腫瘤、腫瘤較小和/或雙側腫瘤；③有慢性腎病的患者，或有發(fā)生慢性腎病的風險的患者。對于原發(fā)腫瘤可切除、有單個轉移灶、經(jīng)仔細選擇的患者，手術切除轉移灶聯(lián)合根治性腎切除術可能是治愈性的。對于腎臟腫瘤相對較小、不適合進行外科手術的患者，其他消融術可能是重要的替代治療方法，如冷凍療法和射頻消融術(RFA)。腹膜后淋巴結：對于認為淋巴結受累風險增高的患者(如，腫瘤分級3級或4級、組織學表現(xiàn)為肉瘤樣、T3或T4期腫瘤、存在凝固性壞死)，以及術前影像學檢查疑似淋巴結轉移的患者，我們會進行擴大淋巴結清掃術。對于術前未發(fā)現(xiàn)腹部淋巴結受累的證據(jù)且淋巴結轉移的風險也未增高的患者，我們通常將淋巴結清掃術局限于腎門，因為擴大淋巴結清掃術并無明顯獲益。對于那些因淋巴結受累的程度而被認為不適合接受手術的患者，應為其提供內科治療。多發(fā)性原發(fā)RCC：雙側RCC多見于遺傳性疾病(如vonHippel-Lindau病、結節(jié)性硬化癥、乳頭狀RCC)患者，偶見于散發(fā)性腫瘤患者。我們推薦對這些情況采取手術治療。恰當?shù)奶幚響ㄔ诔跏贾委熤斜M可能多地保留腎實質，并注意監(jiān)測是否有新的RCC發(fā)生。積極監(jiān)測：老年患者以及有重大共存疾病的患者可能不適合手術切除。雖然非手術治療(如冷凍消融術、射頻消融)可能有用，但大多數(shù)小腫瘤生長緩慢，不產生癥狀也不發(fā)生轉移。此外，可多達40%的1cm以下腫瘤可能是良性的。在這種情況下，觀察并定期重新評估是合理的處理辦法。輔助治療：在正規(guī)臨床試驗環(huán)境之外，手術完全切除后任何類型的全身性輔助治療的作用尚不明確。雖然S-TRAC試驗顯示，與安慰劑相比，抗血管生成藥物舒尼替尼用于高危RCC可改善患者的無病生存期，該藥因而獲準用作輔助治療，但是III期試驗沒能證明患者的總生存期改善，并且該藥可產生明顯毒性反應?；颊呖梢詤⑴c正規(guī)臨床試驗嘗試針對程序性細胞死亡受體-1(PD-1)通路的檢查點抑制劑免疫治療，也可參與其他臨床試驗，也可繼續(xù)觀察。免疫治療：免疫治療能誘導部分進展性RCC患者的腫瘤出現(xiàn)客觀緩解，這促使研究人員評估了干擾素-α(interferonalfa,IFN-α)、白細胞介素-2(IL-2)和自體腫瘤疫苗作為手術切除后輔助治療的作用。然而，多項隨機試驗均未顯示這些方法可帶來生存獲益?？寡苌砂邢蛑委煟簩τ诓捎靡匝軆绕どL因子(VEGF)通路為靶點的藥物進行輔助治療，尚無證據(jù)顯示其能改善總生存期，但這類藥物可延長轉移性透明細胞RCC患者的總生存期。切除后監(jiān)測：手術切除后仔細監(jiān)測很重要，這樣才能在腫瘤負荷不大時及早診斷腫瘤復發(fā)。在復發(fā)患者中，體能狀態(tài)良好、腫瘤負荷不大的患者治療效果最好。此外，對于有孤立性復發(fā)灶的部分患者，手術切除轉移灶可能是治愈性的。特殊的治療問題基線腎功能障礙：對于術前有腎功能障礙患者和有發(fā)生慢性腎病風險的患者，為了保存腎功能，在技術上可行時應為患者施行腎部分切除術。多發(fā)或雙側腫瘤：最多15%的乳頭狀腫瘤患者有多中心性腫瘤；而在那些其他組織學亞型的患者中，最多8%的患者有多中心性腫瘤。此外，1%-4%的散在腫瘤患者可有雙側腎細胞癌。對于有多發(fā)性腫瘤和/或雙側腫瘤的患者，一些專家提倡進行主動監(jiān)測，并將干預推遲直到任意病灶增加至3cm或3cm以上時。這一腫瘤大小標準來自于對vonHippel-Lindau病患者進行的研究；在這些患者中，保存腎實質是至為重要的，因為患者隨后出現(xiàn)其他腎臟病灶的可能性較高。如果需要進行腎切除術，在技術可行的情況下我們更偏好于施行腎部分切除術，因為手術的目的是在不損傷遠期結局的情況下，盡可能多地維持腎功能。孤立腎：對于發(fā)生腎細胞癌的孤立腎患者，在可能的情況下，我們施行腎部分切除術。