威海市立醫(yī)院

病例分享：阿克蘇地區(qū)第一人民醫(yī)院 點評專家：趙艷霞 華中科技大學附屬協(xié)和醫(yī)院腫瘤中心 HER2+的乳腺癌占所有乳腺癌的20%~25%，這類患者的預后較差。HER2+乳腺癌中有50%的患者為HR+。因此，HR+/HER2+的乳腺癌患者約占總體人群的10%。目前HR+/HER2+型晚期乳腺癌治療方案尚無統(tǒng)一標準，此類患者的治療方案強調(diào)個體化治療，以使用化療、靶向治療、內(nèi)分泌治療等多種模式綜合治療為主。本文闡述一例初診絕經(jīng)前HER2陽性、激素受體陽性晚期乳腺癌患者的診療，通過抗HER2治療聯(lián)合AI+OFS獲益的病例，分享其診療思路。 基本情況 患者女性，45歲，漢族，專業(yè)技術(shù)人員。 已婚，無子女，配偶體健，妊娠1次 順產(chǎn)0胎， 流產(chǎn)1胎，無煙酒嗜好。 月經(jīng)史: 初潮12歲，2~4/26~32天，末次月經(jīng)2017年6月20日，既往月經(jīng)量少，無痛經(jīng)，經(jīng)期規(guī)律。 家族史: 父母健在；否認家族（一級親屬）相關(guān)遺傳病史。 現(xiàn)病史 2015年，患者無意中發(fā)現(xiàn)右乳包塊，門診乳腺B超提示右側(cè)乳腺惡性病變，未治療。2017年1月出現(xiàn)右乳頭及周圍皮膚破潰，自服中藥偏方及自行換藥處置病情無改善，且進行性加重。就診時有發(fā)熱、咳嗽、胸壁疼痛潰爛癥狀。于2017年6月因“發(fā)現(xiàn)右乳包塊2年潰爛半年，伴胸背部疼痛半月”就診。 輔助檢查 乳腺超聲：右側(cè)乳腺回聲不均勻，見大片狀低回聲，邊界不清，見散在的點狀強2）。腦MRI：未見腦轉(zhuǎn)移。 圖1 CT檢查結(jié)果提示右側(cè)乳腺占位 圖2 骨ECT、胸椎MRI提示全身多發(fā)骨轉(zhuǎn)移 行細針穿刺，病理結(jié)果示：①右乳腫塊穿刺涂片：符合癌細胞。②右腋窩腫塊穿刺涂片：考慮為癌細胞。③右頸部腫塊穿刺涂片：符合癌細胞，結(jié)合乳腺病變，考慮為轉(zhuǎn)移性癌。 右乳腫塊穿刺病理：（右乳腫塊穿刺）組織：乳腺浸潤性癌，非特殊類型，脈管內(nèi)見癌栓。免疫組化：ER（++，70%），PR（++,15%），HER2（3+），EMA(+)，Ki-67（+，20%）。(右側(cè)乳腺穿刺組織)：乳腺浸潤性導管癌伴脈管內(nèi)癌栓形成，組織學2級。 臨床診斷 右側(cè)乳腺惡性腫瘤（浸潤性導管癌， HER2陽性型，T4N3M1，IV期） 多發(fā)淋巴結(jié)繼發(fā)惡性腫瘤（頸部，鎖骨區(qū)，腋窩） 多發(fā)骨繼發(fā)惡性腫瘤（胸椎，髂骨） 治療經(jīng)過 經(jīng)過腫瘤多學科討論，為患者制定了以下治療方案：①姑息鎮(zhèn)痛治療。②全身性化療：擬予以EC-TH方案，但是因患者經(jīng)濟原因，故未使用曲妥珠單抗。③給予唑來膦酸4mg每28天一次靜滴。④針對胸背部疼痛部位轉(zhuǎn)移病灶（胸椎）進行三維適形放療：DT：30Gy/15f。緩解骨疼痛減少病理性骨折的危險。 經(jīng)上述治療后患者胸背部疼痛明顯緩解。治療3個月療效評估：乳腺腫塊較前明顯縮小，淺表淋巴結(jié)較前明顯縮小，療效評估PR。