上海市第六人民醫(yī)院

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感染與抗MDA5陽性皮肌炎關(guān)系研究進(jìn)展[摘要]抗MDA5陽性皮肌炎（Anti-melanomadifferentiation-associatedgene5-positivedermatomyositis，MDA5+DM）所致快速進(jìn)展的間質(zhì)性肺炎（rapidlyprogressiveinterstitialdisease，RP-ILD）具有發(fā)病率低、死亡率高等特征，及早有效診治可改善其預(yù)后。MDA5+DM本身潛在肺結(jié)構(gòu)改變、淋巴細(xì)胞減少及藥物治療等因素會(huì)導(dǎo)致患者機(jī)會(huì)性感染風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，是該病診斷過程中最常見干擾因素及死亡的關(guān)鍵因素。深入探討感染與MDA5+DM的關(guān)系不僅有利于闡述MDA5+DM發(fā)病機(jī)制及預(yù)后，還可為治療提供有效策略。因此，本文將對感染與MDA5+DM關(guān)系新近研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。[關(guān)鍵詞]感染MDA5皮肌炎抗黑色素瘤分化相關(guān)基因5（melanomadifferentiation-associatedgene5，MDA5）抗體陽性皮肌炎約占皮肌炎患者的5%-30%[1]。其主要臨床表現(xiàn)為特殊皮疹（Gottron疹/征、向陽疹等）及快速進(jìn)展的間質(zhì)性肺炎（rapidlyprogressiveinterstitialdisease，RP-ILD），而肌力下降、肌痛等肌炎表現(xiàn)多較輕。約50%-100%的抗MDA5抗體陽性的臨床無肌病性皮肌炎（clinicalamyopathicdermatomyositis，CADM）患者合并RP-ILD[2]，并有較高的死亡率（6個(gè)月生存率僅50%-60%）[3,4]，為內(nèi)科最為棘手病種之一?？筂DA5抗體陽性皮肌炎（MDA5+DM）的病因及發(fā)病機(jī)制尚不明確，隨著研究深入，MDA5+DM與感染存在密切關(guān)系，感染可能是MDA5+DM發(fā)病的觸發(fā)因素，MDA5+DM患者常伴有淋巴細(xì)胞降低，常合并ILD并發(fā)癥導(dǎo)致潛在肺結(jié)構(gòu)異常，這些變化會(huì)使他們更容易受到各種感染[5]，導(dǎo)致患者不良預(yù)后。此外，部分肺部感染影像學(xué)表現(xiàn)類似于與MDA5+DM相關(guān)的快速進(jìn)展性間質(zhì)性肺疾病，均表現(xiàn)為彌漫性磨玻璃改變，極大增加了臨床早期診斷難度。為此，本文就MDA5+DM與感染的關(guān)系研究現(xiàn)狀及可能機(jī)制進(jìn)行綜述。1.病毒感染可能是MDA5+DM發(fā)病的觸發(fā)因素MDA5+DM的發(fā)病有其季節(jié)規(guī)律，在冬末和春季出現(xiàn)高峰，呼吸道病毒流行期后夏季下降，表明感染是疾病的一個(gè)觸發(fā)因素（TheseasonalityofDermatomyositisassociatedwithanti-MDA5antibody:Anargumentforarespiratoryviraltrigger）。在病毒感染過程中，細(xì)胞蛋白識(shí)別病毒核酸，誘導(dǎo)干擾素形成。