上海市第六人民醫(yī)院

公立三甲綜合醫(yī)院

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疾病： 成人斯蒂爾病
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成人斯蒂爾斯病成人斯蒂爾病（AOSD）是一種少見的、病因不明的全身性自身炎癥性疾病，以發(fā)熱、皮疹、關節(jié)炎或關節(jié)痛、咽痛、肝脾及淋巴結腫大、外周血白細胞總數(shù)及中性粒細胞比例增高等為主要表現(xiàn)。?一流行病學AOSD全球發(fā)病率為0.16~0.4/10萬，20~40歲發(fā)病率最高，約占70%，女性發(fā)病率稍高于男性。AOSD是臨床上發(fā)熱待查疾病的主要病種之一，其臨床特征非特異性，容易造成誤診和漏診。二診斷標準AOSD無特異性診斷標準，臨床診斷標準有日本成人斯蒂爾病研究委員會推薦的Yamaguchi標準，法國巴黎薩伯特慈善醫(yī)院提出的Fautrel標準，及美國德克薩斯大學達拉斯健康科學中心提出的Cush標準等，目前最常用的診斷標準是Yamaguchi標準，該標準應用的前提是需要排除感染、腫瘤及其他風濕性疾病。Yamaguchi標準的診斷敏感度為96.3%，特異度為98.2%。Yamaguchi標準：?主要標準：（1）發(fā)熱≥39℃并持續(xù)1周以上；（2）關節(jié)痛持續(xù)2周以上；（3）典型皮疹；（4）白細胞計數(shù)≥10×109/L且中性粒細胞>80%。?次要標準：（1）咽炎或咽痛；（2）淋巴結和/或脾腫大；（3）肝功能異常；（4）類風濕因子和抗核抗體陰性。排除標準：（1）感染性疾病（尤其是敗血癥和EB病毒感染）；（2）惡性腫瘤（尤其是淋巴瘤）；（3）其他風濕性疾病（尤其是系統(tǒng)性血管炎）。?診斷：否定排除標準后，符合上述5條標準或以上（其中至少2條是主要標準）即可診斷為AOSD。三皮損表現(xiàn)典型的皮疹呈三文魚樣斑疹或斑丘疹，有時皮疹形態(tài)多變，可呈蕁麻疹樣皮疹。皮疹主要分布于近端肢體或軀干，亦可見于面部。AOSD皮疹的特征常為一過性，與發(fā)熱相伴隨，熱退后皮疹消失。AOSD一過性皮損的組織病理學表現(xiàn)為非特異性，表現(xiàn)為真皮淺層血管周圍淋巴細胞聚集伴數(shù)量不等的中性粒細胞浸潤AOSD亦可見持續(xù)性非典型的皮疹，表現(xiàn)為色素樣丘疹、固定性線性蕁麻疹和斑塊性蕁麻疹等，與典型的皮疹比，非典型性皮疹患者常有較高的鐵蛋白水平，容易合并嚴重的系統(tǒng)性并發(fā)癥，并對糖皮質激素治療抵抗。四實驗室檢查常規(guī)實驗室檢查包括血尿糞常規(guī)、肝腎功能、血脂、紅細胞沉降率（ESR）、C反應蛋白（CRP）、凝血功能、血清鐵蛋白、炎性因子［包括白細胞介素（IL）?2受體等］、淋巴細胞亞群等?；顒悠贏OSD患者外周血白細胞計數(shù)升高（>10×109/L），且中性粒細胞比例升高（>80%），中性粒細胞比例升高的診斷價值高于白細胞計數(shù)。ESR增快和CRP升高與AOSD活動度密切相關。血清鐵蛋白水平在AOSD患者中顯著增高，高于正常參考值5倍以上對AOSD診斷具有重要的提示作用，其敏感度為100%，特異度為60%。