胸壁水腫消退，潰爛面逐漸愈合。幸運的是，2017年10月，首次國家談判，曲妥珠單抗降價并納入國家醫(yī)保目錄，患者有機會使用曲妥珠單抗聯(lián)合維持治療。2017年10月療效評估為：PR。再次經(jīng)外院進行多學科討論建議繼續(xù)目前治療。治療6個月復查CT，B超提示右乳未見可測量病灶。胸壁潰爛面完全愈合（圖3）。 圖3 治療6個月療效評價 2018年5月，該患者化療全程結(jié)束后給予加用聯(lián)合內(nèi)分泌治療方案：AI+OFS，繼續(xù)給予曲妥珠單抗聯(lián)合內(nèi)分泌治療方案。 疾病進展 2018年6月右側(cè)胸壁出現(xiàn)數(shù)枚小結(jié)節(jié)。進行切檢。病理及免疫組化：考慮為轉(zhuǎn)移性癌。ER（++，60%），PR（++，20%），HER2（3+），EMA(+)，Ki-67（+，10%）。完善相關(guān)輔助檢查后未見新發(fā)轉(zhuǎn)移病灶，后請外院遠程會診建議：①胸壁及淋巴引流區(qū)放療。②繼續(xù)靶向治療聯(lián)合內(nèi)分泌治療。2018年6月始給予DT:5000cGy/25f放療，放療后胸壁結(jié)節(jié)消失。 治療總結(jié) 該患者為一例初治Ⅳ期HER2陽性HR陽性的中年女性，伴多發(fā)骨轉(zhuǎn)移。一線開始接受EC-T化療，后來非常幸運地遇上曲妥珠單抗納入國家醫(yī)保目錄，加用曲妥珠單抗抗HER2治療。胸椎轉(zhuǎn)移三維適形放療（DT：30Gy/15f）以及唑來膦酸抑制骨破壞等對癥治療后，療效評估為PR。在治療過程中，患者出現(xiàn)化療后停經(jīng)，在化療全程結(jié)束后給予加用AI聯(lián)合OFS內(nèi)分泌治療。后患者于2018年6月出現(xiàn)右側(cè)胸壁數(shù)枚小結(jié)節(jié)，病理示轉(zhuǎn)移性癌。外院遠程會診后建議性胸壁及淋巴引流區(qū)放療，同時繼續(xù)靶向治療聯(lián)合內(nèi)分泌治療?，F(xiàn)患者一般狀態(tài)可，胸壁結(jié)節(jié)消失，生活質(zhì)量較前改善。目前患者一般情況良好，疼痛評分0分，PS評分0分。淺表淋巴結(jié)未觸及腫大，乳腺未觸及包塊。胸壁無結(jié)節(jié)。定期進行隨訪（圖4~6），復查肝腎功及血常規(guī)，腫瘤標志物未見異常。 圖4 患者診療經(jīng)過 圖5 血液學指標變化 圖6 影像學檢查變化 專家點評 “三陽性”乳腺癌是通俗說法，是指免疫組化中ER、PR、HER2均呈現(xiàn)陽性。這是相對于三陰性乳腺癌提出的概念。在診療過程中，到底是以抗HER2治療為主還是以內(nèi)分泌治療為主值得臨床思考，目前指南并沒有明確的推薦，針對該患者的診療，有以下幾點思考： 1.早診斷早治療 《中國抗癌協(xié)會乳腺癌診療指南》推薦婦女參加乳腺癌篩查。篩查分為機會性篩查和群體性篩查，機會性篩查一般建議40歲開始，但是對于乳腺癌高危人群可以將篩查其實年齡提前到40歲以前。對于早期影像學檢查可以腫瘤的患者應當及時進行穿刺等診療進行確診，不應“諱疾忌醫(yī)”，避免耽誤病情。該患者早期可疑乳腺癌，但是未及時確診及診療，在局部病灶破潰后未進行合適的診療，而選擇局部換藥等治療方式，耽誤疾病診治，使得疾病遷延至晚期，影響患者生存及生活質(zhì)量。 