由解旋酶C誘導(dǎo)干擾素結(jié)構(gòu)域蛋白1基因（helicaseCinducesinterferondomainprotein1gene，IFIH1）編碼的MDA5是維甲酸誘導(dǎo)基因I（RIG-I）樣受體（RLRs）之一，是病毒dsRNA的關(guān)鍵蛋白傳感器，被RNA激活。小核糖核酸病毒，如甲型肝炎病毒、柯薩奇乙型病毒、腸道病毒和鼻病毒，可以通過產(chǎn)生I型IFN（IFNα和IFNβ）和其他參與抗病毒應(yīng)答的炎癥細(xì)胞因子來激活MDA5[6]。同時(shí)，MDA5也參與單股正鏈RNA病毒、單股負(fù)鏈RNA病毒、雙鏈DNA病毒感染過程中I型IFN的誘導(dǎo)[6]。病毒激活受感染細(xì)胞中的MDA5，導(dǎo)致I型干擾素（IFN-I）的產(chǎn)生和MDA5水平的增加。隨后是特定遺傳背景（WDFY4的內(nèi)含子變異）導(dǎo)致的過度局部凋亡。在細(xì)胞裂解后，MDA5抗原被釋放到微環(huán)境中，導(dǎo)致對MDA5失去耐受性，從而導(dǎo)致抗MDA5抗體的產(chǎn)生。WDFY4的內(nèi)含子變異損害了CD1c+樹突狀細(xì)胞（DC）的抗原交叉呈遞，使受感染細(xì)胞的低效消除和進(jìn)一步激活MDA5。同時(shí)，WDFY4的內(nèi)含子變異也增強(qiáng)了MDA5介導(dǎo)的NF-kB通路，導(dǎo)致感染細(xì)胞凋亡和MDA5的釋放。局部功能失調(diào)的線粒體多核苷酸磷酸化酶（PNPase）可導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)內(nèi)源性dsRNA的積累，促進(jìn)MDA5的不受控制的激活和表達(dá)。MDA5的異常積累可能有利于具有適當(dāng)遺傳背景的個(gè)體失去對MDA5的耐受性，從而導(dǎo)致抗MDA5抗體（Abs），進(jìn)一步導(dǎo)致疾病的發(fā)生、發(fā)展[1]。此外，在未經(jīng)治療的新發(fā)MDA5+DM患者中，近期CMV感染（包括CMV-IgM陽性和CMV-DNA血癥）的患病率也較高，提示CMV感染可能作為一種環(huán)境誘導(dǎo)因子參與了MDA5+DM的發(fā)病機(jī)制。CMV感染可能通過減少CD4+T細(xì)胞和B細(xì)胞來干擾MDA5+DM患者的免疫系統(tǒng)，從而促進(jìn)疾病發(fā)生[13]。已知COVID-19會(huì)加重已存在的自身免疫性疾病，并引發(fā)各種自身抗體和自身免疫性疾病的發(fā)生[7]。Megremis等人的文章發(fā)現(xiàn)了三個(gè)在皮肌炎患者中與嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2（SARS-CoV-2）蛋白具有高序列同源性的免疫原性線性表位。據(jù)推測，這一發(fā)現(xiàn)可能表明，潛在暴露于冠狀病毒科可能有助于肌肉骨骼自身免疫性疾病的發(fā)展[8]?？筂DA5抗體在COVID-19患者中普遍存在，該抗體的高滴度與患者嚴(yán)重程度及不良預(yù)后相關(guān)[9]。有病例報(bào)道接種新冠mRNA疫苗后出現(xiàn)MDA5+DM[10]，部分病人感染新冠后繼發(fā)皮肌炎[11]。這可能與COVD-19可以通過誘導(dǎo)炎癥細(xì)胞因子打破自身耐受性并觸發(fā)自身免疫反應(yīng)有關(guān)[7]。2.MDA5+DM患者感染風(fēng)險(xiǎn)增加及其機(jī)制一項(xiàng)回顧性研究表明，感染是多發(fā)性肌炎或皮肌炎患者的早期并發(fā)癥，約一半的患者在發(fā)病后4個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)感染，以細(xì)菌感染為主（61.6%），且革蘭氏陰性菌感染占76.2%，肺為最常見感染部位（59.9%）。