罕見的情況下，可能需要取出腎臟，在體外切除腫瘤(即，體外治療或實驗臺上切除)，隨后進行自體移植。然而，目前僅有一些低質量的數(shù)據(jù)提示了這種方法的風險和收益。在一項研究中，16例接受了這種方法的患者里，僅6例患者的惡性腫瘤得到根治且不需要透析。腎上腺侵犯：對于那些術前影像學檢查發(fā)現(xiàn)孤立性同側腎上腺轉移灶的患者，我們會在施行腎切除術時施行腎上腺切除術。此外，對于可能有腫瘤直接侵犯腎上腺風險的患者，包括那些腎上極病變大于4cm或者腎上極非器官局限性腫瘤(T3或更高)的患者，也應進行腎上腺切除術。術前腎動脈栓塞：對于腫瘤體積較大、并且被認為只是臨界可切除的患者，術前進行腎動脈栓塞術可能是在進行計劃的腎切除術時，減少腫瘤血供并降低術中出血風險的備選方法之一。然而，有限的數(shù)據(jù)表明，與只接受腎切除術的患者相比，這種方法并無生存獲益。靜脈癌栓對于有證據(jù)證明癌栓累及下腔靜脈和/或右心房的患者(即，腔靜脈心房受累)，我們會在施行根治性腎切除術的同時進行取栓術。應當僅由對這些技術經(jīng)驗豐富的外科醫(yī)生來操作，且該方法應僅限于沒有遠處轉移或淋巴結轉移證據(jù)的患者。腎細胞癌并發(fā)腫瘤侵犯腔靜脈心房的病例少于10%。腫瘤侵犯腔靜脈心房的4個分期如下：I級：癌栓小于2cm，且在腎靜脈之上。II級：癌栓在肝內腔靜脈以下。III級：癌栓累及肝內腔靜脈，但在橫膈以下。IV級：癌栓累及心房。癌栓切除術可立即緩解癥狀，并且在沒有淋巴結或遠處轉移的情況下，5年生存率可最高達到72%。癌栓切除術的范圍取決于腫瘤侵犯的范圍：對于癌栓侵犯至肝主要靜脈的患者，單純癌栓切除術或許已能夠滿足需要。對于癌栓侵犯至肝主要靜脈之上的患者，可能需要施行體外循環(huán)(伴或不伴低溫停循環(huán))來實現(xiàn)完全切除。雖然沒有任何圍手期策略可保證預防栓塞形成，但對于術前已有栓塞事件的患者，應通過肝素進行處理。通常避免使用下腔靜脈濾器，因為這些濾器需要被安置于腎靜脈之上，而如果這些濾器被堵塞，可損傷殘余腎的功能。進展性RCC對于進展性RCC患者，選擇治療方案時應考慮預后危險因素。國際轉移性腎細胞癌數(shù)據(jù)庫聯(lián)盟預后模型對6個不良因素進行了整合。①卡氏體能狀態(tài)(KPS)評分<80%；②從確診到治療的時間間隔<1年；③血紅蛋白濃度<正常下限；④血清鈣>正常上限；⑤中性粒細胞計數(shù)>正常上限；⑥血小板計數(shù)>正常上限。不存在上述任何一項危險因素者，視為低危；存在1-2項危險因素者，視為中危；存在3項及以上危險因素者，視為高危。對于不可切除的RCC(轉移性或局部進展性RCC)，應立即啟動全身性治療。然而，對于腫瘤負荷不大、無不良預后特征的無癥狀患者，如果患者想要推遲治療以避免治療毒性，那么密切、積極的監(jiān)測可作為替代方案，直到病情出現(xiàn)明顯進展。透明細胞RCC的全身性治療：對于根治性局部區(qū)域治療未能控制病情的患者，檢查點抑制劑免疫治療和分子靶向治療是主要的全身性治療方法。本專題討論的免疫治療在RCC治療中的作用及其與分子靶向治療聯(lián)用，與歐洲泌尿外科學會(EAU)指南一致。一線治療：對于大多數(shù)患者，如果病灶不可切除(轉移性或局部進展性RCC)，應立即啟動全身性治療。然而，對于疾病負擔有限且沒有不良預后特征的無癥狀患者，我們建議積極密切監(jiān)測以確定疾病進展情況。對于中?；蚋呶；颊撸走x免疫治療尼沃單抗+易普利單抗或者培布珠單抗+阿西替尼。對于沒有條件獲得這些藥物的中危或高?；颊?，則首選抗血管生成靶向治療。在現(xiàn)有藥物中，初始治療首選卡博替尼。舒尼替尼和帕唑帕尼也是這類患者的傳統(tǒng)治療藥物，但根據(jù)現(xiàn)有數(shù)據(jù)來看，它們在這類患者中的療效似乎不如卡博替尼。目前尚無關于尼沃單抗單藥用作一線治療的數(shù)據(jù)，對于部分患者這可能也是一種備選方案。