放療

橫紋肌肉瘤和尤文氏肉瘤是兒童常見的肉瘤，經(jīng)積極的綜合治療，超過70%以上的局限期患者獲得治愈，有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者則治愈率低一些。?然而，當(dāng)患者復(fù)發(fā)以后，預(yù)后都很差，很少有長(zhǎng)期幸存者。與復(fù)發(fā)有關(guān)的因素很多，包括腫瘤部位、大小、不良的基因等等，其中放療失敗也是復(fù)發(fā)的常見原因。?目前改善兒童肉瘤的放療策略主要是優(yōu)化放療劑量和范圍，沒有考慮潛在的分子特征的影響。?放療后的腫瘤組織的反應(yīng)存在明顯的多樣性，但尚不清楚是什么原因?qū)е铝四[瘤對(duì)放療的不敏感。?TP53是惡性腫瘤中最常見的基因異常。TP53基因本身是一種抑癌基因，其野生型能保護(hù)機(jī)體不發(fā)生腫瘤。當(dāng)發(fā)生突變后，突變型的TP53不僅抑制腫瘤的功能喪失，反而獲得了致癌活性，導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。?即使在沒有基因突變的情況下，TP53蛋白也經(jīng)常發(fā)生功能失調(diào)。例如，TP53容易被E3-泛素連接酶MDM2和MDM4靶向降解，使得TP53的活性受到抑制。?又比如，腫瘤抑制因子ARF由CDKN2A/B位點(diǎn)編碼，能抑制MDM2-TP53的相互作用，而CDKN2A/B位點(diǎn)的基因缺失是TP53通路失活的常見原因。?有研究顯示，TP53通路在輻射誘導(dǎo)的DNA修復(fù)和細(xì)胞周期中起著重要作用，TP53突變?cè)趦和膹浡阅X橋膠質(zhì)瘤和神經(jīng)母細(xì)胞瘤中已被證實(shí)與放療不敏感相關(guān)，在成人的子宮內(nèi)膜癌和頭頸部腫瘤也與放射不敏感有關(guān)。?最近，美國(guó)的紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心的Casey教授團(tuán)隊(duì)在橫紋肌肉瘤和尤文氏肉瘤中，分析TP53突變對(duì)患者的放療效果的影響。?該研究對(duì)109例橫紋肌肉瘤和尤文氏肉瘤患者進(jìn)行了基因測(cè)序。其中的59例橫紋肌肉瘤患者中有8例（14%）存在TP53突變，50例尤文氏肉瘤患者中有9例（18%）存在TP53突變。?共進(jìn)行了286個(gè)部位的放療，其中TP53突變型的腫瘤部位有40個(gè)，TP53野生型的腫瘤部位有246個(gè)。有任何TP53通路改變的腫瘤（包括TP53突變、TP53沒突變但MDM2/4擴(kuò)增和/或CDKN2A/B缺失）有78個(gè)，沒有這些改變的腫瘤有208個(gè)。?照射腫瘤進(jìn)展定義為在放射治療范圍以及周圍1厘米以內(nèi)出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)或進(jìn)展。出現(xiàn)這種情況代表腫瘤對(duì)放療不敏感，放療失敗。?研究結(jié)果顯示，TP53突變與照射腫瘤進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)比沒突變的患者高2.8倍。TP53通路的任何改變包括TP53突變、MDM2/4擴(kuò)增或CDKN2A/B缺失的病人放療后腫瘤復(fù)發(fā)或進(jìn)展也相對(duì)較多。?與TP53野生型腫瘤相比，TP53突變腫瘤在輻照區(qū)域外的遠(yuǎn)處腫瘤進(jìn)展也增加。?TP53突變患者的3年總生存率更差，只有約20%，而無突變者約70%。無論在橫紋肌肉瘤或尤文氏肉瘤都看到這種差異。?CDKN2A/B缺失的尤文氏肉瘤患者的生存率較低，但與橫紋肌肉瘤生存率無關(guān)。MDM2/4擴(kuò)增與患者的生存率無關(guān)。?可見橫紋肌肉瘤和尤文氏肉瘤中，TP53的突變確實(shí)導(dǎo)致腫瘤對(duì)放療的抵抗。究其原因可能是在輻射反應(yīng)中沒有細(xì)胞周期G1的阻滯以及輻射誘導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞死亡過程受到抑制。當(dāng)然，可能還存在其他機(jī)制。?因此，建議治療前對(duì)這些病人進(jìn)行常規(guī)的TP53通路相關(guān)基因的檢測(cè)，對(duì)指導(dǎo)治療、估計(jì)預(yù)后有重要作用。?針對(duì)相關(guān)基因變異的治療探索已逐漸開展相關(guān)的臨床研究。

手術(shù)、化療、放療、靶向、免疫治療作為腫瘤的主要治療方式，隨治療而產(chǎn)生的不良反應(yīng)不可忽視，臨床上很多不良反應(yīng)是致死性的。所以，早期識(shí)別并嚴(yán)格按照標(biāo)準(zhǔn)對(duì)不良反應(yīng)進(jìn)行分級(jí)，盡早治療對(duì)腫瘤患者的總體生存期是有明顯改善的。按照標(biāo)準(zhǔn)的不良反應(yīng)進(jìn)行分級(jí)，該怎么準(zhǔn)確處理？這里提到幾個(gè)關(guān)鍵詞：“WHO標(biāo)準(zhǔn)”、“CTCAE”、“irAE”。WHO標(biāo)準(zhǔn)：是評(píng)價(jià)藥物不良反應(yīng)的經(jīng)典標(biāo)準(zhǔn)，但是相對(duì)簡(jiǎn)單，列出的毒性不夠全面。CTCAE：NCI的不良事件常用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)（CTCAE），它包括各系統(tǒng)700余條癥狀。irAE：免疫相關(guān)不良反應(yīng)（irAE）則為免疫藥物所特有，分級(jí)來自于CTCAE標(biāo)準(zhǔn)，有專家把常見的irAEs進(jìn)行了提煉和概括。WHO標(biāo)準(zhǔn)CTCAE標(biāo)準(zhǔn)常見免疫相關(guān)不良反應(yīng)(irAE)