而MDA5+DM患者更容易發(fā)生嚴(yán)重感染（35.1%vs16.4%），并有更高的死亡率（11.7%）。在特發(fā)性炎癥性肌?。↖diopathicinflammatorymyopathies，IIM）患者中，MDA5+DM患者的肺孢子菌肺炎（PneumocystisjiroveciiPneumonia，PJP）發(fā)生率明顯高于MDA-5?IIM（7.5%vs0.7%）[19]。一項(xiàng)納入91例MDA5+DM患者的研究中，其中44例均合并PJP，檢出率為48.4%，且其中68.2%為在疾病前3個(gè)月檢出，該時(shí)期合并肺孢子菌感染的病人死亡率高達(dá)20.5%[18]。且有研究表明，大部分PJP患者接受了長期高劑量類固醇治療（≥60mg/day和≥1個(gè)月）和雙或三聯(lián)免疫抑制劑治療，MDA5+DMPJP+患者總死亡率高達(dá)69.2%[24]。另有研究表明，MDA-5+DM組近期CMV感染的百分比遠(yuǎn)高于MDA-5?DM組，而MDA-5+DM患者若合并CMV血癥，其1年生存率明顯低于未合并CMV感染者[20]。下面就MDA5+DM患者更容易發(fā)生感染的原因做一分析。2.1MDA5+DM患者存在肺結(jié)構(gòu)異常約50%-100%的MDA5+DM患者合并RP-ILD。肺泡上皮細(xì)胞損傷導(dǎo)致血漿滲出，形成富含纖維蛋白的滲出液。通過比較健康成人、慢性阻塞性肺病患者、間質(zhì)性肺病患者的肺微生物組，發(fā)現(xiàn)間質(zhì)性肺病組其細(xì)菌負(fù)荷增加了兩倍[14]。與健康成人相比，間質(zhì)性肺病患者嗜血桿菌、鏈球菌、奈瑟菌和韋榮球菌屬等細(xì)菌序列數(shù)增加[15]。提示我們MDA5+DM患者肺間質(zhì)改變所致肺結(jié)構(gòu)異常，會(huì)使他們更容易受到各種感染。2.2MDA5+DM患者淋巴細(xì)胞降低有證據(jù)表明，在未接受治療的初治MDA5+DM患者中，常伴有外周血淋巴細(xì)胞水平明顯減少，部分患者淋巴細(xì)胞絕對計(jì)數(shù)＜550細(xì)胞/μl[16]。這部分患者外周血CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞計(jì)數(shù)減少，CD4+/CD8+T細(xì)胞比例顯著增加，同時(shí)，肺泡灌洗液中淋巴細(xì)胞比例也明顯減少[16]。在嚴(yán)重淋巴細(xì)胞減少患者中，肺部細(xì)菌及真菌的感染比例顯著增加，尤其當(dāng)CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)為＜200/mm3時(shí)，肺孢子菌感染的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加[17]。若臨床醫(yī)生能通過淋巴細(xì)胞情況識(shí)別高?；颊撸⒓皶r(shí)進(jìn)行甲氧芐啶-磺胺甲惡唑（TMP/SMZ）預(yù)防，可減少患者肺孢子菌肺炎的發(fā)生[18]。2.3MDA5+DM的干預(yù)藥物過去10余年，MDA5+DM的治療常采取激素沖擊療法（每日500mg~1000mg，連續(xù)使用3~5天）聯(lián)合免疫抑制劑，但一旦患者出現(xiàn)喘累氣短等癥狀，6個(gè)月生存率僅有50%-60%[3,4]。近2年來，MDA5+DM的治療取得突破性進(jìn)展，讓MDA5+DM繼發(fā)RP-ILD患者6個(gè)月生存率提高到89%[21]。