二線治療：對于在以免疫治療為基礎進行初始治療后病情進展的患者，我們建議使用VEGF酪氨酸激酶抑制劑(tyrosinekinaseinhibitor,TKI)治療?？蛇x藥物包括阿西替尼、卡博替尼、舒尼替尼和帕唑帕尼。對于經(jīng)初始VEGF通路抑制劑治療后疾病進展的患者，我們建議采用尼沃單抗。雖然尚無相關數(shù)據(jù)，但尼沃單抗+易普利單抗聯(lián)合治療也是一種備選方案。對于經(jīng)VEGFRTKI+檢測點抑制劑聯(lián)合治療后病情進展的患者，可以選擇使用另一種VEGFRTKI、采用尼沃單抗+易普利單抗治療，或者參加臨床試驗。后續(xù)治療：對于經(jīng)免疫治療和1-2個療程的抗血管生成治療后疾病進展的患者，換用另一種VEGF或mTOR靶向藥物或許有效。只要條件允許，應鼓勵患者參加正規(guī)臨床試驗。免疫治療：對于進展性透明細胞RCC患者，免疫治療是一種重要的治療選擇，既可作為初始治療(高劑量IL-2)也可作為分子靶向治療后的二線治療(尼沃單抗)。檢查點抑制劑免疫治療：以PD-1通路和/或細胞毒性T淋巴細胞相關抗原-4(CTLA-4)為靶點的檢查點抑制劑是透明細胞RCC等多種惡性腫瘤治療領域的重大進展?，F(xiàn)已確定尼沃單抗(抗PD-1抗體)+易普利單抗(抗CTLA-4抗體)聯(lián)合治療用于中危和高危患者的作用；對于經(jīng)初始抗血管生成治療后疾病進展的患者，尼沃單抗單藥治療能改善總生存情況。有證據(jù)顯示，相比舒尼替尼單藥治療，培布珠單抗+阿西替尼聯(lián)合治療可延長總生存期和無進展生存期。阿維魯單抗+阿西替尼聯(lián)合治療與舒尼替尼治療相比，無進展生存獲益更大。白細胞介素-2：對于少數(shù)患者，采用高劑量IL-2沖擊療法的免疫治療可以激活對抗RCC的免疫應答，引起腫瘤消退。雖然治療可引起重度毒性反應，但是即使不再采用其他治療，緩解通常也能維持多年，并且多數(shù)完全緩解的患者可保持長期無復發(fā)。對于經(jīng)過慎重選擇的、能夠耐受高劑量IL-2治療相關毒性、并且有條件接受此治療的患者，這是一種重要的治療選擇；但是如今面對療效更強、耐受性更好的檢查點抑制劑免疫治療，尚不確定高劑量IL-2的治療地位。干擾素α：目前，IFN-α很大程度上已被分子靶向藥物及其他檢測點抑制劑免疫治療所取代。在采用多種制劑、劑量和給藥方案的較早期試驗中，總緩解率高達15%，但是以部分緩解為主，且極少維持1年以上。分子靶向治療：基于對RCC分子學發(fā)病機制的了解，我們發(fā)現(xiàn)VEGF通路和mTOR是治療干預的重要靶點。抗血管生成(VEGF通路)：臨床上可通過2種不同的方法有效阻斷VEGF通路：采用小分子TKI(舒尼替尼、帕唑帕尼、卡博替尼、阿西替尼、索拉非尼)阻斷VEGF受體胞內結構域，或者采用單克隆抗體(貝伐珠單抗)與循環(huán)VEGF結合，阻止其激活VEGF（血管內皮生長因子）受體。mTOR抑制劑：mTOR通路位于由磷酸酶與張力蛋白同源物(PTEN)抑癌基因調節(jié)的磷酸肌醇3-激酶(PI3K)和AKT通路的下游。抑制mTOR通路能在多個層面抑制腫瘤進展。mTOR抑制劑單藥治療用于進展性RCC的作用有限。此類藥物的主要使用對象可能包括：初始VEGF受體TKI治療效果不佳的患者和/或腫瘤存在PI3K通路突變的患者。抗血管生成治療+檢查點抑制治療：檢查點抑制免疫治療發(fā)展迅速，于是有研究對免疫治療與抗血管生成治療聯(lián)用進行了評估。關于聯(lián)合治療，有待解決的重要問題包括：這類試驗所觀察到的療效改善是藥物間的協(xié)同效應還是單純的疊加效應?序貫使用這些藥物是否也能獲得類似的結果?需要考慮的其他重要問題包括：不同聯(lián)合治療方案的相對療效和毒性，以及同時使用多種藥物造成的藥費增加?；熀图に刂委煟好庖咧委熀头肿影邢蛑委焼柺乐暗脑缙谘芯匡@示，化療和孕激素類藥物的作用非常有限。