2.HER2陽性/HR+復發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌一線治療 《中國臨床腫瘤學會（CSCO）乳腺癌診療指南》2019版推薦HER2陽性、激素受體陽性的復發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌優(yōu)先考慮曲妥珠單抗聯(lián)合化療，部分不適合化療或進展緩慢的患者如果考慮聯(lián)合內(nèi)分泌治療，可在HER2靶向治療的基礎上聯(lián)合芳香化酶抑制劑治療。對于HER2靶向治療聯(lián)合化療達到疾病穩(wěn)定的患者，化療停止后可考慮使用HER2靶向治療聯(lián)合芳香化酶抑制劑維持治療。 該患者在確診為HER2陽性、激素受體陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌時由于個人原因未能及時使用曲妥珠單抗，但是非常幸運，在治療過程中得益于國家醫(yī)保政策的調(diào)整，將曲妥珠單抗納入醫(yī)保后患者開始進行曲妥珠單抗抗HER2治療?？紤]到患者為絕經(jīng)前HER2+/HR+轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，在HER2靶向聯(lián)合化療穩(wěn)定后停止化療，使用曲妥珠單抗聯(lián)合AI+OFS維持治療，獲得生存獲益。 3.HER2陽性乳腺癌曲妥珠單抗進展后的治療選擇 HER2陽性晚期乳腺癌一線曲妥珠單抗治療進展后二線治療：既往研究證實，HER2陽性晚期乳腺癌一線曲妥珠單抗治療進展后，持續(xù)抑制HER2信號通路能夠繼續(xù)給患者帶來生存獲益。對于復發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌曲妥珠單抗治療進展后，需要根據(jù)患者既往治療判斷。如果既往治療有效，因為毒性或經(jīng)濟原因停藥，則優(yōu)先考慮繼續(xù)使用曲妥珠單抗，換用其他化療藥物；如果在治療中進展，則優(yōu)先考慮更換抗HER2藥物。 該患者在疾病進展后局部選擇胸壁及淋巴引流區(qū)放療，繼續(xù)使用曲妥珠單抗聯(lián)合AI+OFS，由于患者為HER2陽性、HR陽性晚期乳腺癌，診療需要進行個體化判斷，患者診療方案雖然與指南推薦不完全一致，但是患者疾病獲得控制，并持續(xù)獲益。建議臨床繼續(xù)對患者進行嚴密的追蹤隨訪，合理全程管理，提高患者依從性，以謀求更長的生存獲益即更高的生存質(zhì)量。

帕金森綜合征與帕金森病不完全是一回事。廣義而言，帕金森綜合征包括了帕金森病、帕金森疊加綜合征（又稱非典型帕金森?。?、繼發(fā)性帕金森綜合征以及遺傳性相關(guān)疾病。狹義的帕金森綜合征僅指后三種。以下使用狹義概念，讓我們看看它們有哪些不同。 1、帕金森病與帕金森綜合征的表現(xiàn)有啥不同？ 帕金森病與帕金森綜合征并不是一個病，但有共同的表現(xiàn)，包括運動遲緩、震顫及肌強直。