-
劉東光主任醫(yī)師 濟(jì)寧市第一人民醫(yī)院 婦科 近期，國(guó)際知名期刊《英國(guó)醫(yī)學(xué)雜志》（BMJ）發(fā)表了一篇最新綜述，系統(tǒng)闡述了子宮內(nèi)膜癌的管理進(jìn)展，重點(diǎn)介紹了高危人群、分子分型和現(xiàn)代治療策略，并分享子宮內(nèi)膜癌的流行病學(xué)、種族差異及癌前病變的管理。一、前言女性一生中患子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)為3.1%，患者5年總生存率為81%?；颊咧形辉\斷年齡為64歲，幸運(yùn)的是，由于絕經(jīng)后出血等早期癥狀，該病通常局限于子宮內(nèi)時(shí)可以被發(fā)現(xiàn)。若為局限性疾病且經(jīng)手術(shù)切除，5年生存率可達(dá)95%；而遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者的5年生存率僅為18%。子宮內(nèi)膜癌的主要治療方式為手術(shù)、放療和藥物治療。近年來，藥物治療方面取得了顯著進(jìn)展，尤其是免疫療法對(duì)治療建議產(chǎn)生了重大影響，同時(shí)對(duì)腫瘤分子特征和靶向治療反應(yīng)的理解也使我們能夠?yàn)榛颊咛峁└鼮楹线m的治療方案。本文將回顧子宮內(nèi)膜癌的最新治療進(jìn)展，重點(diǎn)關(guān)注風(fēng)險(xiǎn)人群、分子分型和現(xiàn)代治療策略。二、流行病學(xué)現(xiàn)狀子宮內(nèi)膜癌是女性第4大常見癌癥（僅次于乳腺癌、肺癌和結(jié)直腸癌），也是女性第6大癌癥死因。在50歲以上且保留子宮的人群中，它是第二常見惡性腫瘤。盡管對(duì)子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病機(jī)制、危險(xiǎn)因素、分子亞型和治療選擇的了解取得了進(jìn)展，但其發(fā)病率在美國(guó)和全球范圍內(nèi)仍在上升。據(jù)估計(jì)，每年有超過40萬(wàn)例病例發(fā)生，其中北美、歐洲、密克羅尼西亞/波利尼西亞和澳大利亞/新西蘭的發(fā)病率最高。日本、菲律賓、白俄羅斯、新加坡、哥斯達(dá)黎加和新西蘭等國(guó)家經(jīng)歷了快速的社會(huì)經(jīng)濟(jì)轉(zhuǎn)型，其子宮內(nèi)膜癌發(fā)病率顯著上升。過去20年中，所有年齡段的發(fā)病率升高了多達(dá)20倍，該病在歐洲和北美比低收入國(guó)家更為突出。這些國(guó)家和全球趨勢(shì)的原因是多方面的，尚未完全了解。超過80%的子宮內(nèi)膜癌與雌激素受體陽(yáng)性相關(guān)，與肥胖、不孕、晚絕經(jīng)、早初潮和絕經(jīng)后雌激素補(bǔ)充等雌激素相關(guān)危險(xiǎn)因素有關(guān)。生育率和生殖因素的變化，如妊娠減少和不孕，在某些經(jīng)歷了社會(huì)經(jīng)濟(jì)轉(zhuǎn)型的國(guó)家可能促成了子宮內(nèi)膜癌的快速增長(zhǎng)。此外，肥胖在全球范圍內(nèi)增加，可能促成了這一趨勢(shì)。其他需要考慮的因素包括圍絕經(jīng)期激素使用的改變、糖尿病的增加、吸煙率的下降、避孕模式的變化以及子宮切除率的變化。三、種族和民族差異的影響在美國(guó)，子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病率和死亡率存在顯著的種族差異。與白人相比，非裔子宮內(nèi)膜癌的患病率和死亡率更高。盡管早期報(bào)告顯示非裔子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病率較低，但子宮切除率的差異可能混淆了這一觀察結(jié)果。在對(duì)子宮切除率進(jìn)行校正后，大多數(shù)種族差異得以減弱，自二十一世紀(jì)初以來，非裔的總發(fā)病率一直較高。此外，自2005年以來，美國(guó)非裔患者中子宮癌死亡的人數(shù)已超過卵巢癌死亡人數(shù)。關(guān)于子宮內(nèi)膜癌結(jié)局種族差異的絕大多數(shù)研究數(shù)據(jù)來自美國(guó)，而來自非洲、加勒比和歐洲國(guó)家的數(shù)據(jù)資源有限。