除了吉西他濱/順鉑可能用于治療集合管癌患者之外，目前這兩類藥物已很少用于治療透明細胞RCC患者。非透明細胞癌的全身性治療：尚未開展III期臨床試驗評估分子靶向藥物(舒尼替尼、索拉非尼、替西羅莫司)用于非透明細胞RCC患者的作用。然而，納入多項II期試驗和回顧性研究的系統(tǒng)評價和meta分析發(fā)現(xiàn)，這些藥物用于非透明細胞RCC患者的作用有限，相比透明細胞RCC患者，緩解率顯著下降。此外，MET癌基因抑制劑治療可能會有效，特別是對于乳頭狀RCC。以細胞因子為基礎的免疫治療似乎對非透明細胞RCC患者無效。外科治療：大部分IV期RCC患者的病灶已不可切除，需予以全身性治療。但是，對于部分患者，外科治療也可發(fā)揮作用。根治性腎切除術：如果同側腎上腺直接受累是進展性RCC的唯一證據(jù)，包括腎上腺切除術在內的根治性腎切除術可能是治愈性的。減瘤性腎切除術：對于所有患者，只要臨床上可行且合理(患者體能狀態(tài)良好、有減瘤75%的可能性、無癥狀性轉移性疾病)，都應該在開始全身性治療前切除原發(fā)腫瘤(減瘤性腎切除術或腎減瘤術)。對于就診時為轉移性RCC、體能狀態(tài)良好(PS)、原發(fā)腫瘤可切除且腎外腫瘤負荷較輕的患者，我們建議將直接減瘤性腎切除術作為優(yōu)選的初始方法(Grade2C)。轉移灶切除術：對于經(jīng)慎重選擇的患者，手術切除單個或有限數(shù)量的轉移灶是一種合理的選擇。有時候這可以與根治性腎切除術聯(lián)合進行，但是也可以在術后復發(fā)后進行。此外，對于經(jīng)全身性免疫治療后已獲得明顯緩解但尚未完全緩解的患者，有時也會采用外科手術來切除殘留病灶。對于腫瘤負荷有限的患者，我們建議行轉移灶切除術，而非直接行全身性治療(Grade2B)。這種方法用于經(jīng)過選擇的患者可延長無病生存期。對于就診時有1-3個容易切除的轉移灶，或在初始手術治療后復發(fā)且無病間期>1年的患者，我們建議行轉移灶切除術，而非直接啟動全身性治療(Grade2C)。放療：雖然RCC被視為放療抵抗性腫瘤，但是對于單個或有限數(shù)量的轉移灶，傳統(tǒng)和立體定向放療往往有用。對于這類情況，放療的作用與其用于其他類型腫瘤的轉移灶的作用相似。放療可能有效的情況包括：疼痛性骨轉移、腦轉移、腎窩的疼痛性復發(fā)灶。放療已被用作局部復發(fā)高?；颊吣I切除術后的輔助治療，但其用于這種情況的作用尚未證實，通常不鼓勵這樣做。保留腎單位的替代治療對于不管因為哪種原因而不適合接受手術的患者，保留腎單位的方法是合理的替代方法，包括剜除術和熱消融術(射頻消融或冷凍療法)。此外，腎臟腫瘤小于4cm的特定患者可能適合接受主動監(jiān)測，特別是當他們的預期壽命有限時。腎腫瘤剜除術：剜除是指只移除腫瘤，而不切開未受累的腎實質。雖然有限的數(shù)據(jù)提示，當將剜除術作為對腎臟較小病灶的治療方法時效果與手術相當，但只要有可能，我們仍偏好于施行腎部分切除術。此外，尚沒有前瞻性的數(shù)據(jù)將剜除術與腎部分切除術進行對比。消融技術：對于年齡較大的患者，以及那些有會增加手術風險的嚴重共存疾病的患者，熱消融術(即冷凍療法或射頻消融)是切除術的恰當替代方法。使用射頻消融和冷凍消融有非常好的短期病情控制效果。非手術患者中的有限長期結局也支持使用該方法。免疫治療概述檢查點抑制劑免疫治療已成為透明細胞RCC的主要治療方法，可作為初始治療，也可在初始抗血管生成靶向治療后應用。自19世紀晚期開始，人們就將免疫學和腫瘤學聯(lián)系起來，當時外科醫(yī)生WilliamColey報告稱，將滅活的細菌注入肉瘤部位可縮小腫瘤。此后，對免疫監(jiān)測與腫瘤生長和發(fā)展之間交集的認識迅猛進步，這帶來了廣泛的治療進展，目前正在研究這些進展在所有癌癥類型中的應用。采用抗程序性細胞死亡1(PD-1)蛋白和抗細胞毒性T淋巴細胞抗原4(CTLA-4)的單克隆抗體實施免疫治療，已成為晚期黑素瘤和其他惡性腫瘤治療的必要部分。