帕金森綜合征除上述表現(xiàn)，多較早出現(xiàn)一些其他癥狀和體征，比如行走不穩(wěn)踩棉花感（小腦性共濟失調(diào)）；眼球凝視受限、向后跌倒（ 眼球向上向下看時受限，尤其時向下看困難+向后跌倒而出現(xiàn)下樓困難）；站立時頭暈甚至黑蒙（直立性低血壓）、小便失禁、性功能障礙；有錐體束征；失用、復合感覺障礙、異己手（覺手不是自己的，不聽自己指揮）；早期出現(xiàn)幻覺癡呆等等。這些表現(xiàn)有的是患者或者家屬能夠發(fā)現(xiàn)的癥狀，但還有一些是需要醫(yī)生仔細檢查發(fā)現(xiàn)的體征，所以不管是帕金森病還是帕金森綜合征都應當來醫(yī)院面診。 2、檢查診斷時如何區(qū)分兩種疾?。?帕金森綜合征并不是一個病，而是有共同特點的一大組疾病，包含有幾十種病。常見的多系統(tǒng)萎縮、進行性核上性麻痹、皮質(zhì)基底節(jié)變性、路易體癡呆等，屬于帕金森疊加綜合征；腦血管病引起的血管性帕金森綜合征，腦炎、藥物或中毒、外傷等引起的帕金森綜合征以及正常顱壓腦積水等其他腦部疾病引起帕金森綜合征等，都屬繼發(fā)性帕金森綜合征；另外還有遺傳性相關(guān)的帕金森綜合征。醫(yī)師首診時需要詳細詢問病史，排除各種繼發(fā)性因素，要系統(tǒng)進行神經(jīng)系統(tǒng)檢查，了解有無超出帕金森病之外的神經(jīng)系統(tǒng)體征。如無上述的癥狀和體征，帕金森病的可能性就很大了。如出現(xiàn)上述的癥狀和體征，帕金森綜合征應首先考慮。另外在條件許可的情況下做嗅覺檢查、黑質(zhì)超聲、顱腦MRI/CT及多巴胺轉(zhuǎn)運蛋白的PET顯像、心臟BIMGPET顯像等均有助于診斷。 3、二者的治療有啥不同？ 帕金森綜合征特別是繼發(fā)性的，應明確病因并針對病因進行治療。如藥物所致的帕金森綜合征及時停藥癥狀可能就會減輕或消失；正常顱壓腦積水行手術(shù)治療可顯著改善癥狀。對癥治療都可以使用多巴胺類藥物。以左旋多巴類藥物為首選。也可以使用單胺氧化酶抑制劑。多巴胺激動劑由于可加重認知損害及幻覺等，一般不做首選。多巴胺類藥物對帕金森病有良好的治療反應，對部分早期帕金森疊加綜合征治療也有效果。

激素受體陽性(HR+)乳腺癌是所有年齡組中最常見的乳腺癌亞型。據(jù)估計，在乳腺癌的女性中，60%-75%為HR+乳腺癌，其中65%的女性患者腫瘤同時表達孕激素受體。內(nèi)分泌治療是HR+乳腺癌輔助及晚期治療的主要手段。近幾十年來，內(nèi)分泌治療藥物不斷創(chuàng)新與發(fā)展，從最早的選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑類藥物治療，到芳香化酶抑制劑（AI）時代的建立，治療模式在不斷變遷。 AI未出現(xiàn)之前，選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑他莫昔芬一直是雌激素受體陽性的早期乳腺癌輔助治療的“黃金標準”。雖然他莫昔芬用于HR+乳腺癌患者輔助治療有明顯的獲益，但是許多患者還是出現(xiàn)了對他莫昔芬的耐藥性和復發(fā)性疾病。此外，他莫昔芬還與一些嚴重的不良反應有關(guān)，包括血栓栓塞和腦血管事件以及子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病率增加。 