然而，來自英格蘭和威爾士的最新數(shù)據(jù)同樣顯示，與其他族裔相比，非裔的子宮癌患者死亡率更高。數(shù)據(jù)始終顯示，非裔患者子宮內(nèi)膜癌復(fù)發(fā)和死亡率更高。生存差異的原因是多方面的。非裔中高風(fēng)險(xiǎn)組織學(xué)亞型的比例較高，尤其是非子宮內(nèi)膜樣癌（包括漿液性癌和癌肉瘤）在非裔患者中更為常見。然而，無論分期或組織學(xué)亞型如何，非裔的5年相對(duì)生存率顯著較低，這提示生存差異可能與生物學(xué)和/或醫(yī)療相關(guān)因素有關(guān)。例如，一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，非裔和白人子宮內(nèi)膜癌患者的微生物譜存在差異，非裔患者腫瘤中的微生物多樣性更高，且具有獨(dú)特的微生物譜。腫瘤分型研究人員將子宮內(nèi)膜癌分為四種不同的分子亞型：DNA聚合酶ε（POLE，超突變）、微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI，高突變）、低拷貝數(shù)和高拷貝數(shù)。低拷貝數(shù)組通常描述為無特定分子譜（NSMP），而高拷貝數(shù)組通常根據(jù)p53蛋白的存在與否，被劃分為TP53異常。盡管腫瘤分型研究在分子數(shù)據(jù)方面非常豐富，但在種族定義和報(bào)告方面往往存在局限性。四、癌前病變的管理子宮內(nèi)膜上皮內(nèi)瘤變（EIN）是子宮內(nèi)膜的癌前病變。EIN定義為伴有異型性的增生，取代了之前將增生分為四類（簡(jiǎn)單或復(fù)雜、伴或不伴異型性）的分類系統(tǒng)。在這些類別中，子宮內(nèi)膜癌的并發(fā)風(fēng)險(xiǎn)和進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)差異很大，從簡(jiǎn)單增生的1%到復(fù)雜增生伴異型性的43%。子宮內(nèi)膜樣癌的發(fā)展是從無異型性增生到伴異型性增生再到癌的逐步過程。認(rèn)為無對(duì)抗的雌激素信號(hào)在EIN的發(fā)生及其進(jìn)展為子宮內(nèi)膜樣癌的過程中起驅(qū)動(dòng)作用。1、手術(shù)手術(shù)是EIN的標(biāo)準(zhǔn)治療方法，根據(jù)絕經(jīng)狀態(tài)考慮是否進(jìn)行雙側(cè)輸卵管卵巢切除術(shù)。這一建議主要基于GOG167前瞻性隊(duì)列研究。該研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前診斷非典型增生的女性中，有42.7%同時(shí)存在癌。然而，隨著肥胖流行的加劇，尤其是在年輕人中，以及更高的晚育率，對(duì)保留生育功能治療的選擇越來越關(guān)注。此外，隨著人口老齡化和合并癥的增加，更多患者可能無法接受手術(shù)，需要替代的非手術(shù)治療方案。最后，一些患者可能因各種原因不同意接受子宮切除術(shù)，更傾向于非手術(shù)治療。2、孕激素治療孕激素可誘導(dǎo)細(xì)胞分化，是治療EIN的活性激素干預(yù)手段。由于選擇非手術(shù)治療的患者相對(duì)較少，臨床管理指南中孕激素藥物的劑量和方案尚未標(biāo)準(zhǔn)化。關(guān)于EIN的非激素治療數(shù)據(jù)有時(shí)難以解讀，因?yàn)镋IN和1級(jí)子宮內(nèi)膜癌通常被一起納入分析，使得難以明確EIN患者的具體預(yù)期緩解率。一項(xiàng)回顧性人群隊(duì)列研究評(píng)估了50例45歲以下的EIN或1級(jí)子宮內(nèi)膜癌患者，發(fā)現(xiàn)經(jīng)過6個(gè)月的孕激素治療后，58%的患者疾病持續(xù)存在，僅23%的患者在最后一次隨訪（中位23個(gè)月）時(shí)病情完全緩解。值得注意的是，在接受子宮切除術(shù)的患者中，絕大多數(shù)患有局限在子宮內(nèi)膜的低風(fēng)險(xiǎn)疾病（復(fù)雜性非典型增生或1級(jí)子宮內(nèi)膜癌），這表明在不惡化腫瘤學(xué)結(jié)局的情況下，有可能通過藥物而非手術(shù)治療。這與更大規(guī)模的子宮內(nèi)膜癌患者人群的數(shù)據(jù)一致，顯示對(duì)于某些女性，早期、低級(jí)別子宮內(nèi)膜癌患者保留生育功能治療是安全有效的。