這些發(fā)現(xiàn)目前已擴展至晚期RCC，并且此類治療在很大程度上取代了早期的免疫療法。nivolumab是PD-1抑制劑。一項III期試驗顯示其可改善OS，因此美國FDA批準其用作晚期RCC抗血管生成靶向治療后的二線治療；此外，根據(jù)另一項III期試驗的結果，歐洲泌尿外科協(xié)會指南推薦用nivolumab+ipilimumab(抗CTLA-4抗體)作為初治方案。其他檢查點抑制劑已證實具有臨床活性，但相關數(shù)據(jù)更為有限，這些藥物未獲批用于該適應證。對于經(jīng)過慎重選擇、能夠耐受高劑量IL-2治療相關毒性且有條件接受此治療的患者，這曾經(jīng)是一種重要的治療選擇。但是，如今在有療效更強、耐受性更好的檢查點抑制劑免疫治療的情況下，高劑量IL-2的治療作用不確定，不過對于有良好預后特征的患者，仍可選擇該治療預后影響因素。干擾素α：IFN-α已大部分被檢查點抑制劑免疫治療和分子靶向藥物所取代，不過與貝伐珠單抗聯(lián)合使用除外。疾病累及的解剖范圍。減瘤性腎切除術：轉移性RCC患者的預后通常較差。然而，有病例報告顯示，對原發(fā)灶行減瘤性腎切除術后轉移灶縮小，但發(fā)生率僅1%甚至更低。更重要的是，2項隨機試驗中，經(jīng)慎重選擇的轉移性RCC患者切除原發(fā)灶后接受了IFNα免疫治療，結果顯示生存情況改善。但減瘤性腎切除術對非透明細胞RCC患者改善生存的作用還不明確。輔助免疫治療：在正式臨床試驗之外，確定性局部治療后給予輔助免疫治療對完全切除的高危RCC患者沒有治療作用。對于就診時已經(jīng)轉移且適合免疫治療的患者，若臨床可行且合理(患者體能狀態(tài)良好、有減瘤75%的可能性、不存在癥狀性轉移)，我們建議在開始全身性治療前先行減瘤性腎切除術(Grade2C)。大多數(shù)患者都應在出現(xiàn)不可切除病灶(轉移性或局部晚期RCC)后立即開始全身性治療。但如果無癥狀患者的疾病負擔有限且沒有不良預后特征，那我們建議積極地密切監(jiān)測(Grade2C)。這樣可將治療推遲至病情明顯進展，避免治療毒性。推薦中?；蚋呶；颊卟捎胣ivolumab+ipilimumab或培布珠單抗+阿西替尼，而非只給予抗血管生成靶向治療(Grade1A)。目前尚無對比這兩種方案的頭對頭試驗，因此兩者都可選擇。對于免疫治療后進展的患者，我們建議采用血管內皮細胞生長因子受體(VEGFR)靶向治療，而非雷帕霉素機能靶點(mTOR)抑制劑(Grade2B)。對于初始VEGFR抑制劑治療后進展的患者，我們建議采用nivolumab或nivolumab+ipilimumab治療(Grade2C)。如果不能選擇檢查點抑制劑免疫治療，可以考慮其他VEGFR抑制劑。使用VEGFRTKI+檢查點抑制劑聯(lián)合方案后進展的患者可選擇另一種VEGFRTKI、nivolumab+ipilimumab或參加臨床試驗。目前尚無這些策略用在這種情況下應用的數(shù)據(jù)。預后RCC切除術后2-3年里的復發(fā)風險最高。因此監(jiān)測工作主要集中在這個時段。手術3-5年后可降低密切影像學隨訪的頻率。TNM分期系統(tǒng)評估疾病的解剖累及范圍。在RCC患者中，疾病累及的解剖范圍是影響預后的最穩(wěn)定因素。RCC最常見的轉移部位為肺、骨、肝、腎窩和腦，但其他部位也可能轉移。局部區(qū)域復發(fā)可為同側腎上腺、區(qū)域淋巴結、腎周脂肪或腎筋膜轉移、腰肌侵犯，或腫瘤溢出。局部復發(fā)更常見于局部晚期腫瘤患者及有肉瘤樣組織學的患者。盡管孤立性局部復發(fā)率較低，但我們仍推薦行腹部CT以同時評估局部復發(fā)和肝轉移。雖然一些監(jiān)測流程中還納入了腹部超聲，但其可能不足以發(fā)現(xiàn)局部區(qū)域復發(fā)。部分腎切除術后：術后6個月時行基線腹部CT/MRI，隨后于術后12、24及36個月時復查腹部CT/MRI或超聲。根治性腎切除術后：術后6個月時行基線腹部CT、MRI，隨后根據(jù)臨床需要復查。