鐵蛋白水平增高與AOSD活動有關，且通常認為是評估AOSD活動及預測MAS風險的標志。此外，肝酶升高亦很常見，肝酶輕、中、重度升高均可發(fā)生。細胞因子IL?1β、IL?6、IL?18在AOSD患者血清中升高，可作為AOSD活動的生物標志物。感染系列、自身免疫系列、骨髓穿刺與活檢及各種影像學檢查有利于排除感染及腫瘤等疾病。五病情評估目前臨床常用Pouchot等提出的系統(tǒng)性評分，對AOSD患者進行疾病活動度評估。該評分共12項，發(fā)熱、典型皮疹、胸膜炎、肺炎、心包炎、肝腫大或肝功能異常檢查、脾腫大、淋巴結腫大、外周血白細胞計數(shù)增多>15000個細胞/mm3、咽痛、肌痛、腹痛，每項1分，總計12分。診斷時，評分≥7.0分的患者具有較高的AOSD相關死亡風險，預后較差。六治療目前公認的一線治療方案是非甾類抗炎藥（NSAIDs）及糖皮質激素，對激素治療無效或激素依賴者，則需加用改善病情抗風濕藥（DMARDs）。1糖皮質激素作為成人still病治療的一線用藥,對60%的患者有一定的臨床療效,一般推薦起始口服劑量為0.5~1mg·kg·d；對于繼發(fā)嚴重并發(fā)癥或有內臟受累的患者可靜脈滴注大劑量的糖皮質激素(>40mg,0.8mg·kg·d'),起效迅速,癥狀控制明顯,且復發(fā)率較低，口服糖皮質激素規(guī)律治療4~6周,臨床表現(xiàn)和實驗室檢查可相對恢復正常,應考慮糖皮質激素逐步減量。2抗風濕藥45%的成人Still病患者糖皮質激素治療中可出現(xiàn)依賴性,引起不良反應。對于糖皮質激素依賴性或治療無效的情況,可參照類風濕關節(jié)炎的治療策略,考慮使用甲氨蝶呤、環(huán)孢素、硫唑嘌呤、來氟米特、羥氯喹等，非甾體類抗炎藥的藥物不良反應事件發(fā)生率較高,需謹慎使用。甲氨蝶呤是AOSD患者中使用最多的DMARDs，甲氨蝶呤每周1次，每次7.5mg~15mg，可減少激素依賴型AOSD患者的激素用量。該藥常見的不良反應有胃腸道反應、肝功能損害、骨髓抑制、脫發(fā)等。環(huán)孢素A3~5mg·kg-1·d-1口服，維持劑量2~3mg·kg-1·d-1，對合并肝功能異常和/或發(fā)生噬血細胞綜合征的AOSD患者，環(huán)孢素A更有利于早期控制癥狀。該藥常見不良反應有高血壓、腎功能損害、神經系統(tǒng)損害、齒齦增生、多毛等。其他一些免疫抑制劑，如來氟米特、他克莫司、羥氯喹、硫唑嘌呤等亦可酌情應用。3非甾體抗炎藥主要作為診斷過程中使用激素前的一種對癥性治療，發(fā)揮抗炎、控制體溫、緩解關節(jié)疼痛的作用。使用期間定期檢查肝腎功能，注意藥物不良反應。4靶向治療研究證明，以促炎細胞因子為靶點可以有效控制病情。因此，靶向治療的應用不僅能夠幫助減停激素，還能幫助患者更早達到臨床緩解。在不同研究中，不同種類生物制劑甚至同種生物制劑在不同人群中的有效率都存在差異。目前國內已上市的生物制劑和小分子靶向藥物都沒有獲批AOSD適應證。越來越多的研究提示，針對IL?1、IL?6、TNFα及潛在的IL?18細胞因子的抑制劑可有效控制炎癥反應，改善AOSD的癥狀。其中，IL?1拮抗劑（阿納白滯素、卡納單抗和雷那西普）治療AOSD的有效率為50%~100%；IL?6拮抗劑（托珠單抗）臨床有效率為64%~100%。TNF?