一項(xiàng)針對(duì)孕激素治療EIN的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，86%的患者實(shí)現(xiàn)完全緩解，16%的緩解者最終復(fù)發(fā)。體重指數(shù)＜35的絕經(jīng)前EIN患者與接受孕激素治療的更高緩解率相關(guān)。在子宮內(nèi)膜癌患者中，體重指數(shù)＜25、維持治療和妊娠均與長(zhǎng)期腫瘤學(xué)結(jié)局改善相關(guān)。EIN的非手術(shù)治療選擇包括孕激素治療，即左炔諾孕酮宮內(nèi)節(jié)育器、口服孕激素、肌內(nèi)注射或陰道用孕激素。醋酸甲羥孕酮是治療EIN的首選口服孕激素，劑量為80mgbid；之前關(guān)于更高劑量孕激素的研究未顯示益處。口服孕激素的副作用包括體重增加、腹脹、惡心和靜脈血栓栓塞。由于這些副作用以及對(duì)每日服藥方案的依從性問題，含孕激素的宮內(nèi)節(jié)育器已成為EIN非手術(shù)治療的首選。在一項(xiàng)對(duì)超過300例非典型增生患者的研究中，宮內(nèi)節(jié)育器治療患者的緩解率（95%）高于口服孕激素治療患者（84%）。最近一項(xiàng)針對(duì)57例子宮內(nèi)膜癌和非典型增生患者的前瞻性2期研究顯示，宮內(nèi)節(jié)育器治療的緩解率達(dá)91%，5.5%的患者出現(xiàn)進(jìn)展?？傮w而言，9.5%的患者在初始緩解后出現(xiàn)復(fù)發(fā)。因此，選擇保守治療的患者需要仔細(xì)監(jiān)測(cè)，通常每3~6個(gè)月進(jìn)行一次子宮內(nèi)膜活檢，持續(xù)一到兩年。對(duì)孕激素治療的緩解預(yù)計(jì)在開始治療后的6~12個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)，因此在3個(gè)月活檢時(shí)未見緩解并不罕見。在完成生育后，建議進(jìn)行手術(shù)，即完成子宮切除術(shù)，根據(jù)情況可選擇是否進(jìn)行雙側(cè)輸卵管卵巢切除術(shù)。3、新療法的探索由于孕激素治療的緩解率低于100%，需要探索新療法以改善這些病變的治療效果。二甲雙胍是一種潛在策略，它具有抗增殖作用，并能增強(qiáng)子宮內(nèi)膜對(duì)孕激素的敏感性。一項(xiàng)初步研究將EIN患者隨機(jī)分為二甲雙胍聯(lián)合醋酸甲羥孕酮組、醋酸甲羥孕酮單藥治療組。聯(lián)合治療組的緩解率更高（75%vs.25%），非緩解者更少（25%vs.50%）；然而，結(jié)果沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，可能是因?yàn)闃颖玖啃。▋H16例患者）。最近的體外和體內(nèi)證據(jù)顯示，二甲雙胍和孕激素聯(lián)合使用具有協(xié)同作用，添加二甲雙胍對(duì)子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞的抑制作用大于單用二甲雙胍或孕激素。多項(xiàng)綜述表明，二甲雙胍可能有助于提高EIN對(duì)孕激素的緩解率，但數(shù)據(jù)并不一致。04月19日
31
0
1
-
何義富主任醫(yī)師 安徽省立醫(yī)院 腫瘤科 一項(xiàng)刊登在國(guó)際雜志Nature Medicine上的研究報(bào)告中，來自德克薩斯大學(xué)MD安德森癌癥中心的科學(xué)家們通過研究發(fā)現(xiàn)，一種頻繁突變的腫瘤抑制基因—ARID1a的功能性缺失或會(huì)誘發(fā)正常DNA修復(fù)功能的缺失，并且促進(jìn)腫瘤對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑療法變得敏感，前期研究結(jié)果表明，ARID1a的突變或能幫助有效預(yù)測(cè)免疫療法的成功性。文章中，研究人員首次闡明了ARID1a在調(diào)節(jié)DNA錯(cuò)配修復(fù)（MMR）上扮演的關(guān)鍵角色，DNA的錯(cuò)配修復(fù)時(shí)細(xì)胞糾正DNA損傷的正常過程；研究者指出，利用靶向作用PD-1的免疫檢查點(diǎn)抑制劑療法或能成功減輕機(jī)體的腫瘤負(fù)擔(dān)，并且延長(zhǎng)攜帶ARID1a缺失腫瘤的小鼠模型的壽命。