胸部影像學檢查：每年1次胸片或CT檢查、連續(xù)3年，隨后根據(jù)臨床需要復查。I/II期：大多數(shù)病例系列研究發(fā)現(xiàn)，I期RCC患者的5年生存率超過90%。II期RCC患者的生存率稍低；有報道稱，II期RCC患者的5年存活率為75%-95%。疾病侵犯泌尿集合系統(tǒng)的I期或II期RCC患者預后明顯較差。III期：腎切除術后III期RCC的5年生存率為59%-70%。關于腫瘤僅侵犯進入腎周脂肪(T3a)是否有不利預后的影響，現(xiàn)有的數(shù)據(jù)相互矛盾。累及腎靜脈或下腔靜脈(IVC)的腫瘤屬于TNMIII期RCC。腔靜脈侵犯的程度和癌栓的解剖位置是重要的預后因素。在美國癌癥聯(lián)合會(AJCC)系統(tǒng)的第7版中，靜脈受侵犯的程度被認為是一種預后因素；T3a期為腫瘤侵犯腎靜脈或其分支，T3b期為腫瘤侵犯膈下的下腔靜脈，而T3c期則為腫瘤侵犯下腔靜脈壁或者膈上的下腔靜脈。此外，腫瘤侵犯尿液收集系統(tǒng)似乎也是III期RCC患者的一種預后因素。IV期：雖然當細胞因子作為主要的全身治療時，IV期疾病患者的中位生存期僅稍超過1年，但國際轉移性腎細胞癌數(shù)據(jù)庫聯(lián)盟(IMDC)根據(jù)2200多例接受了靶向治療的患者進行的分析發(fā)現(xiàn)，在適合接受臨床試驗的患者中，中位生存期為28個月。據(jù)另一項使用了靶向治療的當代試驗報道(COMPARZ試驗)，在接受舒尼替尼或帕唑帕尼治療的患者中，中為生存期為28-29個月。和出現(xiàn)癥狀性復發(fā)的患者相比，在術后監(jiān)測中發(fā)現(xiàn)無癥狀復發(fā)的患者生存期更長。除轉移風險外，大約3%的RCC患者會出現(xiàn)異時新發(fā)的原發(fā)性腎腫瘤。若能在轉移性負荷有限時診斷出復發(fā)，全身性治療就更有可能取得良好效果。手術切除單個或少數(shù)轉移瘤或孤立性局部區(qū)域復發(fā)灶可實現(xiàn)長期生存。組織病理學腫瘤類型：腫瘤的亞型(即透明細胞vs乳頭狀或嫌色細胞癌)是否會影響預后，目前仍有爭議。透明細胞癌的癌癥特異性生存率顯著更差。一些不太常見的變體腫瘤被認為更有侵襲性，生存期更短，包括集合管癌、肉瘤樣透明細胞癌以及腎髓質癌。腫瘤分級：組織學分級是與生存相關聯(lián)的獨立因素，多種系統(tǒng)可用于RCC分級，其中Fuhrman分級系統(tǒng)使用最為廣泛。腫瘤壞死：組織凝固性腫瘤壞死是透明細胞癌和嫌色細胞RCC結局的獨立預后因素，病理報告中應常規(guī)報告這種組織學改變。臨床因素預后不良的征象包括：體能狀態(tài)差；有臨床癥狀和/或副腫瘤綜合征，如貧血、高鈣血癥、肝病、血小板增多癥、發(fā)熱、體重減輕；肥胖。雖然年輕患者(即20-40歲)更可能在就診時已有癥狀，但其結局可能稍好，因為淋巴結受累的發(fā)生率較低。分子標志物使用組織微陣列法可讓臨床醫(yī)生同時評估多種腫瘤的組織學和免疫組織化學特點。這種技術可以實現(xiàn)快速分子分析，并可識別確定的RCC預后指標。雖然這些因素目前均未在臨床應用于患者治療，但某些標志物已有望作為透明細胞RCC患者的預后標志物。進展期(晚期)或轉移性腎透明細胞癌的抗血管生成和分子靶向治療總結與推薦RCC能誘發(fā)免疫應答，這一應答偶爾可導致長期顯著的緩解。使用單高劑量的白細胞介素-2(interleukin-2,IL-2)可在大約10%的經(jīng)仔細篩選的病情風險低的患者中誘導出持續(xù)性完全緩解，但其使用受限于嚴重毒性和治療期間的特殊管理。尼沃單抗是一種程序性細胞死亡分子1(PD-1)抑制劑，尼沃單抗對分子靶向治療后病情進展的患者有確切效力，對于分子靶向治療初始療程后病情已進展且既往未接受過免疫治療的患者來說，這種方案已成為首選療法。