α拮抗劑（英夫利昔單抗、依那西普和阿達木單抗）的臨床緩解率僅11.81%，但對于伴有關節(jié)癥狀的AOSD患者，TNF?α抑制劑可能更具有優(yōu)勢。我國一項關于小分子靶向藥物JAK抑制劑托法替布（5mg每日1次或5mg每日2次）治療難治性AOSD的研究結果表明，完全緩解率達到50%，部分緩解率為43%，僅7%患者在激素減量過程中出現(xiàn)病情復發(fā)。巴瑞替尼是一種JAK1/2抑制劑，2mg，每天2次口服。已有病例報道提示，巴瑞替尼對難治且激素依賴的AOSD有效，但其療效有待更多的臨床研究證實。JAK抑制劑的應用過程中需注意肝酶升高、血脂升高、貧血等不良反應。5?IVIG對復雜和激素依賴的AOSD患者，可加用IVIG治療。IVIG對AOSD的病程和預后無影響，對激素減量的作用仍有待進一步明確。七預后AOSD?的病情、病程多樣，多數(shù)患者預后良好。少數(shù)嚴重者出現(xiàn)持續(xù)發(fā)熱，血常規(guī)2~3系下降，纖維蛋白原下降或甘油三酯升高時，需警惕MAS的發(fā)生，臨床應盡早識別。至少有五分之一的患者在治療過程中會出現(xiàn)病情復發(fā)。合并巨噬細胞活化綜合征（MAS）或初始需應用強化治療（激素≥80mg/d，聯(lián)合兩種傳統(tǒng)的DMARDs或一種傳統(tǒng)DMARDs加一種生物制劑/靶向藥物或依托泊苷）者復發(fā)風險增加。關節(jié)炎和淋巴結腫大也可能與復發(fā)相關。參考文獻：[1]朱小霞,李芹,王悅,等.成人斯蒂爾病診療規(guī)范[J].中華內科雜志,2022,61(4):370-376.?[2]沈敏,曾小峰.成人Still?。猴L濕免疫科醫(yī)生的新視角[J].中華醫(yī)學雜志,2021,101(25):1949-1952.[3]?易曉晴,羅帥寒天,張桂英,等.成人Still病診療進展[J].中華皮膚科雜志,2021,54(2):165-169.?[4]應淑妮,喬建軍.皮損在成人Still病中的診斷價值[J].皮膚科學通報,2020,37(01):131-135+12.[5]白帆,雷明君,田贊.以鞭笞樣紅斑為主要皮疹的成人Still病一例[J].中國麻風皮膚病雜志,2023,39(4):283-284.
成人Still病成人Still病，也稱為成人Still病癥候群（AdultStill'sDisease，ASD），是一種罕見的系統(tǒng)性炎癥性疾病，常見于成年人。該疾病的名稱源自其首次由英國醫(yī)生GeorgeStill于1896年發(fā)現(xiàn)并描述，他最初在兒童中觀察到這種病癥，但后來也在成年患者中發(fā)現(xiàn)，是兒童Still病的成年形式。由于該疾病的臨床特點與膿毒癥相似，曾被稱為“變應性亞敗血癥”。二、臨床表現(xiàn)1、發(fā)熱：存在反復發(fā)生的高熱，體溫常大于39℃，持續(xù)一周以上。可能伴隨寒戰(zhàn)。2、皮疹：存在典型的皮疹，通常為持續(xù)性或周期性的斑狀、紅色或丘疹狀皮疹。通常出現(xiàn)在軀干、四肢、手掌或腳底部位。3、關節(jié)癥狀：存在多個關節(jié)的腫痛和炎癥。不同關節(jié)可能會在不同時間點受累。4、咽喉痛和淋巴結腫大：可能出現(xiàn)咽喉痛、淋巴結腫大和咽炎癥狀。5、肌肉疼痛：患者可能感到肌肉酸痛或肌肉炎。