目前對于抗MDA5+DM的治療，臨床上常使用聯(lián)合免疫抑制治療，即高劑量糖皮質(zhì)激素聯(lián)合鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑（環(huán)孢素A或他克莫司）的聯(lián)合治療，或靜脈注射環(huán)磷酰胺或霉酚酸酯的三聯(lián)療法。同時(shí)JAK抑制劑托法替尼、盧可替尼等也被證實(shí)可降低MDA5的表達(dá)和激活，用于治療或預(yù)防RP-ILD[22]。但上述治療在控制疾病同時(shí)，也明顯增加了患者感染幾率，以革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌為主，其次是各種真菌、病毒、結(jié)核分枝桿菌，且多為混合型感染[18,23]。托法替尼在大多數(shù)MDA5+DM患者中耐受性良好，但一項(xiàng)研究報(bào)告稱，100%的患者出現(xiàn)巨細(xì)胞病毒活化，水痘帶狀皰疹病毒活化（60%）和細(xì)菌性呼吸道感染（80%）[25]。MDA5+DM患者存在潛在的肺結(jié)構(gòu)改變，導(dǎo)致細(xì)菌負(fù)荷增加，同時(shí)該疾病本身及使用免疫抑制劑治療，均會(huì)導(dǎo)致機(jī)體免疫力下降，增加患者感染幾率。3.感染性疾病干擾MDA5+DMRP-ILD的診斷MDA5+DM所致ILD的磨玻璃改變和實(shí)變很難區(qū)分為本病疾病活動(dòng)還是肺孢子菌或病毒感染。MDA5+DMPJP+患者更易出現(xiàn)RP-ILD，且在影像學(xué)上，PJP+組和PJP-組之間的彌漫性磨玻璃改變（GGO）、實(shí)變和囊腫沒有顯著差異，為臨床診斷加大難度[18]。發(fā)熱和乳酸脫氫酶（LDH）升高是PJP發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而甲氧芐啶-磺胺甲惡唑（TMP/SMZ）預(yù)防是PJP的獨(dú)立保護(hù)因素。臨床醫(yī)生識(shí)別高?；颊卟⒓皶r(shí)建立TMP/SMZ以預(yù)防PJP至關(guān)重要[18]。COVID-19已迅速蔓延到全世界，肺受累是該疾病的標(biāo)志，COVID-19肺炎的高分辨率CT（HRCT）特征包括多灶性雙肺胸膜下磨玻璃影，并伴有亞節(jié)段斑片狀實(shí)變，累及肺下葉和后節(jié)段，類似于MDA5+DM繼發(fā)ILD。在COVID-19或MDA5+DM中都可能遇到RP-ILD，且COVID-19可誘發(fā)MDA5+DM，因此能夠?qū)⑦@兩種情況分開是非常重要的[26]。結(jié)合臨床表現(xiàn)、放射學(xué)表現(xiàn)和微生物學(xué)檢查是必要的，以幫助醫(yī)生做出準(zhǔn)確的診斷。目前臨床常用特異性抗原或抗體檢測、PCR擴(kuò)增、炎癥指標(biāo)、影像學(xué)檢測等多種檢測方法，但仍很難根據(jù)這些檢測得出正確的病原學(xué)結(jié)論。新一代測序技術(shù)（NGS），一種高靈敏度的微生物組分析方法，可以為診斷和治療提供額外的有價(jià)值的信息，可鑒別MDA5+DM繼發(fā)ILD與感染這一臨床難題提供有效手段[18,27]。展望綜上，MDA5+DM所致RP-ILD作為內(nèi)科棘手且疑難雜癥之一，具有發(fā)病率低、死亡率高等特征，及早診斷及有效治療可有效改善其預(yù)后。MDA5+DM疾病本身潛在肺結(jié)構(gòu)改變、淋巴細(xì)胞減少、免疫功能不足及其藥物治療等因素導(dǎo)致患者機(jī)會(huì)性感染風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。