未經(jīng)治療患者：對于體能狀態(tài)良好、器官功能完整的進展期(晚期)透明細胞RCC，我們建議使用高劑量IL-2治療或納入到抗程序性細胞死亡分子1(PD-1)免疫治療臨床試驗中，而不使用分子靶向治療(Grade2B)。未經(jīng)治下述患者需要分子靶向治療：不適合(或拒絕)高劑量IL-2治療的患者，或者無法接受IL-2或抗PD-1免疫治療臨床試驗的患者。我們建議使用血管內皮生長因子(VEGF)通路抑制劑而不使用其他分子靶向藥物(Grade2C)。在可用的藥物中，我們首選帕唑帕尼或舒尼替尼。既往經(jīng)治患者：對于細胞因子治療(即，IL-2或IFN-α)后疾病進展的患者，我們建議使用阿西替尼而不用索拉非尼(Grade2B)。對于沒有條件使用阿西替尼或索拉非尼的患者，有許多替代藥物可用，包括貝伐珠單抗、帕唑帕尼和舒尼替尼。既往經(jīng)治患者：對于VEGF通路抑制劑初始治療后病情進展的患者，我們推薦使用尼沃單抗、卡博替尼或聯(lián)合治療(即樂伐替尼加依維莫司)而不是依維莫司單藥治療(Grade1B)。在這種情況下，我們建議使用尼沃單抗，而不是抗血管生成治療(Grade2C)。目前還沒有對尼沃單抗與卡博替尼或聯(lián)合治療(即樂伐替尼加依維莫司)進行直接比較，在III期試驗中，尼沃單抗已顯示出中位總生存期的改善作用和更好的安全性。尚未在臨床試驗中將尼沃單抗、卡博替尼及聯(lián)合治療(即樂伐替尼加依維莫司)與阿西替尼進行過比較。既往經(jīng)治患者：哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)通路抑制劑單藥治療對進展期RCC的作用有限。mTOR通路抑制劑可主要應用于下述患者：初始治療使用VEGFRTKI難治的患者和/或腫瘤存在PI3K通路突變的患者。除此之外，mTOR通路抑制劑的應用僅限于使用多種VEGF通路抑制劑、尼沃單抗和卡博替尼后病情仍進展的患者。分子發(fā)病機制大約65%-75%的腎上皮性腫瘤為腎透明細胞癌，其他重要亞型包括乳頭狀腎細胞癌(嗜色腎細胞癌)、嫌色細胞癌、集合管癌、髓樣癌和嗜酸細胞腺瘤。人們逐漸認識到不同RCC亞型具有獨特的遺傳學異常和相應的基因表達模式。腎透明細胞癌的發(fā)病機制被了解得最為充分。對透明細胞RCC分子發(fā)病機制的最初了解起源于VHL病的研究。VHL病以出現(xiàn)小腦和脊髓血管母細胞瘤、視網(wǎng)膜血管瘤、嗜鉻細胞瘤，以及腎囊腫和腎腫瘤為特征。40%-60%的VHL患者會發(fā)生透明細胞RCC，這些RCC往往是雙側、多中心的，通常發(fā)病年齡較小。VHL相關RCC的遺傳分析顯示，染色體3p25上的VHL基因座有雜合性丟失，相同異常也見于75%-80%的散發(fā)性透明細胞RCC。這些發(fā)現(xiàn)提示VHL基因參與了透明細胞RCC的發(fā)病機制。這種異常會導致血管內皮生長因子(VEGF)的過度生成。VEGF很可能是參與腫瘤血管生成最重要的生長因子，它在多種人癌癥(包括RCC)的生長和進展中發(fā)揮著重要作用。對VEGF受體下游通路的闡明使得人們發(fā)現(xiàn)了許多靶點可用于阻斷血管生成的信號傳遞。另一條通路由雷帕霉素機能靶點(mTOR)介導，它位于磷酸肌醇酯3-激酶和Akt的下游并由磷酸酯酶與張力蛋白同源物(PTEN)抑癌基因調控。抑制該通路可減少蛋白質翻譯，并產生抑制血管生成和腫瘤細胞增殖的作用。治療方法的概述對于確定性局部區(qū)域治療無法控制病情患者的治療，采用分子靶向治療和免疫治療(高劑量IL-2、尼沃單抗)進行全身性治療起到重要作用。對于Karnofsky體能狀態(tài)評分(KPS)良好(≥80%)、器官功能完整的患者，如果有條件就診于有能力處理高劑量IL-2治療相關毒性的中心，我們建議選擇該治療而不選擇靶向治療。IL-2可使約10%的患者出現(xiàn)持續(xù)的遠期緩解。多種靶向作用于VEGF通路的藥物和抑制mTOR的藥物可用于治療進展期透明細胞RCC，而且已獲得批準。