三、診斷標準現(xiàn)在國內較多采用日本Yamaguch標準(1992年)：1、主要條件：?①發(fā)熱，體溫≥39℃，持續(xù)1周以上②關節(jié)痛，持續(xù)2周以上③白細胞≥15×10^9/L④典型皮疹。?2、另須具備下列任意2項：①咽痛②淋巴結和（或）脾腫大③肝功能異常④抗核抗體和類風濕因子陰性。?注意：滿足上述至少5項條件，其中至少含2項主要條件，并須排除感染性疾病、惡性腫瘤、其他風濕性疾病方可診斷。）四、實驗室檢查成人Still病的診斷通常需要進行一系列實驗室檢查，這些檢查有助于確定炎癥的程度和排除其他潛在的疾病。1、?血常規(guī)：可以提供關于白細胞、紅細胞和血小板數(shù)量的信息。在成人Still病中，白細胞計數(shù)可能升高，而紅細胞計數(shù)可能下降，導致輕度貧血。2、C反應蛋白（CRP）和紅細胞沉降率（ESR）：CRP和ESR是炎癥標志物，它們通常在成人Still病患者中升高?？梢杂脕砗饬垦装Y的活性程度。3、肝功能：（如血清谷丙轉氨酶和谷草轉氨酶）在成人Still病中，肝臟可能會受到影響，導致這些酶水平升高。4、腎功能：成人Still病患者有時可能出現(xiàn)腎功能異常。5、風濕因子和抗核抗體：成人Still病通常不伴有類風濕因子或抗核抗體的陽性結果，可以幫助排除其他類風濕疾病。6、血培養(yǎng)：以排除細菌感染引起的發(fā)熱。7、關節(jié)液分析：在關節(jié)炎癥狀明顯的情況下，可以抽取關節(jié)液進行分析，以排除其他關節(jié)疾病。五、影像學檢查雖然成人Still病的診斷主要依賴于臨床癥狀和實驗室檢查，但在一些情況下，影像學檢查也可能對確定疾病的程度和器官受累情況提供重要信息。1、X射線檢查：X射線有助于觀察關節(jié)的病變，可以用于評估關節(jié)是否受累以及受累程度。但是，X射線在早期可能不會顯示異常，因此在早期診斷中作用有限。2、超聲檢查：超聲檢查可以用來評估關節(jié)、肌肉和軟組織的炎癥情況?？梢詭椭t(yī)生確定關節(jié)內是否有積液或滑囊炎等。3、核磁共振成像（MRI）：MRI對于檢測關節(jié)、軟組織和內臟器官的炎癥和損傷較為敏感?？梢杂糜谠u估關節(jié)、肌肉和淋巴結等結構的情況，對于確定炎癥的程度和分布很有幫助。4、計算機斷層掃描（CT）：CT可以提供更詳細的骨骼結構信息，對于關節(jié)和脊柱的病變檢測有一定作用。然而，與MRI相比，它對于軟組織的分辨率較低。5、腹部超聲或CT：成人Still病有時可以引發(fā)腹部器官的受累，如脾臟或肝臟腫大。腹部影像學檢查可以幫助評估這些器官的情況。六、治療方法成人Still病的治療旨在減輕癥狀、控制炎癥、預防并發(fā)癥，提高患者的生活質量。通常是根據(jù)疾病的癥狀嚴重程度以及個體患者的需要而定制治療計劃。1、非甾體抗炎藥（NSAIDs）：可以幫助減輕炎癥程度，常用于控制疼痛和發(fā)熱。但對于長期治療來說遠遠不夠。2、糖皮質激素：是控制成人Still病的一線治療藥物?？梢钥焖贉p輕炎癥和癥狀，但長期使用可能伴隨副作用，因此通常在劑量逐漸減少的情況下使用。3、改善病情抗風濕藥物（DMARDs）：如甲氨蝶呤和瘤壞死因子抑制劑（英夫利西、依那西普、阿達木單抗）可用于長期治療，以減輕炎癥、降低疾病活動度，并減少關節(jié)損害的風險。