感染是該疾病診斷過程中的最常見干擾因素，各種機(jī)會(huì)性感染更是增加患者的住院費(fèi)用及死亡率[28]。早期識(shí)別感染，明確病原學(xué)，積極及準(zhǔn)確的抗感染治療對改善MDA5+DM患者預(yù)后具有重要意義。另一方面，感染是觸發(fā)MDA5+DM發(fā)病的重要因素，臨床上MDA5+DM所致RP-ILD一旦得到有效控制很少出現(xiàn)RP-ILD再次復(fù)發(fā)[29]，那么MDA5+DM得到臨床治愈后是否需要長時(shí)間或者終身免疫抑制劑維持治療，是臨床亟需回答的問題，需要進(jìn)一步臨床研究。因此，深入探討感染與MDA5+DM相關(guān)性不僅有利于闡述MDA5+DM發(fā)病機(jī)制及預(yù)后，還可為MDA5+DM的治療提供新策略。原文參見《王婷,朱豐林.感染與抗MDA5抗體陽性皮肌炎關(guān)系的研究進(jìn)展[J].風(fēng)濕病與關(guān)節(jié)炎,2024,13(04):67-71》
皮肌炎診斷與治療進(jìn)展（三）五肌炎自身抗體肌炎自身抗體分為肌炎相關(guān)自身抗體（MAAs）和肌炎特異性自身抗體兩個(gè)亞群。1）肌炎相關(guān)自身抗體：診斷特異性較低，亦常見于其他結(jié)締組織病（CTDs），但仍是重要的診斷指標(biāo)。①抗PMScl抗體，是最常見的肌炎相關(guān)自身抗體，可見于各種結(jié)締組織病，主要見于多發(fā)性肌炎共病硬皮?。⊿cl），并增加間質(zhì)性肺病、關(guān)節(jié)炎、技工手和雷諾現(xiàn)象的風(fēng)險(xiǎn)。②抗U1?核小核糖核蛋白（U1?snRNP）抗體，僅存在于3%~8%的成年和青少年皮肌炎或多發(fā)性肌炎患者，但在肌炎共病其他疾病患者中比例較高（25%~40%），常見于肌炎共病結(jié)締組織病的患者。研究顯示，抗U1?snRNP抗體對激素治療反應(yīng)良好。③抗Ku抗體，見于肌炎共病系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）、硬皮病以及混合或未分化結(jié)締組織病患者，陽性率為9%~19%?？筀u抗體陽性的肌炎患者予以大劑量激素（甲潑尼龍250~1000mg/d靜脈滴注），盡管治療反應(yīng)良好，但間質(zhì)性肺病呈現(xiàn)出嚴(yán)重的激素耐藥。④抗干燥綜合征A型和B型抗體（SSA和SSB），在特發(fā)性炎性肌病患者中亦較常見，SSA可見于9%~19%的成年皮肌炎或多發(fā)性肌炎患者、6%的幼年皮肌炎患兒和14%~25%的肌炎重疊患者，SSB可見于2%~7%的多發(fā)性肌炎和4%~12%的皮肌炎患者。（2）肌炎特異性自身抗體：目前已在約50%的皮肌炎和多發(fā)性肌炎患者中檢出肌炎特異性自身抗體。研究顯示，每一種肌炎特異性自身抗體均與一種臨床表型相關(guān)，是重要的生物學(xué)標(biāo)志物，有助于診斷和指導(dǎo)治療。①抗氨基酰tRNA合成酶自身抗體（ASAs），迄今已報(bào)道8種抗氨基酰tRNA合成酶自身抗體，分別為抗Jo?1、pPL12、PL7、EJ、OJ、KS、Zo和Ha抗體，尤以抗Jo?1抗體最為常見，可見于9%~24%的成年特發(fā)性炎性肌病患者?？拱被RNA合成酶自身抗體陽性的患者診斷為抗合成酶綜合征（ASS），臨床主要表現(xiàn)為間質(zhì)性肺病、雷諾綜合征、技工手、無糜爛性骨關(guān)節(jié)炎、發(fā)熱等，有時(shí)伴皮疹，此類患者對激素有良好的治療效果，且預(yù)后良好。