ARID1a的突變頻發(fā)于廣泛的癌癥類型中，尤其是在某些類型的癌癥中常常突變頻率較高（15%-50%），比如卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、胃癌和膀胱癌等，然而大部分突變都會(huì)誘發(fā)ARID1a功能的缺失，從而就使其成為了一個(gè)不太理想的治療靶點(diǎn)。研究者Guang Peng教授說道，由于ARID1a是一個(gè)高度突變的癌癥基因，我們想通過研究更好地理解ARID1a的生物學(xué)功能及其潛在的治療易感性，如今我們進(jìn)行了一系列分子生物學(xué)的分析，首次發(fā)現(xiàn)ARID1a的缺失或許與DNA的錯(cuò)配修復(fù)缺失存在一定的因果關(guān)系。文章中研究人員對(duì)癌細(xì)胞進(jìn)行篩選后鑒別除了能與ARID1a相互作用的特殊蛋白，同時(shí)還發(fā)現(xiàn)了其與MSH2之間的關(guān)聯(lián)，MSH2是一種能調(diào)節(jié)DNA錯(cuò)配修復(fù)的關(guān)鍵蛋白，隨后的兩項(xiàng)體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，ARID1a對(duì)于正常的錯(cuò)配修復(fù)非常重要。DNA錯(cuò)配修復(fù)缺陷的腫瘤常常被認(rèn)為會(huì)積累大量的遺傳突變，而隨著疾病進(jìn)展還會(huì)產(chǎn)生相應(yīng)的突變蛋白（新生抗原），這些新生抗原能刺激機(jī)體免疫反應(yīng)，使得腫瘤對(duì)于檢查點(diǎn)抑制劑療法更加敏感。隨后研究人員對(duì)癌癥基因組圖譜中的多種類型癌癥的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，證實(shí)了攜帶ARID1a突變的腫瘤的確攜帶有較高的突變負(fù)載，此外，ARID1a突變通常還在一些微衛(wèi)星不穩(wěn)性（MSI）的腫瘤中常見，而MSI是錯(cuò)配修復(fù)異常的另一個(gè)標(biāo)志物。研究者Peng說道，如今FDA認(rèn)為錯(cuò)配修復(fù)的缺失能作為使用檢查點(diǎn)抑制劑免疫療法的標(biāo)志物，因此研究人員就想知道是否ARID1a缺失的腫瘤能夠增加對(duì)檢查點(diǎn)抑制劑的敏感性，因?yàn)檫@些腫瘤中常常含有損傷的錯(cuò)配修復(fù)機(jī)制以及較高的突變載量。深入分析后研究者發(fā)現(xiàn)，攜帶ARID1a突變的腫瘤常常會(huì)通過依據(jù)免疫標(biāo)記物的基因表達(dá)水平來展現(xiàn)出免疫系統(tǒng)的激活特性，因此研究人員調(diào)查了免疫檢查點(diǎn)抑制劑是否能用來治療攜帶ARID1a突變的腫瘤。研究者說道，我們的研究發(fā)現(xiàn)了ARID1a突變和錯(cuò)配修復(fù)缺陷的關(guān)聯(lián)，或能提供免疫檢查點(diǎn)抑制劑的治療靶點(diǎn)，我們希望本文的研究數(shù)據(jù)能夠幫助我們開展臨床試驗(yàn)來檢測(cè)ARID1a是否能作為免疫檢查點(diǎn)抑制劑療法的一種新型生物標(biāo)志物。最后研究者表示，他們還需要進(jìn)行更為深入的研究來證實(shí)是否能在臨床患者樣本中得到類似的結(jié)果，后期他們希望能夠開啟臨床研究調(diào)查多種癌癥類型中ARID1a突變的價(jià)值，以及其是否能作為靶向PD-1檢查點(diǎn)抑制劑療法反應(yīng)的預(yù)測(cè)子。2020年06月13日4945
0
12
子宮內(nèi)膜癌相關(guān)科普號(hào)
陶陶醫(yī)生的科普號(hào)
陶陶 副主任醫(yī)師
中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院
婦科內(nèi)分泌與生殖中心
7951粉絲18.4萬(wàn)閱讀
高綠芬醫(yī)生的科普號(hào)
高綠芬 副主任醫(yī)師
暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院
婦科
3064粉絲2.1萬(wàn)閱讀
寧寧醫(yī)生的科普號(hào)
高寧寧 副主任醫(yī)師
遼寧省婦幼保健院
婦產(chǎn)科
23粉絲2618閱讀