血管內皮生長因子通路抑制劑VEGF通路抑制劑是RCC治療中的重要藥物：相比于IFN-α或安慰劑，數(shù)據(jù)一致支持選擇性VEGF通路抑制劑單藥治療既往未經(jīng)治療過的進展期或轉移性RCC有獲益。此外，對于在免疫治療或既往分子靶向治療后病情進展的患者，這些藥物對其后續(xù)治療有確切作用。雖然有幾種藥物可用，但目前只有有限的藥物之間比較的數(shù)據(jù)?？捎玫倪x擇包括：①VEGF-TKI：包括卡博替尼、帕唑帕尼、舒尼替尼、阿西替尼、樂伐替尼和索拉非尼。盡管這些藥物存在差異，但一些毒性反應是這類藥物所共有的；②貝伐珠單抗(一種靶向作用于循環(huán)VEGF的單克隆抗體)與IFN-α聯(lián)用。對VEGF通路的序貫抑制：盡管TKI和貝伐珠單抗都被認為是通過阻斷VEGF信號傳遞通路而發(fā)揮作用，但腫瘤似乎并沒有對不同藥物的序貫治療發(fā)生完全交叉耐藥。當不同的VEGF-TKI被用于序貫治療時，可能觀察到客觀緩解。VEGF抑制所致高血壓：所有VEGF抑制劑都可導致高血壓。mTOR通路的抑制劑mTOR通路位于由抑癌基因PTEN調控的磷酸肌醇酯3-激酶和AKT通路的下游。雖然mTOR抑制劑具有一定活性，但替西羅莫司和依維莫司對進展期RCC的作用即使有也有限(不包括存在VEGFRTKI初始治療難治性疾病，或PI3K通路突變的患者)。替西羅莫司：隨機試驗已表明，替西羅莫司對進展期或轉移性RCC有效，但初始治療和二線治療都首選其他方案。依維莫司：依維莫司是一種口服mTOR抑制劑。雖然依維莫司對進展期RCC患者有作用，但使用活性藥物對照(而沒使用安慰劑對照)的隨機試驗尚未確定其作為一線治療或作為二線治療的作用。毒性反應：mTOR抑制劑與多種副作用有關，雖然嚴重(3或4級)毒性反應不常見。射頻消融術及冷凍消融術采用射頻消融術(RFA)、冷凍消融術或微波消融術，可通過微創(chuàng)方式形成溫度極高或極低且邊界清楚的區(qū)域。這些極高溫或極低溫可使腫瘤細胞死亡。非熱消融不可逆性電穿孔(IRE)等新興技術也可誘導細胞死亡，目前正在進行早期臨床試驗。這些微創(chuàng)技術在特定的腫瘤患者(包括RCC)中作為手術的替代治療很快得到了認可。射頻消融術(RFA)和冷凍消融術日益被接受用于治療特定患者的較小腎細胞癌(RCC)。雖然這些方法具有一些顯著優(yōu)點，但仍缺乏長期療效的數(shù)據(jù)。對I期、II期或III期RCC患者，我們推薦將手術作為首要治療方法(Grade1A)。對于仔細選擇的患者，射頻消融術、冷凍消融術以及其他新興技術可作為替代手術的微創(chuàng)方法，并且并發(fā)癥更少。然而，目前尚未確定這些方法的長期療效?？赡苁瓜谛g更加有利的患者因素包括：年齡較大、有嚴重共存疾病或需要盡可能保留腎實質(如只有一個腎的患者，有多個病灶的患者)。最適合進行消融術的病灶為較小(≤4cm)的RCC和腎外周RCC。目前無隨機試驗比較了射頻消融術與冷凍消融術，或比較經(jīng)腹腔鏡途徑與經(jīng)皮途徑。對于接受消融術的患者，應根據(jù)當?shù)氐膶I(yè)技術來選擇消融方法(射頻消融術vs冷凍消融)。成功的經(jīng)皮腫瘤消融術需要殺死所有活性惡性腫瘤細胞，包括一個圍繞腫瘤的5-10mm“消融”邊界，同時盡量減小對鄰近正常腎組織的損傷。應用最為廣泛的技術為RFA和冷凍消融術。2020年04月21日16756
1
9
腎癌相關科普號
武睿毅醫(yī)生的科普號
武睿毅 副主任醫(yī)師
復旦大學附屬中山醫(yī)院
泌尿外科
1550粉絲15.4萬閱讀
方針強醫(yī)生的科普號
方針強 副主任醫(yī)師
陸軍軍醫(yī)大學新橋醫(yī)院
泌尿外科中心
1656粉絲19.1萬閱讀
李丹濱醫(yī)生的科普號
李丹濱 主任醫(yī)師
哈爾濱醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院
泌尿外科
1787粉絲4.6萬閱讀