②抗Mi?2抗體，是皮肌炎的特異性標(biāo)志物，可見于11%~59%的成年皮肌炎患者和4%~10%的幼年皮肌炎患者。抗Mi?2抗體與一系列特征性皮膚改變相關(guān)，如Gottron丘疹、日光紅疹、“V型征”、“披肩征”、角質(zhì)層過度生長等?？筂i?2抗體陽性的皮肌炎患者對免疫抑制治療反應(yīng)良好，預(yù)后較好。③抗小泛素樣修飾物激活酶（SAE）抗體，與皮膚改變和皮肌炎表型相關(guān)，而與腫瘤或者間質(zhì)性肺病無關(guān)聯(lián)性?？筍AE抗體陽性還可能提示皮肌炎患者存在吞咽困難。④抗TIF1抗體，與成人腫瘤相關(guān)肌炎顯著相關(guān)，亦可見于幼年皮肌炎患兒但與腫瘤無關(guān)聯(lián)性。有研究顯示，抗TIF1抗體陽性的成年和青少年皮肌炎患者發(fā)生嚴(yán)重皮膚改變的風(fēng)險(xiǎn)增加。流行病學(xué)調(diào)查顯示，白種人群抗TIF1抗體陽性比例高于亞洲人群。⑤抗信號(hào)識(shí)別顆粒（SRP）抗體，是特發(fā)性炎性肌病的特異性抗體?？筍RP陽性的特發(fā)性肌炎患者病理學(xué)特征可見大量肌纖維壞死和再生，炎癥反應(yīng)少見；臨床表現(xiàn)為嚴(yán)重的壞死性肌病，快速進(jìn)行性肌無力，且對標(biāo)準(zhǔn)治療反應(yīng)較差。⑥抗MDA5抗體，見于20%~30%的亞裔皮肌炎患者，臨床表現(xiàn)為無肌病型皮肌炎和快速進(jìn)展性間質(zhì)性肺病。抗MDA5抗體陽性的皮肌炎患者具有特異性皮膚表現(xiàn)，被認(rèn)為是皮膚血管病變。⑦抗NXP?2抗體，多見于約25%的青少年或成年皮肌炎患者，而多發(fā)性肌炎少見。在男性成年皮肌炎患者中，抗NXP?2抗體與腫瘤顯著相關(guān)?？筃XP?2抗體陽性的皮肌炎患者臨床表現(xiàn)為嚴(yán)重復(fù)發(fā)性肌肉疼痛、近端和遠(yuǎn)端肌無力，以及嚴(yán)重吞咽困難。⑧抗3?羥基?3?甲基戊二酰輔酶A還原酶（HMGCR）抗體，是免疫介導(dǎo)的壞死性肌病的特異性標(biāo)志物，并非完全由他汀類調(diào)脂藥所致?？笻MGCR抗體陽性的皮肌炎患者臨床表型與其他特發(fā)性炎性肌病類型相似，即近端肌無力、血清肌酸激酶水平顯著升高、肌電圖呈現(xiàn)肌肉病特征、對免疫抑制治療有反應(yīng)。肌纖維壞死和變性是特征性病理改變，偶伴特異性炎性細(xì)胞浸潤。六其他?近年來，MRI逐漸用于皮肌炎和多發(fā)性肌炎的診斷以及與其他肌肉病的鑒別診斷；亦可用于評估幼年皮肌炎患兒，以避免肌電圖或有創(chuàng)性肌肉組織活檢術(shù)。MRI用于定位肌肉組織活檢部位和監(jiān)測治療反應(yīng)，超聲也可用于區(qū)分正常與病變肌肉組織，正常肌肉組織的超聲表現(xiàn)為肌纖維被肌內(nèi)膜包裹，聚集成束狀，被肌束膜包裹，病變肌肉組織的肌纖維類似強(qiáng)回聲，纖維脂肪層腫脹，伴滲出液。因此，對于有MRI檢查禁忌證的患者，超聲不失為一種選擇。對于疑似特發(fā)性炎性肌病的患者，應(yīng)進(jìn)行血清肌酶譜測定、神經(jīng)傳導(dǎo)檢測和針刺肌電圖檢查。多發(fā)性肌炎和絕大多數(shù)皮肌炎患者血清肌酸激酶水平升高，但肌酸激酶正常并不能排除診斷。不同患者之間無法通過肌酶譜比較病情，但同一例患者可通過肌酶譜的變化判斷病情進(jìn)展。神經(jīng)傳導(dǎo)檢測可評估其他原因?qū)е碌募o力，如重癥肌無力（MG）或Lambert?Eaton肌無力綜合征（LEMS）。皮肌炎的肌電圖表現(xiàn)為特征性“三聯(lián)征”，即纖顫電位和正銳波、波幅降低和時(shí)限縮短、插入性刺激和異常高頻放電。針刺肌電圖有助于排除神經(jīng)源性損害。