目前，已有瘤壞死因子抑制劑治療成人Still病患者取得成功的報道，但其療效并不理想。目前被視為三線用藥方案，主要用于具有慢性關節(jié)炎的成人Still病患者。4、生物學制劑：①IL-1抑制劑：阿那白滯素（anakinra）；②IL-6抑制劑：托珠單抗（tocilizumab）；③IL-18抑制劑：重組型IL-18結合蛋白（tadekinigα）是一類治療成人Still病的新型藥物，通常用于那些對傳統(tǒng)療法反應不佳的患者。這些藥物可以有力地控制炎癥，改善癥狀。5、其他藥物：根據(jù)病情需要，可以使用其他，如非生物學的免疫抑制劑、非典型抗精神病藥物等。6、健康生活方式管理：保持健康的生活方式非常重要。這包括適量的鍛煉、健康的飲食、充足的睡眠和應對壓力的方法。七、并發(fā)癥的治療1、巨噬細胞活化綜合征（MAS）：是成人Still病最嚴重的并發(fā)癥之一。大劑量糖皮質激素目前仍為一線治療方案，但有報道證實阿那白滯素、托珠單抗、卡那單抗等治療MAS具有較好的有效性和安全性。腫瘤壞死因子抑制劑的研究數(shù)據(jù)較少且療效不一，目前暫不推薦用于MAS的治療。2、其他并發(fā)癥：成人Still病患者還可能出現(xiàn)凝血功能障礙、肺動脈高壓、肝功能失調、心肌炎等并發(fā)癥，除了進行相應的對癥治療，如應用鈣通道阻滯劑、內皮生長因子受體拮抗劑等改善肺動脈高壓患者血流動力學的異常，聯(lián)合糖皮質激素、秋水仙堿、環(huán)磷酰胺治療組織淀粉樣變性，還可適時選用相應的生物制劑。八、病程和預后成人Still病的預后因患者的個體差異、疾病的嚴重程度、治療方法以及其他因素而有所不同。一些患者可能在短期內經歷急性爆發(fā)，而一些可能需要長期的治療管理。以下是一些關于成人Still病預后的一般觀點：1、急性發(fā)病期的預后：許多成人Still病患者經歷急性的發(fā)病期，其特征包括高熱、皮疹、關節(jié)炎等。對于這些患者，適時的治療通?？梢跃徑獍Y狀，改善生活質量，并且可能在短期內達到完全緩解。在這種情況下，預后良好。2、慢性炎癥和復發(fā)的預后：一些患者可能經歷慢性或復發(fā)性的炎癥。這些情況可能需要長期的治療和監(jiān)測。糖皮質激素和免疫抑制劑通常用于控制慢性炎癥，但它們可能伴隨有副作用。在這種情況下，治療的效果和藥物的副作用會影響預后。3、并發(fā)癥的預后：成人Still病可能導致多個器官系統(tǒng)的并發(fā)癥，包括關節(jié)破壞、心血管問題、肺部問題等。預防并及早處理這些并發(fā)癥對于改善預后至關重要。定期的臨床監(jiān)測和合理的治療計劃可以降低并發(fā)癥的風險。4、藥物治療的預后：藥物治療是成人Still病管理的關鍵。糖皮質激素、免疫抑制劑和生物學制劑等藥物通常用于控制疾病活動性?；颊吆歪t(yī)生需要共同決定最合適的治療方案，平衡治療效果和副作用。5、生活質量：許多成人Still病患者能夠通過藥物治療和健康生活方式管理來改善生活質量。適量的鍛煉、健康飲食和情感支持都可以幫助患者更好地管理疾病。總的來說，成人Still病的預后具有個體差異。早期診斷、積極治療和定期臨床監(jiān)測是提高預后的關鍵。密切的醫(yī)患合作，制定個體化的治療計劃和管理策略，可以最大程度地減輕癥狀、預防并發(fā)癥和提高生活質量。