阿那曲唑的上市歷史 阿那曲唑是第三代AI，最早于1995年在美國上市，經(jīng)美國食品和藥物管理局（FDA）批準用于治療絕經(jīng)后婦女的晚期乳腺癌，自1999年在中國獲批上市以來，已在臨床實踐中被廣泛接受用來治療絕經(jīng)后的HR+乳腺癌患者。阿那曲唑在華上市，為我國激素受體陽性乳腺癌患者增添新選擇，也為我國絕經(jīng)后乳腺癌患者帶來了新的內(nèi)分泌治療選擇，同時開啟了我國乳腺癌患者采用第三代AI藥物治療的大門。21世紀初，為了弄清楚阿那曲唑和他莫昔芬在早期乳腺癌輔助治療中究竟“孰優(yōu)孰劣”，ATAC研究開啟了長達十年的探索。 新適應證獲批，早期乳腺癌輔助治療臨床實踐改變 ATAC研究是一項國際、多中心、大型早期乳腺癌輔助治療試驗，共納入了9366例可進行手術(shù)治療的絕經(jīng)后早期乳腺癌患者，評估比較他莫昔芬與阿那曲唑單用、阿那曲唑聯(lián)合他莫昔芬用于輔助治療的5年療效和安全性。 2002年，發(fā)表在《柳葉刀》上的初步結(jié)果顯示，中位隨訪33.3個月。阿那曲唑組的3年無病生存（DFS）率顯著高于他莫昔芬組（89.4％ vs 87.4％，HR 0.83 ，p = 0.013）；在激素受體陽性患者（7839例，84％）的亞組中，也觀察到阿那曲唑可改善無病生存。同時，阿那曲唑組的對側(cè)乳腺癌發(fā)生率顯著低于他莫昔芬組。 此外，在子宮內(nèi)膜癌、陰道出血和分泌物增多、腦血管事件、靜脈血栓栓塞事件和潮熱方面，阿那曲唑的耐受性優(yōu)于他莫昔芬。 隨后，2003年的第八屆圣加倫（St. Gakken）國際乳腺癌會議上發(fā)布的中位隨訪47個月的數(shù)據(jù)也顯示，阿那曲唑輔助治療絕經(jīng)后早期乳腺癌的療效，尤其是對雌激素受體陽性患者的療效明顯優(yōu)于他莫昔芬，不良事件發(fā)生也明顯少于他莫昔芬。 基于上述結(jié)果，2004年，阿那曲唑用于絕經(jīng)期后婦女早期乳腺癌的輔助治療的新適應癥在我國獲批，且免于在國內(nèi)進行臨床研究。這促使我國早期乳腺癌治療的臨床實踐發(fā)生改變。 20年來，阿那曲唑的臨床實踐改變了我國乳腺癌內(nèi)分泌治療的格局，為眾多乳腺癌患者帶來了生存改善。尤其是阿那曲唑納入醫(yī)保后，乳腺癌患者的經(jīng)濟負擔得以大幅減輕，更多患者從中切實獲益。 目前，AI已經(jīng)取代他莫昔芬成為新的絕經(jīng)后HR+乳腺癌患者標準治療方案。ATAC試驗也首次證實了長期應用阿那曲唑所帶來的后續(xù)獲益，我們應該強調(diào)長期規(guī)范應用乳腺癌內(nèi)分泌治療的重要性。作為乳腺癌早期輔助治療的里程碑試驗，ATAC試驗10年隨訪結(jié)果進一步確立了5年阿那曲唑治療用于HR+絕經(jīng)后乳腺癌初始治療的依據(jù)，確定了芳香化酶抑制劑作為絕經(jīng)后早期乳腺癌患者輔助治療標準方案的地位。 阿那曲唑的適應癥及用法用量 適應癥：①適用于絕經(jīng)后婦女的晚期乳腺癌的治療。對雌激素受體陰性的病人，若其對他莫昔芬呈現(xiàn)陽性臨床反應，可考慮使用本品。 ②適用于絕經(jīng)后婦女激素受體陽性的早期乳腺癌的內(nèi)分泌治療。 ③適用于曾接受2-3年他莫昔芬輔助治療的絕經(jīng)后婦女激素受體陽性的早期乳腺癌的輔助治療。 用法用量：成人（包括老年人）：口服。每日一次，每次一片（1mg）。